Vlustozik 5 mg/mL solution injectable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vlustozik 5 mg/mL solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 5 mg d’ibuprofène.

Chaque ampoule de 2 mL contient 10 mg d’ibuprofène.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

Le pH est compris entre 7,5 et 8,5 et l’osmolalité est comprise entre 280 et 320 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement du canal artériel persistant hémodynamiquement significatif chez le nouveau-né prématuré d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Vlustozik doit impérativement être administré en unité de soins intensifs en néonatologie, sous la responsabilité d’un néonatologiste expérimenté.

Posologie

Une cure correspond à trois injections d’Vlustozik administrées par voie intraveineuse à 24 heures d’intervalle. La première injection doit être administrée à partir de la 6^e heure de vie. La dose d’ibuprofène est adaptée en fonction du poids corporel, de la manière suivante:

• 1^re injection: 10 mg/kg,

-2^e et 3^e injections: 5 mg/kg.

En cas d’anurie ou d’oligurie significative après la première ou la deuxième dose, attendre le retour à la normale de la diurèse avant d’administrer la dose suivante.

Si le canal artériel ne s’est pas fermé 48 heures après la dernière injection ou s’il s’ouvre à nouveau, une deuxième cure de 3 doses pourra être administrée, comme indiqué ci-dessus.

Si l’état du nouveau-né reste inchangé après la deuxième série de trois doses, le traitement chirurgical de la persistance du canal artériel peut être envisagé.

Mode d’administration:

Voie intraveineuse uniquement.

Vlustozik sera administré en perfusion courte de 15 minutes, de préférence non dilué.

Le volume total de solution injecté devra tenir compte du volume total de liquide administré par jour. Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Infection mettant en jeu le pronostic vital;
• Hémorragie, en particulier hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale;
• Thrombocytopénie ou troubles de la coagulation;
• Insuffisance rénale significative;
• Cardiopathie congénitale quand l’ouverture du canal artériel est nécessaire pour assurer un débit sanguin pulmonaire ou systémique satisfaisant (par exemple atrésie pulmonaire, tétralogie de Fallot grave, coarctation de l’aorte grave);
• Entérocolite nécrosante connue ou suspectée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant l’administration d’Vlustozik, une échocardiographie devra être effectuée afin de détecter un canal artériel persistant hémodynamiquement significatif et d’exclure une hypertension pulmonaire et une cardiopathie congénitale ducto-dépendante.

L’utilisation d’Vlustozik à titre prophylactique chez des nouveau-nés de moins de 28 semaines d’âge gestationnel au cours des trois premiers jours de vie (début d’administration dans les 6 heures suivant la naissance), a été associée à une augmentation des effets indésirables pulmonaires et rénaux; c’est pourquoi Vlustozik ne doit pas être utilisé à titre prophylactique quel que soit l’âge gestationnel (voir rubriques 4.8 et 5.1). Des cas d’hypoxémie sévère avec hypertension pulmonaire, survenant dans l’heure suivant la première injection, ont notamment été rapportés chez trois nouveau-nés, avec un retour à la normale dans les 30 minutes suivant l’inhalation d’oxyde nitrique. En cas de survenue d’une hypoxémie pendant ou après la perfusion d’Vlustozik, la pression artérielle pulmonaire doit être surveillée étroitement.

Un déplacement de la bilirubine liée à l’albumine ayant été observé in vitro en présence d’ibuprofène, l’administration de ce médicament est susceptible d’accroître le risque d’encéphalopathie bilirubinémique chez les nouveau-nés prématurés (voir rubrique 5.2). L’ibuprofène ne doit donc pas être utilisé chez les nourrissons présentant une élévation prononcée de la bilirubinémie.

L’ibuprofène étant un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), il peut masquer les signes et les symptômes habituels d’une infection. Par conséquent, Vlustozik doit être utilisé avec prudence en cas d’infection (voir également rubrique 4.3).

Vlustozik doit être administré avec précaution afin d’éviter une extravasation et l’irritation tissulaire éventuelle qui en résulterait.

L’ibuprofène peut inhiber l’agrégation plaquettaire; une surveillance des signes éventuels de saignement doit être instaurée chez les nouveau-nés prématurés.

L’ibuprofène pouvant diminuer la clairance des aminoglycosides, une surveillance attentive de leurs concentrations plasmatiques est recommandée en cas de co-administration avec l’ibuprofène.

Une surveillance attentive des fonctions rénale et gastro-intestinale est recommandée.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situant dans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés en lien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devrait être arrêté dès la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions des muqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Chez les nouveau-nés de moins de 27 semaines d’âge gestationnel, le taux de fermeture du canal artériel (33 % à 50 %) s’est avéré faible à la posologie recommandée (voir rubrique 5.1).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 2 mL, c. à d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante d’Vlustozik avec les médicaments ci-dessous est déconseillée:

• les diurétiques: l’ibuprofène peut réduire l’efficacité des diurétiques; ces derniers peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité des AINS chez les patients déshydratés.
• les anticoagulants: l’ibuprofène peut augmenter l’efficacité des anticoagulants et augmenter les risques de saignement.
• les corticostéroïdes: l’ibuprofène peut augmenter les risques de saignement gastro-intestinal.
• l’oxyde nitrique: ces deux médicaments inhibant la fonction plaquettaire, leur association pourrait, en théorie, augmenter les risques de saignement.
• les autres AINS: l’utilisation simultanée de plus d’un AINS doit être évitée en raison du risque accru de réactions indésirables.
• les aminoglycosides: l’ibuprofène pouvant diminuer la clairance des aminoglycosides, leur co-administration peut augmenter leur risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8 Effets indésirables

Les données, issues à la fois de la littérature et des essais cliniques conduits avec l’ibuprofène, sont à l’heure actuelle disponibles sur environ 1 000 nouveau-nés prématurés. Il est difficile d’établir la causalité des effets indésirables rapportés chez le nouveau-né prématuré car ils peuvent être liés aussi bien aux conséquences hémodynamiques du canal artériel persistant, qu’aux effets directs de l’ibuprofène.

Tableau des effets indésirables

• Les effets indésirables sont listés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organes

  MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Tableau des effets indésirables

Lors d’un essai clinique sur l’effet curatif de l’ibuprofène chez 175 nouveau-nés de moins de 35 semaines d’âge gestationnel, l’incidence des dysplasies bronchopulmonaires à l’âge post-conceptionnel de 36 semaines a été de 13/81 (16 %) pour l’indométhacine et de 23/94 (24 %) pour l’ibuprofène.

Lors d’un essai clinique sur l’effet prophylactique de l’ibuprofène administré au cours des 6 premières heures de vie, une hypoxémie sévère avec hypertension pulmonaire a été décrite chez 3 nouveau-nés de moins de 28 semaines d’âge gestationnel, dans l’heure suivant la première injection. Un retour à la normale a été obtenu dans les 30 minutes suivant l’inhalation d’oxyde nitrique. Des cas d’hypertension pulmonaire suivant l’administration d’ibuprofène à titre thérapeutique chez des nouveau-nés prématurés ont également été rapportés après la mise sur le marché de l’ibuprofène.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec l’ibuprofène administré par voie intraveineuse chez des nouveau-nés prématurés.

Cependant, des cas de surdosage ont été décrits chez des nourrissons et des enfants ayant reçu de l’ibuprofène par voie orale: dépression du SNC, convulsions, troubles gastro-intestinaux, bradycardie, hypotension, apnée, anomalie de la fonction rénale et hématurie ont été observés. Un surdosage massif (supérieur à 1 000 mg/kg) a été rapporté comme ayant entraîné un coma, une acidose métabolique et une insuffisance rénale transitoire. Tous les patients se sont rétablis avec un traitement classique. La littérature ne fait état que d’un seul décès: après un surdosage de 469 mg/kg, un enfant de 16 mois a développé un épisode d’apnée avec convulsions et une pneumopathie de déglutition fatale.

Le traitement à mettre en œuvre lors d’un surdosage d’ibuprofène est avant tout symptomatique.

Une utilisation prolongée à des doses supérieures aux doses recommandées ou un surdosage peuvent entraîner une acidose tubulaire rénale et une hypokaliémie.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres préparations cardiaques, code ATC: C01 EB16

L’ibuprofène est un AINS doté d’une activité anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique. L’ibuprofène est un mélange racémique d’énantiomères S(+) et R(-). Les études in vivo et in vitro indiquent que l’isomère S(+) est responsable de l’activité clinique. L’ibuprofène est un inhibiteur non sélectif de la cyclo-oxygénase, conduisant à une réduction de la synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines jouant un rôle dans la persistance du canal artériel après la naissance, cet effet semble constituer le principal mécanisme d’action de l’ibuprofène dans cette indication.

Dans une étude dose-réponse menée chez 40 nouveau-nés prématurés avec l’ibuprofène à un schéma posologique de 10-5-5 mg/kg, le taux de fermeture du canal artériel a été de 75 % (6/8) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel compris entre 27 et 29 semaines et de 33 % (2/6) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel compris entre 24 et 26 semaines.

Contrairement à l’usage à titre curatif, l’usage prophylactique de l’ibuprofène au cours des trois premiers jours de la vie (début d’administration dans les 6 heures suivant la naissance) chez des nouveau-nés de moins de 28 semaines d’âge gestationnel a été associé à une incidence accrue d’insuffisance rénale et à des effets indésirables pulmonaires incluant hypoxie, hypertension pulmonaire et hémorragie pulmonaire. À l’inverse, une incidence plus faible d’hémorragie intraventriculaire de grade III-IV et de ligature chirurgicale ont été associées à l’usage prophylactique de l’ibuprofène.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Malgré une grande variabilité observée chez les prématurés, la concentration plasmatique maximale est d’environ 35-40 mg/L après la dose de charge initiale de 10 mg/kg, ainsi qu’après la dernière dose d’entretien, quels que soient l’âge gestationnel et l’âge post-natal. La concentration résiduelle est d’environ 10-15 mg/L 24 heures après administration de la dernière dose de 5 mg/kg. Les concentrations plasmatiques de l’énantiomère S sont nettement supérieures à celles de l’énantiomère R, ce qui traduit une inversion rapide chirale de la forme R en forme S, dans une proportion identique à celle des adultes (environ 60 %).

Le volume apparent de distribution est en moyenne de 200 mL/kg (62 à 350 selon les études). Le volume central de distribution pourrait dépendre de l’état du canal et diminuer lors de la fermeture de celui-ci.

Les études in vitro indiquent que, comme les autres AINS, l’ibuprofène est fortement lié à l’albumine plasmatique, bien que cette liaison semble significativement plus faible (95 %) chez l’enfant comparativement à celle de l’adulte (99 %). L’ibuprofène entre en compétition avec la bilirubine pour la liaison à l’albumine dans le sérum du nouveau-né. La fraction libre de la bilirubine pourrait donc être augmentée aux fortes concentrations en ibuprofène.

Élimination

La vitesse d’élimination est nettement plus faible que chez les enfants plus âgés et chez les adultes, avec une demi-vie d’élimination chez le prématuré estimée à environ 30 heures (16–43). La clairance des deux énantiomères augmente avec l’âge gestationnel, dans la tranche d’âge comprise entre 24 et 28 semaines.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Chez les nouveau-nés prématurés, l’ibuprofène réduit significativement les concentrations plasmatiques des prostaglandines et de leurs métabolites, en particulier la PGE 2 et la 6-kéto-PGF 1-alpha. Chez les nouveau-nés qui ont reçu 3 doses d’ibuprofène, de faibles concentrations ont été maintenues jusqu’à 72 heures alors que ces concentrations plasmatiques ré-augmentaient 72 heures après administration d’une dose unique d’ibuprofène.

5.3 Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données précliniques se rapportant à la sécurité clinique en dehors des données mentionnées dans les autres sections de ce résumé des caractéristiques du produit. À l’exception d’une étude de toxicité aiguë, aucune autre étude n’a été réalisée sur des animaux juvéniles avec l’ibuprofène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Trométamol

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. La chlorhexidine ne doit pas être utilisée pour désinfecter le col de l’ampoule en raison de son incompatibilité avec la solution d’Vlustozik.

La solution d’Vlustozik ne doit entrer en contact avec aucune solution acide, telle que certains antibiotiques ou diurétiques. On procèdera à un rinçage de la tubulure de perfusion entre chaque administration des médicaments (voir rubrique 6.6).

6.3 Durée de conservation

4 ans.

Pour éviter une contamination microbiologique possible, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

2 mL de solution dans une ampoule en verre incolore de type 1.

Vlustozik est fourni dans une boîte contenant 4 ampoules de 2 mL.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Comme pour tous les produits à usage parentéral, les ampoules d’Vlustozik doivent faire l’objet d’un examen visuel avant utilisation, afin de vérifier l’absence de particules et l’intégrité du conditionnement. Les ampoules sont destinées à un usage unique et toute solution non utilisée doit être éliminée.

Pour garantir l’asepsie de l’ampoule avant ouverture, il est recommandé d’utiliser de l’éthanol 60 % ou de l’isopropanol 70 %.

Si le col de l’ampoule est désinfecté avec un antiseptique, afin d’éviter toute interaction avec la solution d’Vlustozik, l’ampoule doit être complètement sèche avant ouverture.

Le volume à administrer au nourrisson doit être déterminé en fonction du poids corporel et doit être injecté par voie intraveineuse en perfusion courte de 15 minutes, de préférence non dilué.

Seule une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) peuvent être utilisées dans une poche sans PVC pour adapter le volume d’injection. Le volume total de solution injecté doit tenir compte du volume total de liquide administré par jour. Le premier jour de vie, un volume maximal de 80 mL/kg/jour doit habituellement être respecté; au cours des 1 à 2 semaines suivantes, il pourra progressivement être augmenté (environ 20 mL/kg du poids de naissance/jour) jusqu’à un volume maximal de 180 mL/kg du poids de naissance/jour.

Avant et après administration d’Vlustozik, afin d’éviter tout contact avec une solution acide, la ligne de perfusion sera rincée pendant 15 minutes avec 1,5 à 2 mL d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %) dans une poche sans PVC.

Après la première ouverture de l’ampoule, toute solution non utilisée sera éliminée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gen.Orph

185 Bureaux de la Colline

92213 Saint Cloud Cedex

France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1791/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 février 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.