ALENDRONATE TEVA 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALENDRONATE TEVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg

(Equivalant à 11,6 mg d’alendronate sodique monohydraté)

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe, avec les gravures « T »sur une face et « 10 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ALENDRONATE TEVA est indiqué dans le traitement de l'ostéoporosepost-ménopausique.

L’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne.

La durée de traitement de l’ostéoporose par bisphosphonate optimale n’apas été établie. La nécessité de continuer le traitement doit êtreré-évaluée périodiquement en se basant sur les bénéfices et risquespotentiels de l’acide alendronique sur chaque patient, particulièremen­taprès 5 ans ou plus d’utilisation.

Pour que l’alendronate soit correctement absorbé :

L'alendronate doit être pris au moins 30 minutes avant la première prised’aliment, de boisson, ou d’autres médicaments, uniquement avec de l’eauplate. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments etcertains médicaments peuvent diminuer l’absorption d’alendronate (voirrubrique 4.5).

Afin de favoriser l’absorption au niveau gastrique et pour diminuer lesrisques d'irritation œsophagienne et locale/les risques d’effetsindési­rables (voir rubrique 4.4) :

· L'alendronate doit être pris uniquement le matin au réveil avec un grandverre d'eau (au moins 200 ml ou 7 fl. oz.).

· Les patientes doivent avaler le comprimé d’alendronate en entier. Ellesne doivent ni écraser, ni croquer, ni permettre au comprimé de se dissoudredans la bouche, à cause du risque d’ulcération oro-œsophagienne.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger (elles doivent rester debout ouassises) jusqu'après la première prise d’aliment de la journée quiinterviendra au moins 30 minutes après la prise du comprimé.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d’alendronate.

· L'alendronate ne doit pas être pris au coucher ni avant le levermatinal.

Une supplémentation calcique et en vitamine D est recommandée si leursapports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Les études cliniques de l’alendronate n’ont montré aucune différenceliée à l’âge dans les profils d’efficacité ou d’innocuité. Il n’estdonc pas nécessaire de modifier la posologie chez les patientes âgées.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnesprésentant un DFG supérieur à 35 mL/min. L’utilisation d’alendronaten’est pas indiquée chez les personnes présentant un DFG inférieur à35 mL/min en raison de l’insuffisance d’expérience d’utilisation.

L’alendronate sodique n’est pas recommandé chez les patients de moins de18 ans à cause d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacitéen cas de pathologies associées à l’ostéoporose pédiatrique (voir aussirubrique 5.1).

L'alendronate dosé à 10 mg n’a pas été étudié dans le traitement del’ostéoporose induite par glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates,ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien comme une sténose ou une achalasie.

· Incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins30 minutes.

· Hypocalcémie.

· Voir aussi rubrique 4.4.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueuse auniveau de la sphère digestive haute. Dans la mesure où il existe un risqued’aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence est de rigueur lorsquel’alen­dronate est donné chez des patientes présentant une maladiegastro-intestinale haute évolutive telle qu'une dysphagie, une maladieœsopha­gienne, une gastrite, une duodénite, un ulcère, ou des antécédentsrécents (survenus au cours de l’année précédente) d’une maladiegastro-intestinale majeure telle qu’un ulcère gastro-duodénal, unehémorragie gastro-intestinale active ou une intervention chirurgicale sur lapartie haute du tractus gastro-intestinal autre qu’une pyloroplastie (voirrubrique 4.3). Pour les patientes atteintes d’un œsophage de Barrett, lesprescripteurs doivent tenir compte des bénéfices et des risques potentiels del’administration d’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (présentant parfois un caractère de gravitéimposant l'hospitalisation) telles que des œsophagites, des ulcérations et desérosions œsophagiennes, rarement suivies d’une sténose de l’œsophage,ont été signalées chez des patientes recevant de l'alendronate. Parconséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs à toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne, et l’onprescrira à la patiente d'arrêter l'alendronate et de consulter si elleprésente des symptômes d’une irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une douleur en avalant, des douleurs rétrosternales ou l'apparitionou l'aggravation d’un pyrosis.

Le risque de survenue de réactions œsophagiennes sévères semble êtreplus élevé chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate correctementet/ou qui continuent à prendre leur traitement par alendronate après avoirdéveloppé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Il est trèsimportant de fournir toutes les informations concernant l'administration dutraitement à la patiente et de s’assurer qu’elle les assimile (voirrubrique 4.2). Il convient d'informer les patientes que la non observance de cesinstructions est susceptible d’augmenter leur risque de présenter destroubles œsophagiens.

En dépit de l'absence d'augmentation du risque dans les études cliniques àgrande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d'ulcérationsgas­trique et duodénale ont été observés, dont certains ont présenté uncaractère de gravité s'accompagnant de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée àl’extraction d’une dent et/ou à une infection locale (y comprisl’osté­omyélite) a été rapportée chez des patientes atteintes d’uncancer recevant des traitements incluant des bisphosphonates principalement parvoie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevaient également unechimiothérapie et des corticoïdes. L’ostéonécrose de la mâchoire aégalement été rapportée chez des patientes présentant une ostéoporose etrecevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation individuelle du risque de développement d’une ostéonécrosede la mâchoire :

· puissance du bisphosphonate (le plus puissant est l’acidezolédro­nique), voie d’administration (voir plus haut) et dose cumulée ;

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, patients quifument ;

· antécédents de pathologie dentaire, mauvaise hygiène buccodentaire,ma­ladie parodontale, procédures dentaires invasives et prothèses dentaires malajustées.

Il convient d’envisager de pratiquer un examen dentaire et de prendre lesmesures préventives qui s’imposent avant un traitement par bisphosphonateschez les patientes dont l’état buccodentaire est mauvais.

Si possible, ces patientes doivent éviter toute intervention dentaireinvasive pendant le traitement. Une intervention de chirurgie dentaire risqued’exacerber l’ostéonécrose de la mâchoire développée chez les patientessous traitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant desinterventions dentaires, on ne dispose d’aucune donnée suggérant quel’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le médecin traitant se fondera sur sonjugement clinique pour orienter la prise en charge de chaque patiente enfonction de l’évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Au cours du traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreencouragées à entretenir une bonne hygiène buccodentaire, à passer desexamens dentaires de routine, et à rapporter tout symptôme buccodentaire telqu’une mobilité dentaire, une douleur ou un gonflement.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportéeschez les patients traités par bisphosphonates. Dans les étudespost-commercialisation, ces symptômes ont rarement été sévères et/ouincapacitants (voir rubrique 4.8). Le temps entre le début du traitement etl’apparition des symptômes oscillait entre un jour et plusieurs mois. Laplupart des patients ont connu une amélioration des symptômes après arrêt dutraitement. Un sous-groupe a présenté une récurrence des symptômes aprèstraitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Des fractures du fémur sub-trochantériennes et diaphysaires atypiques ontété rapportées sous thérapie par bisphosphonate, surtout chez les patientssous traitement au long cours pour l’ostéoporose. Ces fractures transversalesou petites fractures obliques peuvent se produire n’importe où sur le fémurdepuis juste en dessous du petit trochanter jusqu’à juste au-dessus de latubérosité supracondylienne. Les fractures sont survenues après untraumatisme minime ou nul et certains patients ont des douleurs aux cuisses,souvent associées à des caractéristiques d'imagerie des fractures de stress,des semaines ou des mois avant de présenter une fracture du fémur. Lesfractures ont été souvent bilatérales ; donc le fémur controlatéral doitêtre examiné chez des patients traités par les bisphosphonates – qui ontsubi une fracture de la diaphyse fémorale. La mauvaise cicatrisation de cesfractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par desbisphosphonates chez les patients suspectés de fracture atypique du fémur estrecommandé en attendant l'évaluation du patient, basée sur une évaluation durapport bénéfices/risques individuel.

Pendant le traitement par bisphosphonate les patients doivent être informésqu’ils doivent rapporter toute douleur dans la cuisse ou l’aine et tous lespatients présentant ces symptômes doivent être évalués pour une fractureincomplète du fémur.

Au cours des études post-marketing, de rares cas de réactions cutanéessévères ont été rapportés, dont des syndromes de Stevens-Johnson et desnécrolyses épidermiques toxiques.

Il faut indiquer aux patientes qu’en cas d’oubli de prised’alendronate, elles doivent prendre un comprimé dans la matinée aprèss’en être souvenu. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés dans la mêmejournée, mais doivent continuer à prendre un comprimé par jour comme prévuinitialement.

L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale dans laquelle le débit de filtration glomérulaire (DFG)est inférieur à 35 mL/min (voir rubrique 4.2).

Il convient d’envisager d’autres origines à l’ostéoporose que lacarence œstrogénique et le vieillissement.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant la mise en route du traitementpar alendronate (voir rubrique 4.3). Les autres troubles touchant lemétabolisme minéral (tels qu’une carence en vitamine D et unehypoparathy­roïdie) doivent également être corrigés de façon adéquate. Chezles patientes atteintes de ces affections, une surveillance de la calcémie etdes symptômes suggérant une hypocalcémie doit être mise en œuvre au coursdu traitement par alendronate.

En raison de l’incidence favorable de l’alendronate sur l’augmentationde la densité minérale osseuse, des diminutions de la calcémie et de laphosphatémie peuvent s’observer, en particulier chez les patients sousglucocorti­coïdes qui peuvent présenter une diminution de l’absorption ducalcium. Ces diminutions sont généralement de faible ampleur etasymptomatiques. Cependant, on a signalé de rares cas d’hypocalcémi­esymptomatiqu­e, en certaines occasions sévères et apparaissant souvent chez lespatientes présentant des conditions prédisposantes (par exemple,hypopa­rathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption du calcium).

Chez les patientes sous corticoïdes, il est particulièrement important des’assurer d’un apport adéquat en calcium et en vitamine D.

Excipient

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée d’alendronate et de nourriture ou de boisson (ycompris d’eau minérale), de suppléments calciques, d’antiacides et decertains médicaments par voie orale peut interférer avec l’absorption del’alendronate. Les patientes doivent donc attendre au moins 30 minutes entrela prise d’alendronate et la prise d’autres médicaments par voie orale(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction avec d’autres médicaments ne devrait apparaître.Lors des études cliniques, de nombreuses patientes ont reçu des œstrogènes(par voie vaginale, cutanée ou orale) pendant la prise d’alendronate. Aucuneffet indésirable lié à leur utilisation concomitante n'a été observé.

La prise d’AINS étant associée à des irritations gastro-intestinales, ilconvient de prendre les précautions nécessaires en cas d’utilisation­concomitante d’alendronate.

Les études d’interactions spécifiques n’ont pas été réalisées.Cepen­dant, lors des études cliniques, l’alendronate a été utilisé demanière concomitante avec une large gamme de médicaments fréquemmentpres­crits. Aucun effet indésirable clinique n’a été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Lesinformations relatives à l’utilisation de l’alendronate chez la femmeenceinte sont insuffisantes. Les études sur l’animal n’ont fait ressortiraucun effet néfaste direct sur la gestation ou le développement embryonnaire,fœtal ou postnatal. Administré au cours de la gestation chez les rats,l’alendronate a provoqué une dystocie en relation avec l’hypocalcémie(voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si l’alendronate est excrété dans le lait maternel humain.L’alen­dronate ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été réalisée. Cependant, certains effets indésirables quiont été rapportés avec l’utilisation d’alendronate peuvent affecterl’aptitude de la patiente à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines. Les réponses individuelles à l’alendronate peuvent être variables(voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Au cours d’une étude sur un an réalisée chez les femmes ménopauséesat­teintes d’ostéoporose, les profils d’innocuité généraux del’alendronate 70 mg une fois par semaine (n = 519) et de l’alendronate10 mg/jour (n = 370) ont été similaires.

Au cours de deux études sur trois ans présentant des modalitésquasi-identiques, chez la femme ménopausée (10 mg d’alendronate : n = 196,placebo : n = 397) les profils d’innocuité généraux de l’alendronate10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant enrelation possible ou probable avec le médicament ou incontestablement liés àcelui-ci sont présentés ci-dessous s’ils sont apparus chez ≥ 1 % despatients dans l’un des groupes de traitement de l’étude sur un an, ou chez≥ 1 % des patients traités par alendronate 10 mg/jour et à une plus grandefréquence que chez les patients recevant le placebo dans les études sur troisans :

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les évènements indésirables suivants ont aussi été signalés au coursdes études cliniques et/ou après la commercialisation de l'alendronate :

Les fréquences des événements indésirables sont classées selon lescritères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000, y compris les cas isolés).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des événements indésirables auniveau de la sphère gastro-intestinale haute tels que des troubles gastriques,un pyrosis, une œsophagite, une gastrite ou un ulcère peuvent être entrainéspar un surdosage par voie orale.

Aucune information spécifique n’est disponible sur la conduite à tenirpour le traitement d’un surdosage par alendronate. Dans ces situations, ilconvient d'administrer du lait ou des antiacides afin de fixer l'alendronate. Enraison du risque d’irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire desvomissements et le patient doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement desdésordres osseux, bisphosphonates, code ATC : M05BA04.

L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études chez l'animal,l'alen­dronate se fixe préférentiellement au niveau des sites de résorptionosseuse à proximité des ostéoclastes. Il inhibe la résorption osseuse sansexercer d'incidence directe sur la formation osseuse. La résorption et laformation osseuse étant couplées, le traitement induit également uneinhibition de la formation osseuse mais celle-ci est inférieure à l'inhibitionde la résorption de sorte qu'il permet d'obtenir une majoration progressive dela masse osseuse qui se caractérise par une structure normale. L'alendronateest séquestré dans la matrice osseuse où il est pharmacologiqu­ementinerte.

Chez le rat, la dose la plus faible exerçant une incidence sur laminéralisation osseuse (entraînant une ostéomalacie) a été 6 000 foisplus importante que la dose permettant d'obtenir une inhibition de larésorption osseuse. Cette observation indique que les doses thérapeutiques­d'alendronate ne sont pas susceptibles d'induire une ostéomalacie.

Chez les femmes ménopausées, le traitement par alendronate entraîne desmodifications biochimiques en faveur d'une inhibition dose dépendante de larésorption osseuse.

Dans les études sur 5 ans, l'administration d'alendronate à raison de10 mg/jour pendant 3–6 mois a entraîné une diminution de 50 à 70 % destaux des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse pour atteindre desniveaux comparables à ceux observés chez des femmes non ménopausées en bonnesanté. Parallèlement, les marqueurs de la formation osseuse ont diminué de25–50 % au bout de 6–12 mois. Le nouveau plateau du remodelage osseux s'estmaintenu pendant le reste de la période d'administration d'alendronate.

Dans le cadre des études cliniques, l'administration d'alendronate à raisonde 10 mg en une prise quotidienne pendant 3 ans a permis d'obtenir unemajoration de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes ménopauséespré­sentant une ostéoporose. Par rapport au groupe sous placebo, après troisans de traitement par alendronate à 10 mg en une prise quotidienne, la DMO aaugmenté de 8,8 % au niveau du rachis lombaire, de 5,9 % au niveau du colfémoral, de 7,8 % au niveau du trochanter, de 2,2 % au niveau de l'avant-braset de 2,5 % sur l'ensemble du squelette. Au cours des phases d'extension de2 ans de ces études, le traitement par l'alendronate à raison de 10 mg/jouren une prise quotidienne a entraîné une poursuite de la majoration de la DMOau niveau du rachis et du trochanter (variation absolue de l'augmentation de laDMO entre les années 3 et 5 : 0,94 % au niveau du rachis et 0,88 % au niveaudu trochanter). La DMO du col fémoral, de l'avant-bras et de l'ensemble dusquelette est restée stable pendant cette phase d'extension.

L'activité pharmacologique de l'alendronate a été indépendante de l'âge,de la race, de la valeur initiale des taux de remodelage osseux, de la fonctionrénale et de l'association avec un large spectre d'autres médicaments.

Après l'arrêt du traitement par alendronate au bout de 1–2 ans, aucuneaugmentation de la masse osseuse ni d'accélération de la résorption osseusen'a été observée. Les données indiquent que le traitement quotidien paralendronate doit être poursuivi afin d'obtenir une majoration progressive de lamasse osseuse.

Le traitement par alendronate a permis d'obtenir la même réduction des tauxd'incidence des fractures vertébrales et non vertébrales indépendamment desantécédents de fracture vertébrale ou non vertébrale.

Après le regroupement des données recueillies sur 3 ans, l'analyse desrésultats dans les deux effectifs les plus importants de patientes traitéesqui ont reçu différentes doses d'alendronate après la ménopause a permisd'aboutir aux constatations suivantes : une réduction de 48 % du nombre depatientes qui ont présenté une ou plusieurs fractures vertébrales (3,2 %sous alendronate contre 6,2 % sous placebo). Chez les patientes qui ontprésenté une fracture vertébrale, la diminution de la taille a été moinsimportante chez les patientes sous alendronate (5,9 mm vs 23,3 mm). Après leregroupement des données de cinq études de 2–3 ans, celles-ci ont permis deconclure à une réduction de 29 % du nombre de fractures non vertébrales(9,0 % sous alendronate contre 12,6 % sous placebo).

Le traitement par alendronate pendant 3 ans (5 mg/jour pendant les2 premières années et 10 mg/jour pendant la 3ème année) chez des femmesménopausées ostéoporotiques (qui présentaient au moins un tassementvertébral) a permis d'obtenir une réduction du taux d'incidence des fracturesse répartissant de la manière suivante : pourcentages de patientes qui ontprésenté au moins une nouvelle fracture vertébrale (8,0 % sous alendronatecontre 15,0 % sous placebo, soit une réduction de 47 %) ; pourcentages depatientes qui ont présenté au moins deux nouvelles fractures vertébrales(0,5 % vs 4,9 % ; réduction de 90 %) ; toute fracture clinique (douloureuse)(13,7 % vs 18,3 % ; réduction de 28 %) ; fracture de hanche (1,1 % vs2,2 % ; réduction de 51 %) ; et fracture du poignet (avant-bras) (2,2 % vs4,1 % ; réduction de 48 %).

Les données de l'histologie osseuse chez 270 femmes ménopauséespré­sentant une ostéoporose et traitées par alendronate à raison de 1–20mg/jour pendant 1–3 ans ont montré une minéralisation et une structureosseuses normales ainsi qu'un ralentissement prévisible du remodelage osseuxpar rapport au groupe sous placebo.

L’alendronate sodique a été étudié chez un nombre restreint de patientsâgés de moins de 18 ans atteints d’ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour soutenir son utilisation chez les patients pédiatriquesat­teints d’ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité par voie orale de l'alendronate chez la femme est de0,7 % sous des doses allant de 5 à 40 mg lorsque le traitement estadministré après une période de jeûne d'une nuit et 2 heures avant unpetit-déjeuner standard. La biodisponibilité par voie orale chez l'homme(0,6 %) est proche de celle observée chez la femme. La biodisponibili­tédiminue de 40 % environ lorsque l'alendronate est administré une demi-heure àune heure avant un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité atteint destaux négligeables lorsque l'alendronate est pris au cours d'un petit-déjeunerstandard ou deux heures après celui-ci. Le café et le jus d'orange entraînentune diminution de 60 % environ de la biodisponibilité (voirrubrique 4.2.).

Chez les sujets en bonne santé, l'administration de prednisolone par voieorale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas entraîné demodification significative de la biodisponibilité par voie orale del'alendronate (augmentation moyenne de 20 à 44 %).

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 78 % environ. Lesrésultats des études précliniques montrent que l'alendronate se distribueiniti­alement dans les parties molles avant de se lier rapidement au tissu osseuxou faire l’objet d’une élimination urinaire. Le volume de distribution àl'état d'équilibre dans les parties molles est au moins de 28 litres (22–35litres). Les taux plasmatiques du principe actif après l'administration d'unedose thérapeutique par voie orale sont inférieurs à la limite de détection(< 5 ng/mL).

Il n'existe pas de métabolite connu de l'alendronate.

Après administration d’alendronate marqué au 14C, environ 50 % de ladose sont éliminés dans les urines dans un délai de 72 heures. Le taux deradioactivité retrouvée dans les selles est très faible ou nul. Le reste duproduit radiomarqué est retrouvé dans les tissus osseux au sein duquel il estpharmacolo­giquement inerte. La clairance rénale est de 71 mL/min aprèsadministration unique d'une dose de 10 mg par voie intraveineuse. Enadministration intraveineuse, le taux plasmatique d'alendronate diminue de plusde 95 % dans un délai de 6 heures. Cette phase est suivie d'une libérationlente de l’alendronate à partir du tissu osseux. Il a été estimé que lademi-vie est supérieure à 10 ans.

Les données précliniques indiquent que le principe actif qui ne se déposepas au niveau du tissu osseux est rapidement éliminé dans les urines. A lasuite de l'administration réitérée d'alendronate par voie intraveineuse­jusqu'à concurrence de 35 mg/kg chez l'animal, aucune saturation de lacaptation osseuse n'a été observée. Dans les études chez l'animal,l'éli­mination rénale de l'alendronate a diminué en cas d'insuffisance­rénale. On ne dispose pas de données en faveur de cette constatation chezl'homme mais il est permis d'avancer que la séquestration osseuse d'alendronateest plus élevée en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme. Les études chez les rats ont fait ressortir une associationentre un traitement par alendronate au cours de la gestation et une dystociechez la mère au cours de la parturition, qui était en rapport avec unehypocalcémie. Dans certaines études, les rats ayant reçu des doses élevéesd’alen­dronate ont révélé une incidence accrue d’ossification fœtaleincomplète. La pertinence de ces observations pour les humains n’est pasconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée, hydroxypropyl­cellulose,pré­cipité de dioxyde de silicone, fumarate de stéaryle sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium contenant 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98,112 ou 140 comprimés, 28 comprimés en plaquette-calendrier, 50 × 1(plaquettes individuelles).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS La Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 501 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 366 503 6 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 372 864 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 565 992 7 1 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 372 862 4 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 372 863 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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