AMSALYO 75 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMSALYO 75 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amsacrine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.75 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’induction et d’entretien des leucémies aiguëslymphoblas­tiques et myéloblastiques.

AMSALYO est principalement indiqué en cas de rechute ou d’échec auxtraitements conventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie reste à l’appréciation du praticien, en fonction del’indication, de l’âge et de l’état du malade et surtout desrenseignements fournis par la surveillance hématologique et clinique dutraitement en mono ou polychimiothérapie.

Les doses peuvent être diminuées en fonction de l’association avec un ouplusieurs cytostatiques ou cytolytiques.

Les posologies moyennes sont les suivantes :

Traitement d’induction :

· leucémies myéloblastiques : la dose habituelle est de 90 à 150 mg/m²par jour, pendant 5 jours consécutifs.

· leucémies lymphoblastiques : 150 à 200 mg/m² par jour, pendant5 jours consécutifs.

Traitement d’entretien :

Dose de 150 à 250 mg/m², en une seule perfusion ou étalée sur 3 joursconsécutifs.

A répéter toutes les 3 semaines.

Après avoir introduit 50 ml d’eau pour préparation injectable dans leflacon contenant le lyophilisat, il est indispensable d’agiter le flaconmodérément, sans secouer, et de le laisser reposer 15 minutesappro­ximativement. Si nécessaire, répéter jusqu’à l’obtention d’unesolution limpide et d’une couleur orange intense. Pour la stabilité de lasolution reconstituée voir rubrique 6.3.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sousla forme d’une perfusion. Pour préparer la perfusion, retirer 50 ml de lapoche de sérum glucosé isotonique de 500 ml et les remplacer par la solutiond’amsacrine reconstituée.

Il ne faut pas utiliser de sérum salé isotonique (risque de précipitationde l’amsacrine).

L’administration se fait exclusivement sous forme de perfusionintra­veineuse en 60 minutes minimum, pour prévenir toute irritation locale(risque de phlébite).

En cas de perfusion quotidienne ou continue sur 24 heures, la pose d’uncathéter central est conseillée pour prévenir le risque de veinite.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompueim­médiatement.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayantune connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l’environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation,no­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte de déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se faitpar incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à l’amsacrine, aux dérivés de l’acridine ou auxautres composants

· Myélosuppression marquée consécutive à l’administration d’agentscytos­tatiques ou à la radiothérapie

· Allaitement

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle – zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration d’AMSALYO doit être effectuée sous surveillancemé­dicale stricte.

4.4.1. Myélos­supression

AMSALYO peut causer une myélosuppression sévère, ainsi, des contrôlessanguins fréquents sont nécessaires. Au cours du traitement d’attaque, unenumération formule-sanguine doit être pratiquée fréquemment. Pour rechercherune modification éventuelle de la fonction hématopoïétique de la moelleosseuse, des contrôles médullaires doivent être effectuéspéri­odiquement.

Des infections et des hémorragies peuvent survenir et être fatales. AMSALYOdoit être administrée prudemment et des contrôles supplémentaires mis enplace en cas de myélosuppression induite par des médicaments.

L’interruption du traitement par AMSALYO ou la diminution de la dose peutêtre nécessaire si les taux de globules blancs ou de plaquettes chutentbrutalement. Des concentrés érythrocytaires, plaquettaires et un équipementadapté doivent être disponibles pour le traitement de cette toxicitémédullaire.

4.4.2. Hypéru­ricémie

L’amsacrine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapidedes cellules néoplasiques. Un contrôle strict des taux sanguins d’acideurique est recommandé, en particulier à cause du risque d’atteinte de lafonction rénale. Il peut être nécessaire de diminuer de façon prophylactiquele taux d’urée, avant ou pendant le traitement par amsacrine.

4.4.3. Insuffisance rénale et hépatique

La toxicité aux doses recommandées peut être potentialisée par uneinsuffisance rénale ou hépatique. Il convient de vérifier avant et pendant letraitement par des examens biologiques appropriés, l’état des fonctionshépatique et rénale. En cas d’insuffisance rénale ou surtout hépatique, ilest essentiel d’adapter les posologies d’AmsaLyo. Compte tenu des résultatsobservés, on peut conseiller une diminution de 20 à 30% des posologieshabi­tuellement utilisées.

4.4.4. Effets indésirables

Le médecin doit être attentif aux réactions allergiques (anaphylaxie,œdème et réactions cutanées), aux troubles gastro-intestinaux et àl’épilepsie (les crises d’épilepsie dues à l’utilisation d’AMSALYOpeuvent être prises en charge avec un traitement standard). Une nécrose localepeut survenir avec l’extravasation de l’amsacrine (voir rubrique 4.8).L’irritation au site d’injection peut être évitée en diluantl’amsacrine dans un plus grand volume de glucose 5 % et en allongeant letemps de perfusion (minimum 1 heure).

4.4.5. Affections cardio-vasculaires

Un contrôle strict du rythme cardiaque est recommandé afin de détecter unecardiotoxicité. Les patients présentant une hypokaliémie ont un risque accrude fibrillation ventriculaire. Le risque de développer une arythmie peut êtrelimité en maintenant kaliémie normale avant et pendant le traitement parAMSALYO.

L’hypokaliémie doit être corrigée avant l’administrati­ond’AMSALYO.

En cas de traitement préalable par des doses élevées d’anthracyclines,il convient de rechercher une éventuelle insuffisance cardiaque, notamment chezl’enfant, puis de maintenir une surveillance particulière de la fonctioncardiaque.

4.4.6. Examens de laboratoire

Des tests de la formule sanguine, de la fonction hépatique et rénale et desélectrolytes doivent être effectués régulièrement. Les électrolytes sontréévalués avant le début de chaque traitement.

4.4.7 Interactions

Ce médicament est déconseillé avec la phénytoine ou la fosphénytoine(voir rubrique 4.5).

4.4.8 Grossesse et contraception

En raison du mécanisme d’action de l’amsacrine et des éventuels effetsindésirables sur le fœtus, l’amsacrine ne doit pas être utilisée pendantla grossesse.

Les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et durant 3 mois après letraitement pour les femmes et 6 mois après le traitement pour les hommes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres médicaments se fixant aux protéines

Lorsque l’amsacrine est utilisée avec d’autres médicaments ayant uneforte liaison aux protéines plasmatiques, l’amsacrine peut être déplacéede l’albumine sérique, avec pour conséquence une augmentation de la fractionlibre du médicament et une plus forte toxicité.

Les effets indésirables peuvent être potentialisés par l’utilisation­concomitante d’autres agents cytotoxiques. Lors d'associations avec lacytosine arabinoside ou l'azacytidine, la dose totale d'AMSALYO par curen'excédera pas 750 mg/m² (toxicité digestive moins marquée).

L’administration simultanée de vaccins contre la grippe ou lespneumocoques et d’une thérapie immunosuppressive a été associée à uneréponse insuffisante au vaccin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du mécanisme d’action de l’amsacrine et des éventuels effetsindésirables sur le fœtus, les patients des deux sexes sexuellement actifsdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant3 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois après le traitementpour les hommes.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effetstératogènes et d’autres effets de toxicité reproductive.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’amsacrine chez la femmeenceinte. Cependant en raison de son mécanisme d’action, l’amsacrine peutentrainer des dommages fœtaux quand il est administré à la femmeenceinte.

Sur la base des études réalisées chez l’animal et du mécanismed’action de l’amsacrine, AMSALYO ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que lasituation clinique de la femme ne justifie le traitement.

L’intérêt du traitement doit être évalué au cas par cas par rapportaux risques possibles pour le fœtus.

Le passage de l’amsacrine dans le lait maternel n’est pas connu. Parconséquent, l’allaitement est contre-indiqué durant le traitement paramsacrine.

Chez l’homme, une azoospermie réversible a été mise en évidence.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines ne sont pas connus. Compte tenu du profil des effets indésirablesrap­portés, il est conseillé aux patients, après administration, d’êtreprudents en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nauséeset/ou vomissements, l’anémie, la fièvre et les infections. Des douleurs oul’apparition de phlébites au cours de la perfusion ont été rapportées.

Une myélotoxicité a été observée chez tous les patients traités à dosethérapeutique par AMSALYO. Les principales complications sont les infections etles hémorragies. Le taux minimal de globules blancs apparaît entre le 5ème etle 12ème jour, habituellement suivi d’un retour à la normale le 25ème jour.Le taux de plaquette suit la même évolution que celui des globules blancs.

Les réactions indésirables sont présentées dans le tableau ci-dessous parCSO (classe de système d’organes) et par fréquence, en utilisant lesconventions suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à<1/10), peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100), rare (³ 1/10000 à <1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

1Parfois associée à une hypokaliémie.

2Particulièrement chez les enfants préalablement traités avec desantracyclines.

3D’issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, habituellement chezles patients montrant une hypokaliémie.

4Inflammation pouvant affecter l’ensemble de la muqueuse du tractusdigestif avec une sévérité allant du grade 1 (légère) au grade 4 (mise enjeu du pronostic vital). La guérison peut prendre plusieurs semaines.

5Lié à la concentration d’amsacrine perfusée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun antidote spécifique n’est connu. Le traitement du surdosage doitêtre symptomatique et de soutien.

Les hémorragies et les infections résultantes d’une hypoplasie ou d’uneaplasie médullaire, peuvent nécessiter un traitement intensif de soutiencomprenant la transfusion de globules rouges, de granulocytes ou de plaquetteset l’administration d’antibiotiques adéquats.

Un traitement symptomatique énergique peut s’avérer nécessaire en cas demucosite, de vomissements ou de diarrhées sévères.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, code ATC :L01XX01

Le mécanisme d’action d’AMSALYO est dû à sa propriété de se lier àl’ADN par intercalation et par des forces électrostatiques externes. AMSALYOinhibe la synthèse de l’ADN alors que la synthèse de l’ARN n’est pasaffectée. Un autre mode d’action pourrait mettre en jeu une modification dela fonction de la membrane cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le métabolisme d’AMSALYO chez l’animal conduit essentiellement à desthioéthers de glutathion et des dérivés de l’acridine. La plus grandepartie du produit métabolisé est éliminée avec la bile dans les fèces(environ 80%) et le reste (20%) dans l’urine.

Les taux des pics plasmatiques sont dépendants de la dose et varient de0.18 µg/ml, après injection IV de 10 mg/m² à 4.8 µg/ml, après injectionIV de 90 mg/m².

Environ 20% du médicament (libre et métabolisé) sont éliminés dansl’urine dans les 8 premières heures et environ 42% dans les 72 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

DL50 par voie orale chez la souris CDF1 mâle ou femelle : respectivement810 mg/m² et 729 mg/m² (Merck Index 12ème édition).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans le paragraphe 6.6.

Incompatibilité avec le chlorure de sodium isotonique (risque deprécipitation).

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physicochimique du produit reconstituéa été démontrée pendant 5 jours à 25°C. Toutefois d’un point de vuemicrobiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre brun de type I) de 50 ml avec bouchon (bromobutyl) ;boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après avoir introduit 50 ml d’eau pour préparation injectable dans leflacon contenant le lyophilisat, il est indispensable d’agiter le flaconmodérément, sans secouer, et de le laisser reposer 15 minutesappro­ximativement. Si nécessaire, répéter jusqu’à l’obtention d’unesolution limpide et d’une couleur orange intense.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sousla forme d’une perfusion. Pour préparer la perfusion, retirer 50 ml de lapoche de sérum glucosé isotonique de 500 ml et les remplacer par la solutiond’amsacrine reconstituée.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN PHARMA

20–26 BOULEVARD DU PARC

92200 NEUILLY-SUR-SEINE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 564 994–6 5 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

<Sans objet.>

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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