ANDROTARDYL 250 mg/1 ml, solution injectable intramusculaire - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANDROTARDYL 250 mg/1 ml, solution injectable intramusculaire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Enanthate de testostérone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......250 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Excipient à effet notoire : benzoate de benzyle (342,0 mg par ampoule).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable intramusculaire.

Solution huileuse limpide de teinte jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif des hypogonadismes masculins, quand le déficit entestostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

La solution huileuse doit être administrée très lentement (voir rubriques4.4 et 4.8) et immédiatement après l'ouverture de l'ampoule. Il estconseillé d'utiliser, pour l'injection, une seringue de verre.

250 mg IM toutes les 2 à 4 semaines.

Les taux de testostérone sériques doivent être mesurés avant le début dutraitement et occasionnellement pendant le traitement à la fin del’intervalle entre deux injections. Des taux sériques en dessous de lanormale pourraient indiquer qu’il est nécessaire de raccourcir lesintervalles entre les injections. En cas de taux sériques élevés, uneaugmentation de l’intervalle de temps entre les injections peut êtreenvisagée.

Population pédiatrique

ANDROTARDYL n'est pas indiqué chez l'enfant ni l’adolescent (voirrubrique 4.4).

L’efficacité et la tolérance d’ANDROTARDYL n’ont pas étésuffisamment établies dans cette population.

Patients âgés

Des données limitées ne suggèrent pas la nécessité d’adapter les doseschez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été conduite chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique. L’utilisation d’ANDROTARDYL est contre-indiquée encas de tumeur hépatique, d’antécédents de tumeur hépatique oud’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n’a été conduite chez des patients présentant uneinsuffisance rénale. L’utilisation d’ANDROTARDYL est contre-indiquée encas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer androgéno-dépendant de la prostate ou du sein chez l’homme.

· Adénome prostatique.

· Hypercalcémie associée à une tumeur maligne.

· Tumeur hépatique ou antécédents de tumeur hépatique.

· Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l’enfant, la testostérone, en plus de la virilisation, peutentraîner une accélération de la croissance et de la maturation osseuse ainsiqu’une soudure précoce des cartilages de conjugaison, ceci conduisant à unediminution de la taille définitive. En conséquence, l'utilisation­d'ANDROTARDYL n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Le traitement par ANDROTARDYL ne doit être débuté que si un hypogonadisme(hypo ou hyper-gonadotrophique) a été confirmé et si les autres étiologiespouvant être à l'origine de la symptomatologie ont été exclues.L'insuf­fisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signescliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de lacomposition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonctionérec­tile…) et confirmée par 2 dosages séparés de testostéronémie.

L’expérience disponible concernant la sécurité et l’efficacitéd'AN­DROTARDYL utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée.Actue­llement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs de référence dela testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, la diminution des valeursphysio­logiques de la testostéronémie avec l'âge doit être prise encompte.

Examen médical

Avant d'instaurer un traitement par la testostérone, les patients doiventsubir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancerde la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de laprostate et des seins devra être effectuée selon les méthodes usuellesrecom­mandées (toucher rectal et dosage du PSA – antigène spécifique de laprostate), au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement parla testostérone et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients àrisque (facteurs cliniques ou familiaux).

Examens biologiques

Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début dutraitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologiedoit être adaptée à chaque patient, afin de s’assurer que les taux detestostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.

Par ailleurs, en raison de la variabilité des résultats d'analyse entre lesdifférents laboratoires, tous les dosages de testostérone doivent êtreeffectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

Chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, lesparamètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement :taux d’hémoglobine et hématocrite (afin de détecter des cas éventuels depolyglobulie – voir rubrique 4.8), fonction hépatique et bilanlipidique.

Les androgènes peuvent accélérer l’évolution d’un cancer de laprostate localement avancé ou métastatique.

A ce jour, il n’existe pas de preuve qu’ils augmentent le risque decancer de la prostate ou d’hyperplasie bénigne de la prostate. De même, iln’existe pas de preuve qu’ils peuvent convertir un cancer de la prostateinfra-clinique en un cancer de la prostate cliniquement détectable, même sicela ne peut être totalement exclu à ce jour.

Par conséquent, il est impératif d'éliminer un cancer de la prostate avantde débuter un traitement avec des préparations à base de testostérone.

ANDROTARDYL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant uncancer avec un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie lié à desmétastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de lacalcémie chez ces patients.

Rarement, des tumeurs hépatiques bénignes et malignes ont été signalées,parfois compliquées d'hémorragies intra-abdominales menaçant le pronosticvital, en particulier lors d'une utilisation à fortes doses (mésusage) (voirrubrique 4.8).

En cas de douleurs abdominales sévères, d’hépatomégalie, ou de signesd’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être considéréedans le diagnostic différentiel.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, hépatique ou rénalesévère, l’utilisation d’ANDROTARDYL est contre-indiquée (voir rubrique4.3). ANDROTARDYL pouvant entraîner une rétention hydrosodée, il doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie cardiaque,hépatique ou rénale ou des facteurs de risque d'œdèmes (voir rubrique 4.3).Chez les patients atteints de pathologies cardiaques ischémiques, le traitementpar la testostérone pourrait entraîner des complications sévèrescaracté­risées par un œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive.Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement.

La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle.Par conséquent, ANDROTARDYL doit être utilisé avec précaution chez leshommes présentant une hypertension.

En règle générale, les restrictions à l’utilisation d’injectionsin­tramusculaires chez les patients ayant des troubles acquis ou héréditairesde la coagulation sanguine doivent être observées.

La testostérone et ses dérivés peuvent majorer l’activité desanticoagulants oraux dérivés de la coumarine (voir également larubrique 4.5).

La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patientssouffrant de thrombophilie ou présentant des facteurs de risque dethromboembolie veineuse (TEV) car des cas d’évènements thromboemboliques ontété rapportés chez ces patients sous traitement par testostérone lorsd’études et de suivis post commercialisation (par exemple : thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose oculaire). Chez les patientsatteints de thrombophilie, des cas de TEV ont été rapportés même soustraitement anticoagulant. Par conséquent, la poursuite du traitement par latestostérone après un premier événement thrombotique doit être évaluéeattenti­vement. En cas de poursuite du traitement, d'autres mesures doivent êtreprises afin de réduire au maximum le risque de TEV.

ANDROTARDYL doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrantd’épi­lepsie, en raison du risque de récidive et/ou d’aggravation de leurétat sous traitement.

ANDROTARDYL ne doit pas être utilisé chez la femme, car en fonction de lasensibilité individuelle aux androgènes, elle peut développer des signes devirilisation tels qu’acné, hirsutisme, modification de la voix (voirrubrique 4.6).

Si dans des cas individuels, des érections fréquentes ou persistantessur­viennent, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu afind'éviter des lésions du pénis (voir rubrique 4.8).

Certains signes cliniques, tels qu’une prise de poids, peuvent indiquer uneexposition excessive aux androgènes et nécessiter un ajustement posologique(voir rubrique 4.2).

Une apnée du sommeil préexistante peut s’aggraver sous traitement.

Les androgènes ne doivent pas être utilisés pour développer la massemusculaire des sujets en bonne santé, ni pour augmenter les capacitésphysiques.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Abus médicamenteux et dépendance

La testostérone a fait l’objet d’utilisations abusives, généralementà des doses supérieures à celles recommandées dans l’indication approuvéeet en association avec d’autres stéroïdes androgènes anabolisants.L’u­tilisation abusive de testostérone et d’autres stéroïdes androgènesana­bolisants peut provoquer des effets indésirables graves incluant : desévénements cardiovasculaires (avec issue fatale dans certains cas),hépatiques et/ou psychiatriques. L’utilisation abusive de testostérone peutentraîner une dépendance et des symptômes de sevrage en cas de réductionsigni­ficative de la dose ou d’interruption brutale de l’utilisation­.L’utilisation abusive de testostérone et d’autres stéroïdes androgènesana­bolisants présente de graves risques pour la santé et doit êtredéconseillée.

Comme avec toutes les solutions huileuses, ANDROTARDYL doit uniquement êtreinjecté par voie intramusculaire et très lentement. Une micro-emboliepulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner dessignes et symptômes tels que toux, dyspnée, douleurs thoraciques. D’autressignes et symptômes incluant des réactions vaso-vagales peuvent survenir, telsque, malaise, hyperhidrose, étourdissements, paresthésies ou syncope. Cesréactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection etsont réversibles. Le traitement est généralement symptomatique, par exemplepar oxygénothérapie.

Informations sur les excipients

Ce médicament contient 342,0 mg de benzoate de benzyle dans chaque ampoulede 1 ml.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments qui ont un effet sur la testostérone

+ Barbituriques et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

Effets des androgènes sur d’autres médicaments

+ Anticoagulants oraux (antivitamines K)

Des cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux dérivésde la coumarine ont été rapportés, entrainant une augmentation du risquehémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou les systèmesfibri­nolytiques.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par androgène et à son arrêt.

+ Oxyphenbutazone

Des cas d’augmentation des taux sériques d’oxyphenbutazone ont étérapportés.

+ Médicament hypoglycémiants

Les androgènes peuvent renforcer les effets hypoglycémiants de l'insuline.Par conséquent, une diminution de la posologie des médicamentshy­poglycémiants peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ANDROTARDYL est indiqué chez l’homme uniquement. ANDROTARDYL n’est pasindiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes(voir rubrique 5.3).

ANDROTARDYL est indiqué chez l’homme uniquement. ANDROTARDYL n’est pasindiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes quiallaitent (voir rubrique 5.3).

Un traitement de substitution à la testostérone peut réduire laspermatogénèse de manière réversible (voir rubriques 4.8 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Concernant les effets indésirables associés à l’utilisation­d’androgènes, voir également la rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement parANDROTARDYL sont les réactions au site d’injection et les troubles générauxliés à l'administration.

Les effets indésirables issus des notifications spontanées et de lalittérature scientifique pour lesquels il n’est pas possible d’estimer unefréquence à partir des données disponibles sont classés sous la rubrique «fréquence inconnue ».

†Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une certaine réactionindésirable et ses synonymes ou maladies associées est basé sur la versionMedDRA 13.1.

*Douleur, érythème, inflammation au point d’injection.

Des injections de solutions huileuses telles qu'ANDROTARDYL ont étéassociées à des réactions systémiques de type micro embolie pulmonairepouvant entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, douleurthoracique. D’autres signes et symptômes incluant des réactions vaso-vagalespeuvent survenir tels que malaise, hyperhidrose, étourdissements, paresthésiesou syncope (voir rubrique 4.4).

Un traitement à fortes doses ou à long terme avec la testostérone(no­tamment ANDROTARDYL) augmente la tendance à la rétention hydrosodée et auxœdèmes (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La spermatogénèse est inhibée de façon réversible par le traitement àlong terme et à fortes doses par ANDROTARDYL (voir rubrique 4.4).

Des érections fréquentes ou persistantes ont été rapportées (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’ANDROTARDYL pourrait être associée à un risquefréquent d’augmentation de l’hématocrite, de la numération des globulesrouges et du taux d’hémoglobine. Cette fréquence a été reliée àl’utilisation de médicaments contenant de la testostérone.

Des réactions d’hostilité et d’agressivité ainsi qu’une augmentationde la pilosité ont été rapportées sous traitement avec des préparationscon­tenant de la testostérone.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune mesure thérapeutique autre que l’arrêt du traitement ou uneréduction de la dose n’est nécessaire après un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANDROGENE (H. Hormones sexuelles), code ATC: G03BA03

Chez les sujets hypogonadiques, la testostérone produit : un arrêt decroissance osseuse, par soudure des cartilages de conjugaison, généralementprécédé d'une poussée de croissance, un développement des organes génitauxexternes et internes, une poussée de la pilosité, une mue de la voix,l'apparition de la libido, un effet général d'anabolisme protidique, undéveloppement de la musculature squelettique, une réduction de l'éliminationu­rinaire d'azote, sodium, potassium, chlore, phosphore et eau.

N.B. : La testostérone n'entraîne pas le développement testiculaire : ellediminue la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intramusculaire, l’énanthate de testostérone devientcomplètement disponible au niveau systémique. Le composé est graduellementlibéré avec une demi-vie d’environ 4,5 jours et clivé en testostérone eten acide énanthique. Une dose de 250 mg d’énanthate de testostéroneco­rrespond à 180 mg de testostérone. Après environ 4 semaines, latestostérone est complètement libérée à partir du site d'injection.

Des concentrations maximales en testostérone de 20 ng/ml ont étémesurées 1,5 à 3 jours après l’administration IM de 250 mgd’énanthate de testostérone à des hommes jeunes. Par la suite, les taux detestostérone plasmatique diminuent avec une demi-vie d’environ 4,5 jours, cequi correspond au taux de libération de la solution huileuse. Lesconcentrations de testostérone ≥2 ng/ml ont été maintenues pendant20 jours et celles ≥1 ng/ml pendant 26 jours.

La testostérone est fortement liée aux protéines sériques, en particulierà la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et à l’albumine.

La testostérone, obtenue par clivage de la liaison ester de l’énanthatede testostérone, est métabolisée et excrétée de la même manière que latestostérone endogène. La biodisponibilité absolue de la testostérone àpartir de l’ester est presque complète, indiquant un clivage rapide etefficace de l’ester. L’acide énanthique est métabolisé par β-oxydationde la même manière que les autres acides carboxyliques aliphatiques.

La clairance métabolique calculée de la testostérone est de 16±7ml/min/kg et se réfère au métabolisme hépatique et extra-hépatique de latestostérone. Les métabolites de la testostérone sont éliminés avec unedemi-vie de 7,8 jours. Environ 90% sont excrétés par voie rénale et environ10% par voie biliaire.

L’injection de 250 mg d’énanthate de testostérone toutes les 3 à4 semaines n’entraine aucune accumulation cliniquement significative detestostérone sérique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les recherches sur la tolérance systémique suite à une administration­répétée n’ont révélé aucun élément s’opposant à l’utilisation dessubstances actives aux doses thérapeutiques.

Des études in vitro sur l’effet mutagène de la testostérone issue del’énanthate de testostérone n’ont révélé aucun potentiel mutagène. Deplus, sur la base des résultats négatifs des études de mutagénicitéré­alisées avec d’autres hormones stéroïdiennes, un tel risque n’est pasà envisager avec ANDROTARDYL.

Aucune étude visant à évaluer un éventuel effet cancérigène à la suited’une administration répétée d’ANDROTARDYL n’a été réalisée. Detelles études n’ont pas été jugées nécessaires au vu des donnéesnégatives de tolérance systémique obtenues après administration répétéechez le rat et le chien sur une période de six mois. De plus, l’expériencecli­nique acquise avec ANDROTARDYL n’a révélé aucun élément en faveurd’un effet cancérigène chez l’homme. Cependant, et d’une façongénérale, il convient de rappeler que les stéroïdes sexuels peuventfavoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Aucune étude de fertilité étudiant les dommages cellulaires sur lescellules germinales n’a été effectuée avec ANDROTARDYL. De telles étudesn’ont pas été jugées nécessaires étant donné que les études detolérance systémique à long terme n’ont pas indiqué d’effet toxique surles testicules, mais uniquement une inhibition centrale de la spermatogenèse etde l’ovogenèse. D’autre part, l’inhibition temporaire de laspermatogenèse après traitement par ANDROTARDYL chez l’homme n’a donnéaucun élément en faveur de dommages sur la lignée spermatique pouvantconduire à des malformations ou à une altération de la fertilité chez ladescendance.

L’administration d’ANDROTARDYL est contre-indiquée pendant la grossesseen raison du risque de virilisation du fœtus féminin. Cependant les recherchessur les effets embryo-toxiques, en particulier sur les effets tératogènes,n’ont fourni aucun élément laissant prévoir un trouble ultérieur dudéveloppement organique.

Des études de tolérance locale suite à une administration intramusculaireont montré que l’énanthate de testostérone n’augmente pas l’effetirritant déjà provoqué par le solvant seul. Le solvant d’ANDROTARDYL estutilisé depuis plusieurs années dans de nombreuses préparations utiliséeschez l’homme. A ce jour, aucun effet irritant local susceptible de remettreen question son utilisation n’a été observé.

Les études utilisant le solvant huileux contenu dans ANDROTARDYL n’ontmontré aucun effet sensibilisant. Aucune autre étude n’a été effectuéesur l’effet sensibilisant de l’énanthate de testostérone. L’expériencecli­nique ne montre que quelques cas sporadiques de réactions allergiques. Aucuneffet sensibilisant n’a été clairement prouvé.

Les résultats toxicologiques disponibles ne présentent aucune objection àl’utilisation d’ANDROTARDYL chez l’homme, dans le respect de sonindication et de la dose autorisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de ricin raffinée, benzoate de benzyle.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après ouverture : ce produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre blanc, type I) en forme de bouteille de 1 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Inspecter visuellement la solution pour injection intramusculaire avantadministration et ne l’utiliser que si la solution est limpide et exempte departicules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34 009 300 461 3 5 : 1 ml en ampoule ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie –diabétologie – nutrition, en urologie, en gynécologie ou en médecine etbiologie de la reproduction – andrologie.

Renouvellement non restreint.

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