APREPITANT ZENTIVA 125 mg, gélule et APREPITANT ZENTIVA 80 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APREPITANT ZENTIVA 125 mg, gélule

APREPITANT ZENTIVA 80 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aprépitant...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...125 mg

Pour une gélule de 125 mg.

Aprépitant...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....80 mg

Pour une gélule de 80 mg.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg de saccharose et 0,00026 mmol(­0,006 mg) de sodium.

Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg de saccharose et 0,00022 mmol(­0,005 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

La gélule de 125 mg est une gélule en gélatine opaque, de taille nº1,avec un corps blanc et une coiffe rose, portant la mention « 125mg » impriméeà l’encre noire sur le corps.

La gélule de 80 mg est une gélule en gélatine opaque, de taille nº2,avec un corps et une coiffe blancs, portant la mention « 80mg » imprimée àl’encre noire sur le corps.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés à deschimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chezles adultes et les adolescents à partir de 12 ans.

APREPITANT ZENTIVA 125 mg, gélule et APREPITANT ZENTIVA 80 mg, gélule estadministré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

APREPITANT ZENTIVA est administré durant 3 jours dans le cadre d’unschéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et unantagoniste 5-HT3.

La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois par jour uneheure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie oraleune fois par jour à J2 et J3 le matin.

Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la préventiondes nausées et des vomissements associés à une chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante chez les adultes :

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautementémétisante

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tientcompte des interactions entre les substances actives.

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennementémé­tisante

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactionsentre les substances actives.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

APREPITANT ZENTIVA est administré durant 3 jours dans le cadre d’unschéma thérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée degélules d’APREPITANT ZENTIVA est de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mgpar voie orale à J2 et J3. APREPITANT ZENTIVA est administré par voie oraleune heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapien’est administrée à J2 et J3, APREPITANT ZENTIVA doit être administré lematin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) del’antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologie appropriée.Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avecAPREPITANT ZENTIVA, la dose de corticostéroïde doit être administrée à50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).

La sécurité et l’efficacité des gélules à 125 mg et 80 mg chez lesenfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autrescorti­costéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plusd’informations concernant l’administration simultanée avec descorticosté­roïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste5-HT3 co-administré.

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant uneinsuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnéechez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’estdisponible.

L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

La gélule doit être avalée entière.

APREPITANT ZENTIVA peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou lecisapride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modéréesont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère n’est disponible. APREPITANT ZENTIVA doit être utiliséavec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

APREPITANT ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patientsprenant de façon concomitante par voie orale des substances activesmétabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique­étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus,l’é­vérolimus, l’alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l’ergot deseigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus,l’adminis­tration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avecune prudence toute particulière, cette association pouvant majorer satoxicité.

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR(International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours dutraitement par APREPITANT ZENTIVA et pendant 14 jours après chaque cure de3 jours d’APREPITANT ZENTIVA (voir rubrique 4.5).

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’APREPITANT ZENTIVA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT ZENTIVA et pendant les 2 moisqui suivent la dernière prise d’APREPITANT ZENTIVA (voir rubrique 4.5).

Les gélules d’APREPITANT ZENTIVA contiennent du saccharose. Les patientsprésentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les gélules d’APREPITANT ZENTIVA contiennent du sodium. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et uninducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Aucours du traitement par APREPITANT ZENTIVA, le CYP3A4 est inhibé. Après la findu traitement, APREPITANT ZENTIVA entraîne une induction transitoire légèredu CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L’aprépitant ne semble pasinteragir avec le transporteur de la glycoprotéine P comme le suggèrel’absence d’interaction de l’aprépitant avec la digoxine.

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg)peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substancesactives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par leCYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie oralepeut augmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours parAPREPITANT ZENTIVA ; l’effet attendu de l’aprépitant sur les concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse estmoindre. APREPITANT ZENTIVA ne doit pas être administré de façon concomitanteavec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voirrubrique 4.3). L’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraînerune élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives,susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronosticvital. La prudence s’impose lors de la co-administration d’APREPITANTZENTIVA et de substances actives administrées par voie orale, métaboliséesprin­cipalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, tellesque la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus,l’al­fentanil, la diergotamine, l’ergotamine, le fentanyl et la quinidine(voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit êtreréduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec APREPITANT ZENTIVAselon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone aucours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits parune chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entre lessubstances actives (voir rubrique 4.2). L’administration d’aprépitant125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1, etl’administration d’aprépitant 80 mg/jour en association à 8 mg dedexaméthasone par voie orale de J2 à J5, ont entraîné une élévation del’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1et J5.

Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administréepar voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25 % et la dose oralehabituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50 % en casde co-administration avec APREPITANT ZENTIVA selon le schéma posologique de125 mg/80 mg. L’administration d’aprépitant selon le schéma posologiquede 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3 a augmenté l’ASC de laméthylpredni­solone, un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 foisà J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voieintraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de laméthylpredni­solone peut diminuer ultérieurement dans les 2 semaines quisuivent l’initiation du traitement par aprépitant, à cause de l’effetinducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que ceteffet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée parvoie orale.

Médicaments chimiothérape­utiques

Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’aprépitant àla posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3 n’a pas modifiéla pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 oude la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L’effet del’aprépitant sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administréspar voie orale étant supérieur à celui sur la pharmacocinétique dessubstrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, une interaction avecles médicaments chimiothérape­utiques administrés par voie orale etmétabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple,l’éto­poside, la vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandéd’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriéechez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement oupartiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisa­tion,des événements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel del’ifosfamide, ont été rapportés après une administration concomitanted’a­prépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, suivie d’une légère diminution del’exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que laciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus et le sirolimus), sont attenduesau cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nauséeset des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée detraitement de 3 jours étant courte, les variations de l’exposition limitéeset fonction du temps, aucune réduction de la dose de l’immunosuppres­seurn’est recommandée pendant ces 3 jours d’administration concomitante avecAPREPITANT ZENTIVA.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam oud’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam)doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avecAPREPITANT ZENTIVA (125 mg/80 mg).

L’aprépitant a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible duCYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une dose orale uniquede 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologiqued’a­prépitant 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse,l’a­prépitant a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voieintraveineuse avant l’administration d’aprépitant selon le schémaposologique de 3 jours ainsi qu’à J4, J8 et J15. L’aprépitant a augmentél’ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l’ASC du midazolam de 19 %à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n’ont pas été considérés commecliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voieintraveineuse et par voie orale, l’aprépitant a été administré à laposologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mgd’ondansétron à J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg dedexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est-à-dire aprépitant,on­dansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du midazolam administré parvoie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % à J22. Ces effetsn’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administratio­nintraveineuse de midazolam et d’aprépitant. 2 mg de midazolam ont étéadministrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise uniqued’aprépitant 125 mg par voie orale. L’ASC plasmatique du midazolam a étéaugmentée de 1,5 fois. Cet effet n’a pas été considéré commecliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidati­on,l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substratséliminés par ces voies au cours des deux semaines suivant la mise en route dutraitement. Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement de3 jours par APREPITANT ZENTIVA. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4,l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 joursaprès la fin du traitement de 3 jours par APREPITANT ZENTIVA. L’effetpersiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquementnon significatif deux semaines après la fin du traitement par APREPITANTZENTIVA. Une induction légère de la glucuronidation est également constatéeavec 80 mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Iln’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. Laprudence s’impose lors de l’administration, pendant cette période, dewarfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autressubstances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps deQuick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement parAPREPITANT ZENTIVA et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de 3 joursd’APREPITANT ZENTIVA pour la prévention des nausées et vomissements induitspar une chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l’administration d’unedose unique de 125 mg d’aprépitant à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, àdes sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y apas eu d’effet de l’aprépitant sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de laS(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34 % de laconcentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9),accompagnée d’une diminution de 14 % de l’INR, 5 jours après la fin dutraitement par aprépitant.

Tolbutamide

L’aprépitant, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour àJ2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % àJ4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de l’administration d’une doseorale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’aprépitantselon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’APREPITANT ZENTIVA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT ZENTIVA et pendant les 2 moisqui suivent la dernière prise d’APREPITANT ZENTIVA.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oralcontenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont étéadministrées de J1 à J21 avec de l’aprépitant pris selon le schémaposologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mgd’ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voieorale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Danscette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64 %des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allantjusqu’à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eud’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique del’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métaboliteactif du dolasétron).

La co-administration d’APREPITANT ZENTIVA et de substances actives inhibantl’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l’itraconazole, levoriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, lanéfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avecprécaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiquesd’a­prépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’APREPITANT ZENTIVA et de substances activesinduisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, unetelle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques del’aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’APREPITANTZEN­TIVA.

La co-administration d’APREPITANT ZENTIVA et de préparations à base deplantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pasrecommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, unpuissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmentéd’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant aaugmenté d’environ 3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose unique de 375 mg d’aprépitant àJ9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, unpuissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % etla demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

Les études d’interaction n’ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’APREPITANT ZENTIVA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT ZENTIVA et pendant les 2 moisqui suivent la dernière prise d’APREPITANT ZENTIVA (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation del’aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle del’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, carles niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme enthérapeutique à la dose de 125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans lesétudes effectuées chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de laneurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. APREPITANT ZENTIVA ne doitpas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne saitpas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; parconséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours du traitement avecAPREPITANT ZENTIVA.

Les effets potentiels de l’aprépitant sur la fertilité n’ont pas étépleinement définis car les niveaux d’exposition supérieurs à l’expositionchez l’homme n’ont pu être atteints dans les études effectuées chezl’animal. Ces études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, ledéveloppement embryonnaire ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et leurmotilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

APREPITANT ZENTIVA peut avoir une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules, à faire du vélo et à utiliser des machines. Desétourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d’APREPITANTZENTIVA (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ6 500 a­dultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants etadolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés àceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapi­eHautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %),élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %),dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %),céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l’appétit (2,0 % versus0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidencesupérieure chez les patients traités par l’aprépitant comparés à ceuxrecevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapi­eMoyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients pédiatriques traités par l’aprépitantcom­parés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) etbouffées congestives (1,1 % versus 0,0 %).

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes ou pédiatriques traités parl’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après uneanalyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapi­eshautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur lemarché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sontbasées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observéeslors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, saufmention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans lapopulation adulte n’ont pas été observés lors des étudespédiatriques.

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

†Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité aucours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaientrapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors del’extension à des cycles multiples d’études dans le cadre dechimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allantjusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont étégénéralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1. Dans uneétude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réaliséechez 1 169 patients adultes recevant de l’aprépitant et une chimiothérapi­ehautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirables a étégénéralement similaire à celui observé au cours des autres étudesréalisées avec l’aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautementéméti­santes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patientsadultes traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissementspos­topératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chezles patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruitsintestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie,in­somnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*,baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d’aprépitant

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, APREPITANT ZENTIVA doit être arrêté et des mesuresgénérales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent êtremises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant,les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiémétiques et antinauséeux, code ATC: A04AD12.

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour lesrécepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ≥70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologiqueon­dansétron/dexa­méthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schémaposologique standard (placebo plus 32 mg d’ondansétron administré enintraveineuse à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mgpar voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineusede 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques,celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plusd’informations sur la posologie appropriée.

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étudeainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des étudesest donné dans le Tableau 1.

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage depatients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient étépris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèleslogistiques.

† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyseglobale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponiblesque pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a étéexclu de l’analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses donnéesn’étant disponibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissementest donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautementémétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ontégalement été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité duschéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de866 patients adultes (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapi­ecomprenant soit du cyclophosphamide 750–1 500 mg/m2, soit ducyclophosphamide 500–1 500 mg/m2 et de la doxorubicine (< 60 mg/m2) oude l’épirubicine (< 100 mg/m2), l’aprépitant en association à untraitement ondansétron/de­xaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé àun traitement standard (placebo plus 8 mg d’ondansétron par voie orale(2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg dedexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans leTableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentagede patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement –cycle 1

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction de la tranche d’âge (< 55 ans, ≥ 55 ans) et du grouped’inves­tigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyseprimaire du risque relatif et des modèles logistiques.

† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyseglobale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponiblesque pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité duschéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en doubleaveugle, sur des groupes parallèles, l’aprépitant a été comparé autraitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes)recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse,qu­elle que soit la dose d’oxaliplatine, de carboplatine, d’épirubicine,d’i­darubicine, d’ifosfamide, d’irinotécan, de daunorubicine, dedoxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ;ou de la cytarabine par voie intraveineuse (> 1 g/m2). Les patients sousaprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris lecancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancersgynéco­logiques. L’aprépitant en association à un traitementondan­sétron/dexamét­hasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitementstandard (placebo associé à 8 mg d’ondansétron par voie orale (2 fois àJ1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voieorale à J1).

L’efficacité était basée sur l’évaluation du critère primaire et duprincipal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute lapériode (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de lasécurité d’emploi et de la tolérance de l’aprépitant pour le traitementdes nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que laréponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendanttoute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, lecritère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0–120heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire etdans les phases aiguë et retardée sous forme d’analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans letableau 3.

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentagede patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pourl’étude 2 – cycle 1

<em>Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été prisen compte dans l’analyse primaire utilisant des modèleslogisti­ques.</em>

Le bénéfice du traitement par l’aprépitant associé au traitementstandard dans la population totale de l’étude est principalement dû auxrésultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitementstandard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombrequels que soient l’âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complèteà l’aprépitant et au traitement standard a été atteinte chezrespectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautementéméti­sante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitementcontrôle pour la prévention des NVIC. L’efficacité de l’aprépitant aété évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilitéde recevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pourles cycles 2–6) ; cependant l’efficacité n’a pas été évaluée pour cescycles optionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’aprépitant de 125 mgpar voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avecondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgés de6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre poursuspension buvable d’aprépitant à 3,0 mg/kg (jusqu’à 125 mg) par voieorale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu’à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3,en association avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez lesadolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 moisà moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l’aprépitant àJ1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administration­sd’aprépitant ou de placebo et d’ondansétron avaient lieu respectivement1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L’utilisationde la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre dutraitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupesd’âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50 %) dedexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevantaprépitant. Aucune réduction de dose n’était requise chez les patientspédia­triques recevant le traitement contrôle. Parmi les patientspédia­triques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant letraitement contrôle.

L’action antiémétique de l’aprépitant a été évaluée sur unepériode de 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapieà J1. Le critère d’évaluation principal était la réponse complète dansla phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie)du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l’étude est présenté dansle tableau 4.

Tableau 4

Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète etaucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle 1 (populationen intention de traiter)

Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de lachimiothérapie était plus long avec le traitement par l’aprépitant (ledélai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures)par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médianjusqu’au premier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par lacourbe de Kaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2

Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir du début del’administration de la chimiothérapie dans la population pédiatrique pendantles phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention detraiter)

Une analyse de l’efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontréque, indépendamment de la catégorie d’âge, du sexe, de l’utilisation dela dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentielémétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis unmeilleur contrôle que le traitement contrôle selon les critèresd’éva­luation de réponse complète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairanceet la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation dela dose.

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de67 % pour la gélule de 80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le picmoyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu auxenvirons de la 4ème heure (tmax). L’administration orale de la gélule avecun petit déjeuner standard d’environ 800 Kcal a entraîné une augmentationde 40 % de l’ASC de l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugéepertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventaildes doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l’augmentation de l’ASC0-infa été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des dosesuniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3, l’ASC0–24h (moyenne ± ET) aété de 19,6 ± 2,5 microgram­mes*h/mL et de 21,2 ±6,3 micro­grammes*h/mL à J1 et J3 respectivement. La Cmax a été de 1,6 ±0,36 micro­gramme/mL et de 1,4 ± 0,22 microgramme/mL à J1 et J3respectivement.

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %.La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’étatd’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain,l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée auniveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’unedose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue del’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle demétabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ontété identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitantin­tervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et deses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant quefaiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abordmétabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportionpar les CYP1A2 et CYP2C19.

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines.Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans lesfèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuseunique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marquéau [14C], 57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroîtavec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans lafourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d’environ9 à 13 heures.

Sujet âgé

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l’ASC0–24h de l’aprépitanta été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés (≥65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % àJ1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Cesdifférences ne sont pas considérées comme étant cliniquementsig­nificatives.

Aucun ajustement posologique d’APREPITANT ZENTIVA n’est nécessaire chezles patients âgés.

Sexe

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant,la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmescomparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survientappro­ximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considéréescomme étant cliniquement significatives.

Aucun ajustement posologique d’APREPITANT ZENTIVA n’est nécessaire enfonction du sexe.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affectepas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquementsig­nificative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer deconclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée(classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partirdes données actuellement disponibles. On ne dispose d’aucune donnée cliniqueni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère(classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à despatients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à despatients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant unehémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0-inf del’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et laCmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les patientsatteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse,l’ASC0-inf de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminuéde 32 %. En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique del’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC del’aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n’est pas affectée defaçon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujetssains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’aeu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moinsde 0,2 % de la dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’APREPITANT ZENTIVA n’est nécessaire chezles patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’unenéphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique

Dans le cadre d’un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administrationdes gélules d’aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents(âgés de 12 à 17 ans) a conduit à une ASC0–24h supérieure à17 microgrammes*h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 etJ3 supérieures à 0,4 microgramme/mL chez une majorité de patients. Le pic deconcentration plasmatique (Cmax) médian était d’environ 1,3 microgramme/mLà J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d’un schémathérapeutique de 3 jours, l’administration d’aprépitant en poudre poursuspension buvable (3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de12 ans a conduit à une ASC0–24h supérieure à 17 microgrammes*h/mL à J1avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à0,1 microgramme/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration­plasmatique (Cmax) médian était d’environ 1,2 microgramme/mL à J1, atteintentre 5 et 7 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population de l’aprépitant chez despatients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe etl’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’aprépitant.

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, desétudes par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès dejeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau etse lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiquesdé­pendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec leschéma posologique de 3 jours d’APREPITANT ZENTIVA permettent d’envisagerun taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1 supérieur à95 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toutefois, il convient de noter que l’exposition systémique chez desrongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition chez l’hommeà des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu’aucuneffet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction dereproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chezl’animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate durisque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10èmeet le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entraîné uneouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez lesmâles à partir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas demarge de sécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié autraitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survieembryon­naire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organesreproduc­teurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénilechez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance,une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig aété observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentationdu poids de l’utérus, une hypertrophie de l’utérus et du col del’utérus, ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chezles femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge desécurité pour une exposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour untraitement à court terme et à la posologie recommandée, il est peu probableque ces observations aient une signification clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Hypromellose

Poloxamère

Saccharose

Cellulose microcristalline

Enveloppe de la gélule (125 mg)

Gélatine

Laurilsulfate de sodium (E487)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Enveloppe de la gélule (80 mg)

Gélatine

Laurilsulfate de sodium (E487)

Dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression noire

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol (E1520)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

APREPITANT ZENTIVA est présenté dans une boîte en carton contenant lenombre adéquat de plaquettes en aluminium OPA/Aluminium/PVC-Aluminium) et unenotice.

APREPITANT ZENTIVA 125 mg, gélule et APREPITANT ZENTIVA 80 mg, gélule estdisponible dans le conditionnement suivant :

Pack de traitement de 3 jours contenant une gélule de 125 mg et deuxgélules de 80 mg

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 696 5 0 : 1 gélule de 125 mg + 2 gélules de 80 mg sousplaquette (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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