ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trioxyded’arse­nic..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion

Excipient(s) à effet notoire : sodium. 1 mL de solution à diluer pourperfusion contient 0,7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est unesolution aqueuse stérile, incolore, limpide avec un pH compris entre7,0 et 8,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARSENIC TRIOXYDE ARROW est indiqué pour l'induction de la rémission et laconsolidation chez des patients adultes atteints de :

· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire(nu­mération leucocytaire : ≤ 10 × 103/μL) nouvellement diagnostiquée, enassociation avec l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),

· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (letraitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et unechimiothérapie),

caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou laprésence du gène PML/RAR-alpha (Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic AcidReceptor-alpha).

Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastiqueau trioxyde d'arsenic n’a pas été examiné.

4.2. Posologie et mode d'administration

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré sous la surveillance d'unmédecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autrepart, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décritsdans la rubrique 4.4 doivent être suivies.

La dose recommandée est identique pour les adultes et lessujets âgés.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire­nouvellement diagnostiquée

Plan du traitement d’induction

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à ladose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu’à rémissioncomplète. Si une rémission complète n’est pas intervenue après 60 jours,le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à ladose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit êtrepoursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d’interruption, lenombre de cycles étant de 4 au total.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire

Plan du traitement d'induction

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse, à ladose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémissioncomplète (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche encellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complèten’est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit êtreinterrompu.

Plan du traitement de consolidation

Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la findu traitement d'induction. ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré parvoie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties àraison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d’interruption, et cependant 5 semaines.

Suspension, modification et réinitiation de traitement

Le traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW devra être suspendu temporairementavant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) est observéeet jugée comme pouvant être liée au traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW.Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées àARSENIC TRIOXYDE ARROW ne pourront reprendre le traitement qu’aprèsrésolution de l’effet toxique ou après retour à l’état initial del’anomalie ayant provoqué l’interruption. Dans ce cas, le traitement devrareprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l’effet toxique nese reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la doseréduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose originale. Letraitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de latoxicité.

Pour des valeurs d’ECG et d’électrolytes anormales et pourl’hépatoto­xicité, voir rubrique 4.4.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patientsprésentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possibled’effets hépatotoxiques pendant le traitement par le Trioxyde d’arsenic, ilest recommandé d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW avec prudence chez lespatients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patientsprésentant une insuffisance rénale, il est recommandé d’utiliser ARSENICTRIOXYDE ARROW avec prudence chez les patients ayant une insuffisancerénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Trioxyde d’arsenic chez les enfantsjusqu’à l’âge de 17 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décritesà la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de5 ans.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré en perfusion intraveineuse de1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures encas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n’estnécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement enraison des symptômes de la maladie et afin d’assurer une surveillancea­déquate.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement àrisque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytiqueet de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal etde coagulation plus fréquents.

Syndrome d'activation des leucocytes (syndrome dedifférencia­tion LPA)

27 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités partrioxyde d'arsenic ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndromeappelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA- APL) ou syndrome dedifférenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise depoids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux oupéricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal.Chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par letrioxyde d'arsenic et la trétinoïne, un syndrome de différenciation LPA aété observé chez 19 % d’entre eux, dont 5 cas sévères. Dès lespremiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ouprise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomaliesradi­ographiques), le traitement par le trioxyde d’arsenic doit êtretemporairement interrompu et une corticothérapie à hautes doses(dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit êtreimmédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, etpoursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu’à ce que les signes et symptômesse soient atténués. Un traitement diurétique concomitant est égalementrecommandé s’il est justifié/nécessaire au vu de la clinique. Dans lamajorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivemen­tl'administra­tion du trioxyde d’arsenic pendant le traitement du syndrome dedifférenciation LPA. Il est possible de reprendre le traitement par le trioxyded’arsenic à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. Enl’absence d’aggravation de la toxicité antérieure, le trioxyde d’arsenicpeut ensuite être poursuivi à la dose totale. En cas de réapparition dessymptômes, le trioxyde d’arsenic doit être réduit à la dose précédente.Pour prévenir la survenue d’un syndrome de différenciation LPA pendant letraitement d’induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel parjour tout au long du traitement d’induction) peut être administrée dupremier jour de l’administration du trioxyde d’arsenic à la fin dutraitement d’induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandéque la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car iln’existe aucune expérience précédente d’administration conjointe decorticoïdes et d’une chimiothérapie durant le traitement du syndromed'acti­vation des leucocytes dû au trioxyde d’arsenic. L’expérience depost- commercialisation sous-tend qu’un syndrome similaire peut avoir lieuchez les patients atteints d'autres types de malignité. Les modes de traitementet de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décritsci-dessus.

Anomalies de l'électrocardi­ogramme (ECG)

Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT etun bloc auriculo- ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peutaboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut êtrefatale. Tout traitement antérieur à base d’anthracyclines peut accroître lerisque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsade de pointes estlié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT,administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT (telsque les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone,sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), lesantidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. :érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfenadine et astémizole),cer­tains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) etautres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (ex. : cisapride),an­técédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalleQT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminantle potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémieou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, en situation derechute/maladie réfractaire, 40 % des patients traités par le trioxyded’arsenic ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé(QTc) supérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a étéobservée 1 à 5 semaines après la perfusion de ARSENIC TRIOXYDE ARROW, avecretour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la perfusiondu trioxyde d’arsenic. Une patiente (recevant plusieurs médicamentscon­comitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade depointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’une rechute de LPApar le trioxyde d'arsenic. Dans le cas de LPA nouvellement diagnostiquées,15,6 % des patients atteints ont présenté une prolongation du QTc soustraitement par le trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne (voirrubrique 4.8). Chez un patient atteint d’une LPA nouvellement diagnostiquée,le traitement d’induction a été interrompu en raison d’une prolongationim­portante de l’intervalle QTc et d’anomalies électrolytiques le troisièmejour du traitement d’induction.

Recommandations de contrôle de l’ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par le trioxyde d’arsenic, un ECG à12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes(po­tassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomaliesélec­trolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, lestraitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Lespatients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou desfacteurs de risque de torsade de pointes devront faire l’objet d’unesurveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, desmesures correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG ensérie avant d’envisager l’utilisation du trioxyde d’arsenic, l’avisd’un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure dupossible. Pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic, on veillera àmaintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie àplus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue> 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate seraentreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alorsqu’il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de lapoursuite et de l'arrêt du traitement par le trioxyde d’arsenic. En cas desyncope ou d’accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patientdevra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique desélectrolytes sera pratiqué et le traitement par le trioxyde d’arsenic serasuspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que lesanomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et lesirrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Une fois observé le retourà l’état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à50 % de la dose quotidienne précédente. En l’absence de survenue d’unenouvelle prolongation du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitementà la dose réduite, le traitement par le trioxyde d’arsenic peut êtreréinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant unedeuxième semaine. La dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dosed’origine en l’absence de toute prolongation. Il n’existe aucune donnéeconcernant l’effet du trioxyde d'arsenic sur l’intervalle QTc durant laperfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemmentpour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et deconsolidation.

Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)

Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellementdi­agnostiquées, 63,2 % des patients atteints ont présenté des effetshépatoto­xiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d’induction ou deconsolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne(voir rubrique 4.8). Toutefois, les effets toxiques ont disparu après l'arrêttemporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des deuxmédicaments. Le traitement par le trioxyde d’arsenic doit être interrompuavant la fin programmée du traitement dès lors qu’est observée unehépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l’échelle NCI-CTC (National CancerInstitute Common Toxicity Criteria). Dès, qu’une diminution de la bilirubineet/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limitesupérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à unedose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. Letrioxyde d’arsenic sera ensuite réinstauré à la dose totale en l’absenced’ag­gravation de la toxicité antérieure. La survenue d’une nouvellehépato­toxicité impose l’arrêt définitif du trioxyde d’arsenic.

Suspension de traitement et modification de la posologie

Le traitement par le trioxyde d’arsenic devra être temporairemen­tinterrompu avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicitéde grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) seraobservée et jugée comme pouvant être liée au traitement par le trioxyded’arsenic (voir rubrique 4.2).

Examens biologiques

Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique,hé­patique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés aumoins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquementin­stables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendantla phase de consolidation.

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patientsprésentant une insuffisance rénale, il est recommandé d’utiliser letrioxyde d’arsenic avec prudence chez les patients ayant une insuffisancerénale. L’expérience chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose estrequise.

L’utilisation du trioxyde d’arsenic chez les patients dialysés n’a pasété étudiée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patientsprésentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possibled’effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, il estrecommandé d’utiliser le trioxyde d’arsenic avec prudence chez les patientsayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif àl’hépatotoxicité dans la rubrique 4.4 et voir la rubrique 4.8).L’expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère estinsuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

Sujets âgés

Il existe peu de données cliniques sur l'usage du trioxyde d’arsenic ausein de la population âgée. Une prudence particulière est requise chez cespatients.

Hyperleucocytose

Le traitement par trioxyde d'arsenic a été associé à l'apparition d'unehyperleu­cocytose (≥ 10 × 103/μL) chez certains patients atteints de LPA enrechute/réfrac­taire. Il n'est apparu aucune corrélation entre le nombre deglobules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'unehyperleu­cocytose, pas plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référenceet le nombre maximum de GB. L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'unechimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite dutraitement par le trioxyde d’arsenic. Le nombre des GB pendant le traitementde consolidation était inférieur par rapport à la période du traitementd'in­duction et était toujours inférieur à 10 × 103/μL, sauf chez unpatient présentant un nombre de GB de 22 × 103/μL pendant le traitement deconsolidation. Vingt patients (50 %) atteints de LPA en rechute/réfrac­taireont présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, lenombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment dela rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ouleucophérèse n’a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA àrisque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée, unehyperleucocytose est apparue pendant le traitement d’induction chez 35 des74 patients (47 %) (voir rubrique 4.8). L’hydroxycarbamide a cependantpermis de prendre en charge efficacement l’ensemble des cas observés.

L’hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPAnouvellement diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfrac­taireprésentant une hyperleucocytose prolongée après mise en route du traitement.L’hy­droxycarbamide doit être poursuivi à une dose permettant de maintenir lanumération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 × 103/μL, ladose étant ensuite diminuée progressivement.

Tableau 1 Recommandation pour la mise en route de l’hydroxycarbamide

Survenue d’un deuxième cancer primitif

La substance active de ARSENIC TRIOXYDE ARROW, le trioxyde d’arsenic, estcancérogène chez l’homme. La survenue d’un deuxième cancer primitif doitêtre surveillée.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie ont été signalés lors du traitement par letrioxyde d’arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été signalée, aprèstraitement par le trioxyde d’arsenic, chez des patients présentant undéficit en vitamine B1. Les signes et symptômes d’encéphalopathie doitêtre étroitement surveillés chez les patients présentant un risque dedéficit en vitamine B1 après instauration d’un traitement par le trioxyded’arsenic. Une récupération a été observée dans certains cas à la suited’une complémentation en vitamine B1.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL desolution à diluer pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est considéréessen­tiellement sans sodium.

Ce médicament contient 0,7 mg de sodium pour 1 mL de solution à diluerpour perfusion, équivalent à 0,035 % de l’apport journalier maximalrecommandé par l’OMS, de 2 g pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entrele trioxyde d’arsenic et les autres médicaments.

Médicaments connus pour entraîner une prolongation de l’intervalleQT/QTc, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie

Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement partrioxyde d'arsenic, et des cas de torsade de pointes et de blocauriculo-ventriculaire complet ont été décrits. Les patients qui reçoiventou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou unehypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir unrisque supérieur de torsade de pointes. La prudence s'impose lorsque letrioxyde d’arsenic est coadministré avec des médicaments connus pourprolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, l’antipsychoti­quethioridazi­ne ou les médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou unehypomagnésémie. Des informations complémentaires sur les agentsthérape­utiques prolongeant l’intervalle QT sont mentionnées dans larubrique 4.4.

Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques

Compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant letraitement par trioxyde d'arsenic, la prudence s’impose lors d’associationsdu trioxyde d’arsenic avec d’autres médicaments connus pour provoquer deseffets hépatotoxiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments antileucémiques

L'influence du trioxyde d’arsenic sur l'efficacité des autresantileu­cémiques est inconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic.

Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétésembry­otoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l’animal(voir rubrique 5.3). Il n'a pas été conduit d'étude avec le trioxyded’arsenic chez la femme enceinte. Si ce produit est administré pendant lagrossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit,elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effetsindési­rables graves causés par le trioxyde d’arsenic chez les nourrissonsalla­ités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la duréed'adminis­tration du produit.

Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n’a été conduiteavec le trioxyde d’arsenic.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le trioxyde d’arsenic n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC(critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenus chez 37 %des patients atteints de LPA en rechute/réfrac­taire. Les effets les pluscouramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie,ne­utropénie et augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Unehyperleucocytose a été observée chez 50 % des patients atteints de LPA enrechute/réfrac­taire, d'après les bilans hématologiques.

Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1–10 %) et attendusdans cette population atteinte de LPA en rechute/réfrac­taire. Les effetsindésirables sérieux imputés au trioxyde d'arsenic étaient un syndrome dedifférenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation del'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un­flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différents effetsindésirables sérieux à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, dediarrhée et de nausées.

En général, les événements indésirables survenant sous traitementtendaient à diminuer avec le temps chez les patients atteints de LPA enrechute/réfrac­taire, peut-être suite à l'amélioration de la maladietraitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement deconsolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provientproba­blement de l'effet confondant créé autour des événements indésirablespar le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi quepar les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser lessymptômes et la morbidité.

Lors d’un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparantla trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associée à unechimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde d’arsenic chez despatients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellementdi­agnostiquée (étude APL0406; voir également rubrique 5.1), des effetsindésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopé­nie,neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patientstraités par trioxyde d'arsenic.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’étudeAPL0406 chez des patients de diagnostic récent ainsi qu’au cours des essaiscliniques et/ou lors du suivi post commercialisation chez des patients atteintsde LPA en rechute/réfrac­taire. Les effets indésirables sont présentés dansle tableau 2 ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de systèmed’organes et par fréquence observés au cours des essais cliniques avec letrioxyde d’arsenic chez 52 patients réfractaires/en rechute atteints de LPA.Les fréquences des effets indésirables sont définies comme : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2

* Dans l’étude CALBG C9710, 2 cas d’augmentation des GGT de grade >3 ont été rapportés parmi 200 patients ayant reçu du trioxyde d’arsenicen cycle de consolidation (cycle 1 et cycle 2) versus aucun dans le brascontrôle.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Syndrome de différenciation

Pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic, 14 des 52 patients desétudes sur la LPA en rechute ont présenté un ou plusieurs symptômes dusyndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée,une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux oupéricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir rubrique 4.4). Vingt-septpatients avaient une hyperleucocytose (GB ≥ 10 × 103/µL) pendant letraitement d'induction, dont 4 une valeur > 100 000/µL. Le nombre de GB àla visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieurd'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant letraitement de consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant letraitement d'induction. Dans ces études, l'hyperleucocytose n'a fait l'objetd'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre deglobules blancs aggravent souvent les toxicités associées àl'hyperleucocytose et aucune stratégie standard ne s'est révélée efficace.Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire d’utilisationest décédé d'un ictus cérébral dû à l'hyperleucocytose, après unechimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée estun attentisme prudent, en n'intervenant que dans certains cas particulièremen­tsélectionnés.

Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité parcoagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (>10 %), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans lalittérature.

Un syndrome de différenciation a été observé chez 19 % des patientsatteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée,dont 5 cas sévères.

Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé aprèscommerci­alisation, un syndrome de différenciation, comme le syndrome de l'aciderétinoïque, a également été rapporté lors du traitement de cancers autresque la LPA par le trioxyde d’arsenic.

Prolongation de l’intervalle QT

Le trioxyde d'arsenic est susceptible d’entraîner une prolongation del'intervalle QT (voir rubrique 4.4), laquelle peut conduire à une arythmieventri­culaire du type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque detorsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation del'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeantl'in­tervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistantede l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration dediurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant unehypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieursmédi­caments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomènede torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’unerechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Elle est passée au traitement deconsolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.

Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée chez 15,6 % despatients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellementdi­agnostiquée. Il a été mis fin au traitement d'induction chez un patient enraison d'une prolongation sévère de l'intervalle QTc et d'anomaliesélec­trolytiques le troisième jour du traitement.

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique, caractérisée par desparesthési­es/dysesthési­es, est un effet courant et bien connu de l’arsenicprésent dans l’environnement. Seuls 2 patients atteints de LPA enrechute/réfrac­taire ont arrêté précocement le traitement en raison de cetévénement indésirable et un a continué à recevoir le trioxyde d’arsenicdans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patientsatteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté des symptômes pouvantêtre associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés etont régressé après l'arrêt du traitement par le trioxyde d’arsenic.

Hépatotoxicité (grade 3–4)

Chez 63,2 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire­nouvellement diagnostiquée, des toxicités hépatiques de grade 3 ou 4 sontsurvenues pendant le traitement d’induction ou de consolidation par letrioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne. Cependant, cestoxicités ont disparu après l’arrêt temporaire du trioxyde d’arsenic, dela trétinoïne, ou des deux (voir rubrique 4.4).

Toxicité hématologique et gastro-intestinale

Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 etdes thrombocytopénies de grade 3 ou 4 sont survenues chez des patientsatteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée.Elles ont toutefois été 2,2 fois moins fréquentes chez les patients traitéspar le trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne que chez ceuxtraités par trétinoïne et chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Si des symptômes suggérant une toxicité aiguë sérieuse de l'arsenic (ex.: convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel) venaient àapparaître, il faut interrompre immédiatement le traitement par ARSENICTRIOXYDE ARROW et envisager l'administration de pénicillamine à une dosequotidienne inférieure ou égale à 1 gramme par jour. La durée du traitementpar pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeursdu laboratoire de l'arsenic urinaire. Pour les patients ne pouvant prendre demédicament par voie orale, il est possible d’envisager l’administration dedimercaprol par voie intramusculaire, à la dose de 3 mg/kg toutes les4 heures, jusqu'à ce que toute menace sur le pronostic vital soit dissipée.Par la suite, il est possible d’administrer de la pénicillamine à une dosequotidienne de < 1 gramme par jour. En présence d’une coagulopathie,l’ad­ministration du chélateur appelé succimer ou acidedimercap­tosuccinique (DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m2 est recommandée toutesles 8 heures pendant 5 jours, puis toutes les 12 heures pendant 2 semaines.Pour les patients présentant un surdosage aigu et grave à l’arsenic, il estnécessaire d'envisager une dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres anticancéreux, code ATC :L01XX27.

Le mécanisme d'action du trioxyde d’arsenic n'est pas complètementé­lucidé. Le trioxyde d'arsenic induit in vitro des altérations morphologiqueset des fragmentations de l'acide désoxyribonucléique (ADN) caractéristiquesde l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Letrioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de laprotéine de fusion PML/RAR-alpha.

LPA nouvellement diagnostiquée ne présentant pas de risque élevé

Le trioxyde d’arsenic a été évalué chez 77 patients atteints de LPA àrisque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée dans le cadred’une étude clinique de non-infériorité de phase III, randomisée etcontrôlée, comparant l’efficacité et la sécurité du trioxyde d’arsenicen association avec la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque) parrapport à un traitement associant trétinoïne et chimiothérapie (par exemple,l’ida­rubicine et la mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclusétaient atteints de LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présencede la translocation t(15; 17) ou du gène PML-RARα par RT-PCR (ReverseTranscrip­tase – Polymerase Chain Reaction) ou par un aspect microponctué descorps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. Aucune donnée n’estdisponible concernant les patients porteurs de translocations variantes comme lat(11;17) (PLZF/RARα). Étaient exclus de l’étude les patients présentantdes arythmies significatives, des anomalies de l’ECG (syndrome du QT longcongénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ouauriculaire significative, bradycardie au repos cliniquement significative [<50 battements/min], QTc > 450 ms lors de l’ECG pratiqué à lasélection, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, blocbifasciculaire) ou une neuropathie. Les patients du groupe de traitementtré­tinoïne + trioxyde d’arsenic ont reçu la trétinoïne à la dose de45 mg/m2/jour et trioxyde d’arsenic par voie IV à la dose de0,15 mg/kg/jour jusqu’à obtention d’une rémission complète (RC). Lors dutraitement de consolidation, la trétinoïne a été administrée à la mêmedose à raison de cycles alternant 2 semaines avec traitement et 2 semainessans traitement pour un total de 7 cycles, tandis que le trioxyde d’arsenic aété administré à la même dose 5 jours par semaine, à raison de cyclesalternant 4 semaines avec traitement et 4 semaines sans traitement pour untotal de 4 cycles. Les patients du groupe de traitement trétinoïne +chimiothérapie ont reçu l’idarubicine par voie IV à la dose de 12 mg/m2 enjours 2, 4, 6 et 8 et la trétinoïne par voie orale à la dose de45 mg/m2/jour jusqu’à obtention d’une RC. Lors du traitement deconsolidation, les patients ont reçu l’idarubicine à la dose de 5 mg/m2 enjours 1 à 4 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant15 jours, puis la mitoxantrone par voie IV à la dose de 10 mg/m2 en jours1 à 5 et la trétinoïne de nouveau à la dose de 45 mg/m2/jour pendant15 jours, et enfin une administration unique d’idarubicine à la dose de12 mg/m2 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours.Chaque cycle de consolidation a été mis en route dès lors qu’il étaitconstaté une récupération hématologique après le cycle précédent,celle-ci étant définie par une numération des polynucléaires neutrophiles> 1,5×109/L et une numération plaquettaire > 100×109/L. Les patients dugroupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont également reçu untraitement d'entretien d'une durée de 2 ans au maximum, constitué de 6–mercaptopurine par voie orale à la dose de 50 mg/m2/jour, de méthotrexate parvoie intramusculaire (IM) à la dose de 15 mg/m2 par semaine et de trétinoïneà la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours tous les 3 mois.

Les principaux résultats obtenus en termes d’efficacité sont résumésdans le tableau 3 ci-dessous : Table 3

LPA en rechute/réfractaire

le trioxyde d’arsenic a été étudié chez 52 patients atteints de LPA,précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deuxessais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était une étudemonocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans9 centres (n = 40). Les patients de la première étude ont reçu une dosemédiane du trioxyde d’arsenic de 0,16 mg/kg/jour (limites : 0,06 à0,20 mg­/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de0,15 mg/kg/jour. Le trioxyde d’arsenic a été administré en perfusionsintra­veineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète des cellulesleucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patientsobtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation parle trioxyde d’arsenic consistant en 25 doses supplémentaires sur unepériode de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines(limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étudemonocen­trique et 4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitementd'in­duction dans l'étude multicentrique. Par définition, la rémissioncomplète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiquesvisibles dans la moelle osseuse et par la reconstitution d'une formuleleucocytaire et plaquettaire normale dans le sang périphérique.

Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après unetransplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentriqu­eavaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaientrechuté après une transplantation de cellules souches. L'âge médian despatients était de 33 ans (limites : 9 à 75 ans) dans l'étude monocentriqueet de 40 ans (limites : 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4

L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (< 18 ans) et tous deux ontobtenu une rémission complète (RC). L'essai multicentrique comprenait5 enfants (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de5 ans n'a été traité.

Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étudemonocen­trique et 18 patients de l'étude multicentrique ont reçu un traitementd'en­tretien par trioxyde d’arsenic. Trois patients de l'étude monocentriqueet 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation decellules souches après avoir terminé le traitement par trioxyde d’arsenic.La durée médiane de la RC, selon la méthode de Kaplan-Meier, est de 14 moispour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour l'étudemulticen­trique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur12 étaient vivants dans l'étude monocentrique, avec un suivi médian de28 mois (limites : 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique, 27 patientssur 40 étaient vivants, avec un suivi médian de 16 mois (limites : 9 à25 mois). Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 18 mois pour chaqueétude sont présentées ci-dessous.

Le tableau 5 ci-dessous présente la confirmation cytogénétique de laconversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (reversetranscrip­tase – polymerase chain reaction) de la conversion du facteurPML/RAR-α à la normale.

Analyse cytogénétique après traitement par Trioxyde d’arsenic

Tableau 5

Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âgeétudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux de réponses étaient similairesdans les deux sexes. Il n’existe aucune expérience de l’effet du Trioxyded’arsenic sur la variante de la LPA caractérisée par la présence destranslocations chromosomiques t(11;17) et t(5;17).

L’expérience chez l’enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés demoins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec Trioxyde d’arsenic àla dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémissioncomplète (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La forme inorganique, lyophilisée du trioxyde d’arsenic, mise en solution,forme immédiatement le produit d’hydrolyse : l’acide arsénieux (AsIII).AsIII est la forme pharmacologiquement active du trioxyde d’arsenic.

Le volume de distribution (Vd) d’AsIII est élevé (> 400 L) indiquantune distribution significative dans les tissus, avec une liaison négligeableaux protéines. Vd est aussi dépendant du poids, augmentant avecl’augmentation du poids corporel. L’arsenic total s’accumuleprin­cipalement dans le foie, le rein et le cœur, et dans une moindre mesure,dans le poumon, les cheveux et les ongles.

Le métabolisme du trioxyde d’arsenic implique l’oxydation de l’acidearsénieux (AsIII), la forme active du trioxyde d’arsenic, en acide arsénique(AsV) ainsi que la méthylation oxydative en acide monométhylarsonique (MMAV)et en acide diméthylarsinique (DMAV) par des méthyltransfé­rases,essenti­ellement dans le foie. Les métabolites pentavalents, MMAV et DMAV, sontlents à apparaître dans le plasma (environ 10–24 heures après la premièreadminis­tration de trioxyde d’arsenic), mais du fait de leur demi-vie longue,ils s’accumulent plus à des doses multiples que l’AsIII. L’étendue del’accumulation de ces métabolites dépend du régime posologique.L’ac­cumulation suivant une administration de dose multiple estapproximati­vement de 1,4 à 8 fois supérieure à celle suivant uneadministration en dose unique. AsV est présent uniquement dans le plasma à desniveaux relativement faibles.

Dans des études enzymatiques menées in vitro sur microsomes hépatiqueshumains, il a été démontré que le trioxyde d’arsenic ne possédait pasd’activité inhibitrice sur les substrats des enzymes principaux decytochromes P450 tels que 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11.Les substances substrats de ces enzymes P450 ne sont pas censées induire uneinteraction avec le trioxyde d’arsenic.

Environ 15 % de la dose administrée de Trioxyde d’arsenic est excrétéedans les urines en AsIII inchangé. Les métabolites méthylés de l’AsIII(MMAV, DMAV) sont principalement excrétés dans les urines. La concentration­plasmatique de l’AsIII décline de manière biphasique à partir de laconcentration du pic plasmatique avec une demi-vie moyenne d’élimination­terminale de 10 à 14 heures. La clairance totale de l’AsIII pour unintervalle de dose unique de 7–32 mg (administrée à 0,15 mg/kg) est de49 L/h. La clairance n’est pas dépendante du poids du sujet ni de la doseadministrée pour l’intervalle de dose étudié. Les demi-vies moyennesd’éli­mination terminale estimées des métabolites MMAV et DMAV sontrespectivement de 32 heures et de 70 heures.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique de l’AsIII n’a pas été altérée chez lespatients présentant une insuffisance rénale faible (clairance de lacréatinine de 50–80 mL/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine de 30–49 mL/min). La clairance plasmatique de l’AsIII chezles patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 30 mL/min) était 40 % inférieure à celle depatients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.4).

L’exposition systématique au MMAV et au DMAV tend à être plus importantechez les patients ayant une insuffisance rénale ; la conséquence clinique enest inconnue mais aucune augmentation de la toxicité n’a été notée.

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques chez des patients ayant une insuffisancehé­patique faible à modérée avec un carcinome hépatocellulaire indiquent quel’AsIII ou l’AsV ne s’accumulent pas lorsque les perfusions sontbihebdoma­daires. Sur la base des ASC doses-normalisées (par mg de dose),l’altération de la fonction hépatique ne semble pas augmenter l’expositionsys­témique de l’AsIII, AsV, MMAV ou DMAV.

Linéarité/non-linéarité

Dans l’intervalle de dose unique totale de 7 à 32 mg (administrée à0,15 mg/kg), l’exposition systémique (ASC) apparaît linéaire. Ladécroissance à partir de la concentration du pic plasmatique d’AsIIIintervient de manière biphasique et est caractérisée par une phase initialede distribution rapide suivie d’une phase terminale d’élimination lente.Après administration de 0,15 mg/kg à une fréquence journalière (n = 6) oubihebdomadaire (n = 3), l’accumulation d’AsIII a été approximative­mentdoublée par rapport à celle observée en administration unique. Cetteaccumulation était légèrement supérieure à ce qui était attendu sur labase des résultats en dose unique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études limitées chez l’animal de toxicité sur la reproduction avecle trioxyde d'arsenic indiquent des propriétés embryotoxiques et tératogènes(a­nomalies du tube neural, anophtalmie et microphtalmie) en casd’administration de 1 à 10 fois la dose clinique recommandée (mg/m2). Iln'a pas été conduit d'études de fertilité avec le Trioxyde d’arsenic. Lesarsénieux induisent des aberrations chromosomiques et des transformation­smorphologiqu­es dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo. Il n'a pasété conduit d'études formelles de potentiel carcinogène avec le trioxyded'arsenic. Cependant, le trioxyde d'arsenic et d’autres arsénieuxinor­ganiques sont reconnus comme cancérogènes chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement de pH), eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique après dilution dans des solutions de chlorurede sodium à 0,9 % ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heuresà 25°C et 48 heures au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisées en conditionsd’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre de type I borosilicaté contenant 10 mL de solution àdiluer.

Chaque boîte contient 10 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparation de ARSENIC TRIOXYDE ARROW

Une technique aseptique doit être strictement observée durant lamanipulation de ARSENIC TRIOXYDE ARROW car il ne contient aucunconservateur.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être dilué dans 100 à 250 mL de solutioninjectable de sérum glucosé à 50 mg/mL (5 %), ou de solution injectable dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), immédiatement après le prélèvementdans l'ampoule. L’ampoule est à usage unique et toute fraction inutilisée dechaque ampoule doit être jetée en respectant les mesures de sécurité. Neconserver aucune fraction inutilisée pour l'administrer ultérieurement.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW ne doit pas être mélangé avec ou administré enmême temps et dans la même ligne intraveineuse que d'autres médicaments.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré en perfusion intraveineuselente de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n'est pas nécessaire de mettreen place un cathéter veineux central.

La solution diluée doit être limpide et incolore. L’absence de particuleset de décoloration doit être contrôlée visuellement dans toute solutionparentérale avant administration. Ne pas utiliser la préparation en cas deprésence de particules étrangères.

Procédure correcte d’élimination

Tout médicament non utilisé, tout élément entrant en contact avec leproduit ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementationen vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 660 1 9 : Ampoule (verre) de 10 mL ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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