ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diclofénacsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50,00 mg

Misoprostol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,20 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients à effet notoire : huile de ricin, lactose.

Chaque comprimé contient 1,30 mg d’huile de ricin hydrogénée et 12 mgde lactose sous forme de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, rond, biconvexe, d’approximativement 10–11 mm dediamètre. Chaque comprimé gastro-résistant se compose d’un noyau contenant50 mg de diclofénac sodique, entouré d’une enveloppe composée de 0,2 mgde misoprostol.

L’administration se fait par voie orale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des affections rhumatismales chez les patients àrisque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal oud'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire estindispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la doseefficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire aucontrôle des symptômes (voir rubrique 4.4).

1 comprimé, 2 à 3 fois par jour.

La dose quotidienne maximale de 150 mg de diclofénac ne doit pas êtredépassée.

Réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau.

La posologie est à répartir en 2 à 3 prises par jour, au coursdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception efficace (voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.6 et 4.8).

· hypersensibilité aux prostaglandines,

· chez la femme enceinte, ou dont la grossesse n'est pas exclue ouenvisageant une grossesse, le misoprostol ayant une puissante activité sur lacontractilité du muscle utérin, et pouvant entraîner une interruption degrossesse et/ou des malformations congénitales (voir rubriques 4.4,4.6 et 4.8),

· chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception efficace(voir rubriques 4.4 et 4.6).

· à partir du début du 6ème mois de la grossesse (voirrubrique 4.6),

· antécédents d’allergie (angioœdème, urticaire), de polypose nasaleou d’asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substancesd'ac­tivité proche telles que d’autres AINS, acide acétylsalicylique (enraison du risque d’allergie croisée avec le diclofénac),

· antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’unprécédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique oud’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d’hémorragie oud’ulcération objectivés),

· traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre de pontagecoronarien (CABG),

· insuffisance hépatocellulaire sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathieis­chémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculairecéré­brale.

· occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation concomitante de ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimégastro-résistant avec d’autres AINS par voie systémique (hors acideacétylsa­licylique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase2 (cox-2), doit être évitée. L’association de deux AINS par voiesystémique peut augmenter la fréquence des ulcères et saignementsgastro-intestinaux.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et les paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effetscardiovas­culaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).

Hypersensibilité

Comme c’est le cas avec d’autres AINS, des réactions allergiques,no­tamment des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes, peuvent égalementsurvenir dans de rares cas avec le diclofénac sans exposition antérieure aumédicament. Des réactions d’hypersensibilité peuvent en outre évoluer ensyndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut entraîner uninfartus du myocarde. Les symptômes initiaux de telles réactions peuventinclure des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique audiclofénac.

Sujets asthmatiques

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'acide acétylsalicylique et/oud'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de lapopulation. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crised'asthme notamment chez les sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ouà un AINS (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables auxAINS en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, àn’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement designes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirablesgastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforationgastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentantdes antécédents d’ulcère en particulier en cas de complication à typed’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujetâgé, fragile et de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitementdoit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent être associés à un risqueaccru de fuite anastomotique au niveau gastro-intestinal. Il est recommandéd’assurer une surveillance médicale étroite et de faire preuve de prudencelors de l’utilisation de diclofénac après une intervention chirurgicalegastro-intestinale.

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’ils’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominalinhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment endébut de traitement.

Bien que le misoprostol soit un antiulcéreux antisécrétoire­cytoprotecteur, en raison de la gravité des hémorragies gastro-intestinales,une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération oud’hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les dérivés de type coumarine etles nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban), lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), lesantiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique et pour lespatients consommant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez unpatient recevant ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant, letraitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3). Le diclofénac doit êtreadministré avec prudence et sous étroite surveillance chez les maladesprésentant des antécédents digestifs de maladies gastro-intestinales (ulcèregastro-duodénal, recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation du diclofénac, surtout lorsqu’il est utilisé à doseélevée (150 mg par jour) et pendant une longue durée de traitement peutêtre associée à une légère augmentation du risque d’évènementthrom­botique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accidentvasculaire cérébral) pouvant être fatals. Une augmentation relative du risquesemble être similaire chez tous les patients, qu’ils présentent ou non unemaladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Toutefois,les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des facteurs derisque cardiovasculaire peuvent avoir un risque plus élevé en termesd’incidence absolue, en raison du risque plus élevé qu’ils présentent audépart.

Comme tous les AINS, le diclofénac peut entraîner l’apparition d’unehypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, de plus, ilpeut contribuer à l’augmentation de l’incidence d’événementscar­diovasculaires. La pression sanguine devra être surveillée àl’initiation et tout au long du traitement.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités pardiclofénac qu’après un examen attentif du rapport bénéfice/risque.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifsd’é­vénements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémi­e,diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénacqu’après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvantaugmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courtepossible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent êtreutilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes etla réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Gynécologie et obstétrique

Ce médicament ayant une puissante activité sur la contractilité du muscleutérin, il peut entraîner une interruption de grossesse. L’utilisation demisoprostol est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voirrubrique 4.3).

Des accidents cardiovasculaires graves potentiellement mortels (fibrillation­ventriculaire, infarctus du myocarde et/ou spasmes coronariens et hypotension),ont été rapportés avec des prostaglandines lors de leur utilisation chez lafemme enceinte.

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale,incluant une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômessysté­miques (syndrome DRESS), des dermatites exfoliatives, des syndromes deStevens-Johnson et des syndromes de Lyell (nécrolyses épidermiques toxiques)ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).

L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimégastro-résistant devra être arrêté dès l’apparition d’un rash cutané,de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Effets hépatiques

Comme avec la plupart des AINS, on peut observer une augmentation du tauxd’une ou plusieurs enzymes hépatiques. Interrompre le traitement lorsd’anomalies persistantes ou d’aggravation de la fonction hépatique, lors designes cliniques d’hépatopathie ou d’autres manifestations (éosinophilie,é­ruption cutanée …).

Dans des essais cliniques de 4 à 12 semaines, des élévationscli­niquement significative de l’ALAT et/ou ASAT (> 3 fois la limitesupérieure de la normale), ont été observées chez 1,6 % ou moins despatients ayant reçu le diclofénac/mi­soprostol ou le diclofénac/pla­cebo.Dans un essai clinique large où les patients ont reçu du diclofénac pendant18 mois en moyenne, des élévations ALAT/ASAT ont été observées chez 3,1 %des patients. Les élévations ALAT/ASAT surviennent généralement dans les1 à 6 mois. Dans les essais cliniques, l'hépatite a été observée chez lespatients ayant reçu du diclofénac, et selon l'expériencepost-commercialisation, d'autres réactions hépatiques ont été signalées, ycompris l'ictère et insuffisance hépatique.

La fonction hépatique doit être surveillée périodiquement pendant letraitement par ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant. Si des testshépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, si des signes et symptômescliniques compatibles avec une maladie du foie se développent, ou si desmanifestations systémiques apparaissent, le traitement par ARTOTEC50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant doit être interrompu.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Dans de rares cas, l’association diclofénac-misoprostol peut entraînerl’ap­parition d’une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrosepapillaire et un syndrome néphrotique.

Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l’action vasodilatatrice desprostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisancerénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effetindésirable est dose dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu’en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Les métabolites issus de la dégradation du diclofénac sont éliminésprinci­palement par le rein (voir rubrique 5.2). Le risque d’accumulation desmétabolites chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas étéétudié. Comme avec les autres AINS, éliminés sous forme de métabolites parle rein, les patients avec une altération significative de la fonction rénaledoivent être surveillés attentivement.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d’œdème, d’HTA ou demajoration d’HTA, d’aggravation d’insuffisance cardiaque. Une surveillancecli­nique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d’HTA oud’insuffisance cardiaque. Une diminution de l’effet des antihypertense­ursest possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mgpar semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et leshéparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé),avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (voir rubrique 4.5).

L'association misoprostol-diclofénac est réservée aux adultes à risque(notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal oud'intolérance aux AINS).

Cette association sera administrée avec prudence et sous surveillancepar­ticulière chez ces malades.

Elle sera administrée avec prudence et sous étroite surveillance chez lesmalades ayant des antécédents de perturbations hématologiques ou des troublesde la coagulation.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler laformule sanguine, la fonction hépatique et rénale.

Contrairement aux autres prostaglandines du type E, le misoprostoln'en­traîne pas d'hypotension aux doses thérapeutiques. Le misoprostol devracependant être prescrit avec précaution dans les affections où l'apparitiond'une hypotension peut provoquer des complications.

En cas d'utilisation chez la femme en période d'activité génitale,s'assurer de l'absence de grossesse en cours et prescrire une contraceptionorale efficace.

L’administration concomitante des AINS, notamment lediclofenac/mi­soprostol, avec les anticoagulants oraux augmente le risqued’hémorragie gastro-intestinale et doivent être administrés avecprécaution. Les anticoagulants oraux incluent la warfarine, les dérivés detype coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran,ri­varoxaban). Les paramètres de la coagulation et l’INR doivent êtresurveillés chez les patients prenant de la warfarine/des anticoagulants detype-coumarine (voir rubrique 4.5).

Informations sur les excipients

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut causer des mauxd’estomac et la diarrhée.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du lactose. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risqueulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme lawarfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement lalithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et aprèsl'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg par semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mgpar semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risquerénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Anti-agrégants plaquettaires

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire etapparentés (à doses préventives et en dehors du sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants (acéclofenac, acide méfénamique, acideniflumique, acide tiaprofénique, alminoprofene, amiloride, azilsartan,bé­nazépril, candésartan cilexetil, canrénoate de potassium, captopril,célé­coxib, ciclosporine, cilazapril, daltéparine sodique, danaparoidesodique, désirudine, dexketoprofene trometamol, diclofénac, drospirenone,é­nalapril, énoxaparine, éplérénone, éprosartan, étodolac, étorecoxib,fen­bufene, fénoprofene, flurbiprofene, fondaparinux, fosinopril, héparinecalcique, héparine sodique, héparine sodique/iodure de sodium, ibuprofene,imi­dapril, indometacine, irbésartan, kétoprofène, lépirudine, lisinopril,lo­sartan, méloxicam, moexipril, morniflumate, nabumétone, nadroparinecal­cique, naproxène, nimésulide, olmésartan, parécoxib, perindopriltert-butylamine, phenylbutazone, piroxicam, piroxicam-betadex, potassium,qui­napril, ramipril, réviparine, rofécoxib, spirapril, spironolactone,su­lindac, tacrolimus, telmisartan, ténoxicam, tinzaparine, trandolapril,tri­amtérène, triméthoprime, valdecoxib, valsartan, zofénopril)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l’objetd’inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuventagir comme facteurs favorisant lorsqu’elles sont associées à d’autresmédicaments comme ceux déjà mentionnés dans ce chapeau.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chezles femmes enceintes, les femmes planifiant une grossesse et les femmes en âgede procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et4.4), en raison de la présence de misoprostol et de diclofénac.

Effets liés au misoprostol

Le misoprostol induit des contractions utérines et est associé à desavortements, des naissances prématurées, des morts fœtales et desmalformations fœtales. Un risque environ 3 fois supérieur de malformations aété rapporté lors des grossesses exposées au misoprostol au cours du premiertrimestre, comparativement à une incidence de 2 % dans le groupe témoin.L’exposition prénatale au misoprostol a notamment été associée au syndromede Moebius (paralysie faciale congénitale entraînant une hypomimie, destroubles de l’allaitement et de la déglutition et des mouvements oculaires,avec ou sans malformation des membres) ; au syndrome de la bande amniotique(dé­formations/am­putations des membres, en particulier pied bot, achirie,oligo­dactylie, fente palatine, entre autres) et à des anomalies du systèmenerveux central (anomalies cérébrales et crâniennes telles que anencéphalie,hy­drocéphalie, hypoplasie cérébelleuse, anomalies du tube neural). D’autresanomalies, dont l’arthrogrypose, ont été observées.

Par ailleurs, des cas de souffrances fœtales aiguës, d'hypercinési­esutérines, d'hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décritslors de l'utilisation du misoprostol dans l'induction du travail à terme chezl'enfant viable (voir rubrique 4.8).

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et unantécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne.Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Par conséquent :

· les femmes doivent être informées du risque de tératogénicité,

· si la patiente souhaite poursuivre sa grossesse après l’exposition aumisoprostol in utero, une surveillance attentive de la grossesse paréchographie doit être effectuée, en portant une attention particulière auxmembres et à la tête.

Effets liés au diclofénac

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait nuire à lagrossesse et/ou au développement embryonnaire/fœtal.

· Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données issues d’études épidémiologiques suggèrent un risque accrude fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis, aprèsl’utilisation des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était augmenté demoins de 1 % jusqu’à environ 1,5 %. On estime que le risque augmente enfonction de la dose et de la durée du traitement. Chez les animaux,l’admi­nistration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines s’estrévélée entraîner une perte pré- et post-implantatoire et une létalitéembryo-fœtale accrues. En outre, des incidences accrues de diversesmalfor­mations, notamment cardiovasculaires, ont été rapportées chez desanimaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au coursde la période d’organogénèse.

· Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs dela synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

o une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à uneinsuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale inutero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme(moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle,

o un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisancerénale avec oligoamnios :

§ in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

§ à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement éventuel du temps de saignement, un effet antiagrégantqui peut survenir même à de très faibles doses,

· une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardéou prolongé.

Effets liés au diclofénac

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, ilconvient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Effets liés au misoprostol

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acidemisopros­tolique, qui est biologiquement actif et est excrété dansle lait.

L’association dicflofénac-misoprostol ne doit pas être utilisée chez lafemme allaitante en raison de l’excrétion d’acide misoprostolique dans lelait, pouvant entraîner des effets indésirables, tels que des diarrhées chezle nourrisson.

Ce médicament contient un AINS (diclofénac), qui sur la base de sonmécanisme d’action peut retarder ou empêcher la rupture du folliculeovarien, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certainesfemmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui fontl’objet de test pour diagnostiquer une stérilité, l’arrêt d’untraitement par AINS doit être pris en considération.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque detératogénicité avant l’instauration du traitement pardiclofénac-misoprostol. Le traitement ne doit pas être instauré avantl’exclusion de la grossesse, et les femmes doivent être pleinement informéesde l’importance de l’utilisation d’une contraception adéquate pendant letraitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit êtreimmédiatement interrompu (voir rubriques 4,3, 4,4 et 4,8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines n’a été effectuée. Toutefois, les patients doivent être informésqu’en cas de survenue de troubles de la vision, de somnolence, de vertiges ouautres troubles du système nerveux central, il est recommandé de s’abstenirde conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquentconstam­ment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels(par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associéà un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose(150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les effets indésirables rapportés des essais cliniques et del’expérience après commercialisation incluent :

Effets indésirables identifiés après commercialisation

† Ces effets indésirables ne sont pas des termes MedDRA 17.1.

Des cas isolés suivants ont également été observés :

· effets gastro-intestinaux : affections abdominales basses telles quecolite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse,

· effets cutanés : chutes de cheveux, réactions dephotosensibi­lisation,

· réactions d’hypersensibilité : vascularite y compris purpuraallergique, hypotension,

· effets sur le système nerveux central : convulsions, méningiteaseptique, irritabilité, asthénie, tremblements,

· troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (diplopie),bou­rdonnements d’oreilles,

· effet sur le foie : hépatites fulminantes.

Les cas suivants ont également rapportés :

· réaction d’hypersensibilité dermatologique : eczéma,

· réaction d’hypersensibilité respiratoire : bronchospasme, pneumopathied’hy­persensibilité,

· effets sur le rein : rétention hydrosodée avec possibilité d’œdème,hyper­kaliémie (voir rubrique 4.4 et 4.5), insuffisance rénale aiguë (IRA)fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voirrubrique 4.4), atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA :des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, desyndrome néphrotique, de nécrose papillaire,

· effet gastro-intestinal : gêne abdominale. Des melaena, hématémèse,exa­cerbation d’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique4.4) ont été rapportés à la suite de l’administration d’AINS.

Plus rarement, des spasmes utérins ont été observés.

Etudes cliniques

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlésd’une durée maximale de 24 mois impliquaient principalement le systèmegastro-intestinal. Les douleurs abdominales et la diarrhée étaientgénéralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Ellessurvenaient tôt dans la thérapie et duraient plusieurs jours. Ellesdisparais­saient en général spontanément tout en continuant le traitement parle diclofénac / misoprostol.

En général, le profil des effets indésirables du diclofénac / misoprostolchez les patients de 65 ans et plus était similaire à celui des patients plusjeunes. La seule différence cliniquement pertinente était que les patients de65 ans et plus semblaient moins tolérants aux effets gastro-intestinaux dudiclofénac / misoprostol administré trois fois par jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Liés au diclofénac

· céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilitéaccrue, ataxie, vertiges,

· convulsions surtout chez l'enfant en bas âge,

· douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèses,di­arrhée, ulcère gastro-duodénal,

· troubles de la fonction hépatique,

· oligurie.

Liés au misoprostol

· fièvre, troubles tensionnels, nausées, crampes abdominales ettremblements.

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.

Evacuation rapide du produit ingéré et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoire non-stéroidien associéà un analogue de prostaglandine (M: Muscle et Squelette), code ATC : A02BB01 /M01AB05

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acidephényla­cétique du groupe des acides aryl carboxyliques. Il possède lespropriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité anti-pyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1. Uneactivité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur desmodèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chezce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acidespontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine,la pentagastrine, le repas protéique ou le café. L'action cytoprotectri­ceévaluée chez l'animal et chez l'homme montre une protection gastroduodénalevis-à-vis de l'aspirine, de l'alcool et d'un anti-inflammatoire nonstéroïdien.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique de cette association est comparable aux profilsdu diclofénac et du misoprostol administrés séparément.

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilitépar voie orale est de l'ordre de 50 % en raison de l'effet de premier passagehépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heuresaprès l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à50 mg.

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénacdans le plasma.

Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voieorale (Tmax : 30 minutes).

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac estbi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire etune phase plus lente d'élimination.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentration­smaximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vieapparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, via lecytochrome P450 CYP2C9 essentiellement au niveau du foie.

Les patients qui sont connus ou suspectés d’être des métaboliseurs lentsen CYP2C9 suite à une précédente expérience d’exposition à un autresubstrat du CYP2C9, doivent être traités par diclofénac avec précaution enraison d’une réduction de la clairance métabolique entraînant des tauxanormalement élevés dans le plasma.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et laglycuroconju­gaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activitéphar­macologique.

L'élimination du diclofénac est à la fois urinaire et fécale. Moins de1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60 % dela quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans lesurines, le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination­plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. Laclairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

La demi-vie du misoprostol est de 1 heure 30 minutes. 73 % du produitradioactif est excrété dans les urines et 15 % dans les fèces. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la t1/2(demi-vie d’élimination), la Cmax et l’ASC (Aire Sous la Courbe) ontaugmenté par rapport aux témoins, mais il n’y avait pas de corrélationclaire entre le degré d’insuffisance rénale et l’ASC. Chez les patientsatteints d’insuffisance rénale totale, l’ASC a été environ doublée chezquatre des six patients.

Environ 56 % est éliminé dans les urines en 8 heures suivantl'admi­nistration.

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiéspar l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le diclofenac n'a pas augmenté significativement l'incidence des tumeurschez le rat, n’a pas montré de potentiel mutagène suite aux essais in vivoet in vitro. Le diclofénac n'a pas non plus affecté la fertilité chez le rat,bien que des malformations congénitales ont été induites à 4 mg/kg. Aucuneffet tératogène n'a été montré suite à des études de tératogénicité­réalisées chez la souris, le rat ou le lapin, mais des malformationscon­génitales (embryon et fœtus) ont été observées dans certaines études.Il a été démontré que le diclofenac pouvait traverser la barrièreplacentaire chez la souris et le rat.

Le misoprostol n'a pas d’effet sur la fréquence ou l'incidence de tumeurschez la souris ou le rat, et n'a pas montré de potentiel mutagène in vitro etin vivo. Il n'a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le lapinà des doses de 1000 µg/kg, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à10 000 µ­g/kg, doses les plus élevées possible pour tester une toxicitématernelle. II a été mis en évidence une incidence accrue de mortalitéembry­onnaire chez le lapin à des doses de 1000 µg/kg. Chez le rat à desdoses de 1600 µg/kg, les nidations utérines sont plus faibles que dans legroupe témoin, mais les valeurs restent dans l’intervalle historique de lasouche. L’avortement spontané post-implantation a été observé chez le rataux doses de 1000 µg/kg.

Une étude de tératologie par voie orale a été conduite chez le lapin paradministration concomitante de diclofénac et de misoprostol au ratio de 250:1.Les doses ont atteint jusqu'à 10 mg/kg de diclofénac et 40 µg/kg demisoprostol. L’embryotoxicité a été observée uniquement aux dosesélevées, mais il n'y a pas été mis en évidence de preuve de fœtotoxicitéou tératogénicité quelle que soit la dose.

Aucune étude de carcinogénicité de diclofénac / misoprostol ont étéréalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidoneK30, stéarate de magnésium, copolymère d’acide méthacrylique de type C,hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, crospovidone, silicecolloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sous plaquettes (Polyamide – Aluminium – PVC /Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes (Polyamide – Aluminium – PVC /Aluminium).

50 comprimés sous plaquettes (Polyamide – Aluminium – PVC /Aluminium).

60 comprimés sous plaquettes (Polyamide – Aluminium – PVC /Aluminium).

100 comprimés sous plaquettes (Polyamide – Aluminium – PVC /Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigence particulière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 336 490 3 6 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 492 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 493 2 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 494 9 4 : 60 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 495 5 5 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 3 août 1993

Date de dernier renouvellement : 3 mai 2009 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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