AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 50 mg d’azathioprine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, rond, biconvexe, portant lesmentions « AE » au-dessus de « 50 » sur une face et une barre desécabilité sur l'autre.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’azathioprine est indiqué, en association avec d'autres médicamentsim­munosuppresse­urs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique derein, foie, cœur, poumon, pancréas.

L’azathioprine est habituellement indiqué dans les régimesimmuno­suppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

L’azathioprine est indiqué dans les formes sévères des maladiessuivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes oustéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisantemalgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes :

· Polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par destraitements moins toxiques ;

· Maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérémentsévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) ;

· Lupus érythémateux aigu disséminé ;

· Dermatomyosite ;

· Hépatite auto-immune ;

· Polyartérite noueuse ;

· Anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à desanticorps chauds ;

· Purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Greffes

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaquepouvant atteindre 5 mg/kg de masse corporelle/jour maximum, administrée parvoie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varierentre 1 et 4 mg/kg de masse corporelle/jour et elle peut être ajustée enfonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique. Il existedes preuves indiquant que le traitement peut être poursuivi indéfiniment,même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risquede rejet.

Autres conditions

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de massecorporelle/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique(qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de latolérance hématologique. Pour le traitement de l'hépatite auto-immune, laposologie est d'habitude comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de massecorporelle/jou­r.

Quand la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de baisserla dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec lemaintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans undélai allant de trois mois à quatre mois, il faut envisager d'interromprel'ad­ministration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varierentre 1 mg/kg de masse corporelle/jour et 3 mg/kg de masse corporelle/jour, enfonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient,ainsi que de la tolérance hématologique.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux :

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques (insuffisance légère àmodérée), les doses administrées doivent se situer dans la fourchetteinfé­rieure des limites normales. L'azathioprine est contre-indiquée dans lesinsuffisances hépatiques et rénales sévères (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pourle traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateuxdis­séminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fourniess'appli­quent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance del'azathioprine par les personnes âgées.

Il est conseillé de surveiller les fonctions rénales et hépatiques etd’envisager une réduction de dose s’il y a un impact fonctionnel (voirrubrique 4.2).

Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures (pour lescontrôles hématologiques, voir rubrique 4.4).

Interactions médicamenteuses

En cas d’administration concomitante d’allopurinol, d’oxipurinol ou dethiopurinol avec l’azathioprine, la posologie de cette dernière doit êtreréduite au quart de la dose originale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'apparition de l'effet thérapeutique peut demander plusieurs semainesou mois.

Le médicament peut être administré au long cours, sauf si le patient ne letolère pas.

Utilisation chez les patients déficients en TPMT

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’activitéfaible ou inexistante activité de la thiopurine S méthyltransférase (TPMT)sont à un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des dosesconventi­onnelles, et nécessitent généralement une réduction significative dela dose. La dose initiale optimale pour les patients homozygotes ayant undéficit en TPMT n'a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La plupart des patients présentant un déficit en TPMT hétérozygotetolèrent la dose recommandée en azathioprine, mais certains d'entre euxpeuvent nécessiter une réduction de dose. Les tests de génotype et dephénotype en TPMT sont disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine(voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réductionposo­logique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants deNUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut êtreenvisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par l’azathioprine. Danstous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine estnécessaire.

Polyarthrite rhumatoïde et certains troubles hématologiques

Dans certaines maladies, la polyarthrite rhumatoïde ou certains troubleshémato­logiques par exemple, le traitement peut être arrêté sans problème aubout d'un certain temps.

Arrêt

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, soussurveillance étroite.

Les comprimés d’AZATHIOPRINE MYLAN sont destinés à la voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau (200 mL minimum).Les comprimés d’AZATHIOPRINE MYLAN doivent être pris au momentdes repas.

La division du comprimé doit être évitée sauf en cas d’arrêtprogressif. Si nécessaire, pour des posologies à long terme, le dosage à25 mg doit être utilisé (voir rubriques 4.4 et 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolitede l'azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique6.1 ;

· Infections sévères ;

· Insuffisance rénale, hépatique ou affection de la moelle osseusesévère ;

· Pancréatites ;

· Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine,par­ticulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de lavariole ;

· Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus (voir rubrique 4.6) ;

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée car ils peuventprovoquer une infection chez les sujets immunodéprimés (voirrubrique 4.5).

L'administration de ribavirine en association avec l'azathioprine n'est pasrecommandée. La ribavirine peut réduire l'effet et peut augmenter la toxicitéde l'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant une connaissancepar­ticulière des maladies immunitaires et de leur traitement.

Surveillance du traitement

L'usage des comprimés pelliculés d'azathioprine implique des risqueséventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possiblede suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecterl'appa­rition de tout effet toxique.

Une attention particulière doit être mise en place pour surveiller laréponse hématologique et réduire la dose d’entretien au minimum requis pourune réponse clinique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine etla formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent êtredéterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plusfréquents :

· en cas d'utilisation de doses élevées,

· chez les patients âgés,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi lesrubriques 4.2 et 5.2),

· en cas d'insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la moelleosseuse (voir aussi la rubrique 4.2),

· chez les patients souffrant d'hypersplénisme.

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numérationsanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Au premier signe d'une diminution anormale de la numération sanguine, letraitement doit être immédiatement arrêté car les leucocytes et lesplaquettes peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement. LaS-phosphatase alcaline, la S-transaminase et la S-bilirubine doivent êtresurveillées ; une augmentation de ces paramètres peut nécessiter uneréduction de dose ou l'arrêt temporaire.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leurmédecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, uneinfection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasiemédu­llaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible sil'azathioprine est arrêtée assez tôt. L'azathioprine est hépatotoxique etdes tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrementpen­dant le traitement.

Une surveillance plus fréquente est recommandée chez les patients atteintsde troubles hépatiques préexistants, ou chez les patients recevant de façonconcomitante d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques.

Les patients doivent être invités à interrompre immédiatementl'a­zathioprine s’ils développent un ictère.

Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessairequand l'azathioprine est administrée concomitamment avec :

· De l'allopurinol, de l'oxipurinol ou du thiopurinol (voir rubriques4.2 et 4.5) ;

· Des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine,l'ol­salazine ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5) ;

· Des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, lacimétidine ou l'indométacine (voir rubrique 4.5) ;

· Des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressi­ves(voir rubrique 4.5).

Un fort pourcentage de patients (10 %) présente un déficit partiel enthiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme­génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façonincomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxiqueplus é­levé.

Une attention particulière est recommandée lors d'administrati­onsimultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont l’olsalazine,la mésalazine ou la sulfasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT.Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quandcela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à larecherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase. Il y a eudes rapports d'un lien possible entre la diminution de l’activité de la TPMTet les leucémies et myélodysplasies secondaires chez les patients recevant la6-mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques (voirrubrique 4.8). Certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT,bien que ces tests n'aient pas été indiqués pour identifier tous les patientsà risque de toxicité sévère. Une surveillance étroite de la numérationsanguine est donc encore nécessaire.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine,no­tamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des dosesconventi­onnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrentgéné­ralement une réduction de la posologie, en particulier les patientshomozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de lasubstitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez lesHispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tousles cas, une étroite surveillance de la numération sanguine estnécessaire.

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine lorsque cetagent est combiné avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ousecondaire est la myélosuppression (voir rubrique 4.5).

Fonctions rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration d’azathioprine chezles patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faudraitenvisager de réduire la dose chez ces patients et surveiller étroitement laréponse hématologique (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pasbénéfique chez les patients ayant un déficit enhypoxanthine-guanine-phosphoribosyl­transférase (syndrome de Lesch-Nyhan).C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients estanormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez cespatients.

Infection par le virus Varicelle-Zona

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut devenirgrave en cas d'administration concomitante avec des immunosuppresseurs. Il fautêtre prudent, en particulier en ce qui concerne les points suivants :

· Avant le traitement, le médecin doit se familiariser avec l'historiqueVZV du patient. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour les questionsconcernant une exposition antérieure au virus.

· Les patients qui n'ont jamais été exposés au virus doivent éviter toutcontact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

· Si le patient est exposé au VZV, une attention particulière doit êtremise en place afin d’éviter que le patient ne développe la varicelle ou lezona, et l'immunisation passive avec des immunoglobulines varicelle-zona (VZIG)doit être envisagée.

· Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doiventêtre prises, y compris un traitement antiviral et symptomatique.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les femmes et leshommes traités avec l'azathioprine. Cependant, il est difficile d'évaluer lerôle de l'azathioprine dans le développement des anomalies.

Des anomalies chromosomiques qui disparaissent au fil du temps ont étéobservées dans les lymphocytes chez les enfants de patients traités parl'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucun signe d’anomaliesphy­siques n’a été observé.

L’azathioprine et la lumière UV ont un effet clastogène synergique chezles patients traités par l'azathioprine pour diverses maladies.

Quand un traitement concomitant avec l’allopurinol, l’oxipurinol et/ou lethiopurinol est instauré, la dose de l’azathioprine doit être réduite etramenée à 1 quart de la dose initiale (voir rubriques 4.2 et 4.5).

La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administrati­onconcomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine (voirrubrique 4.5).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en casd’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants comme latubocurarine, l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou lesuxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoiventl’azat­hioprine avant l’intervention chirurgicale.

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y comprisl’azat­hioprine, présentent un risque accru de développer des troubleslympho­prolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment les cancers de lapeau (mélanome ou autres), sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du colde l’utérus in situ. Le risque accru semble être lié au degré et la duréede l’immunosuppres­sion. Il a été rapporté que l'arrêt del’immunosup­pression peut entraîner une régression partielle de la maladielympho­proliférative.

Un traitement avec plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines)doit donc être utilisé avec prudence, car cela peut conduire à des troubleslympho­prolifératifs, certains avec décès signalés. Une combinaison deplusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risquede virus d'Epstein-Barr (EBV) associés à des troubleslympho­prolifératifs.

Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patientsrecevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zonesde peau exposée au soleil. Il convient d'avertir les patients d'éviter des'exposer inutilement au soleil ou aux rayons UV, de porter des vêtementsprotec­teurs et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé etde faire examiner régulièrement leur peau (voir aussi la rubrique 4.8).Ilconvient d'être particulièrement prudent chez les patients souffrant d'uneinfection aiguë non traitée (voir également la rubrique 4.3).

L'azathioprine ne doit être administrée à des patients prenantsimulta­nément un traitement cytotoxique que sous surveillance médicale. Lespatients recevant plusieurs immunosuppresseurs auront un risque accru desur-immunosuppression, et la dose chez ces patients devrait donc être la plusbasse dose efficace.

Syndrome d'activation des macrophages

Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est connu comme un troublepotenti­ellement mortel pouvant se développer chez des patients souffrant demaladies auto-immunes, en particulier de la maladie inflammatoire de l'intestin(MII), dont la susceptibilité accrue pourrait être augmentée suite àl'utilisation de l’azathioprine. Si le MAS se produit ou est soupçonné,l'é­valuation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible,et le traitement par l'azathioprine doit être interrompu. Les médecins doiventêtre attentifs aux symptômes d’infections telles que l’EBV et lecytomégalovirus (CMV), car ceux-ci sont connus comme déclencheurs du MAS.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a étérapportée chez des patients prenant de l'azathioprine en association avecd'autres immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs doivent êtreinterrompus dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d’une LEMP etl'évaluation appropriée est nécessaire pour établir un diagnostic (voirrubrique 4.8).

Fertilité

Des mesures contraceptives doivent être utilisées par les patients, hommeset femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'azathioprine etpendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement. Ceci s'appliqueégalement aux patients présentant une altération de la fertilité due àl'urémie chronique, puisque la fertilité revient à la normale après latransplantation.

Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par une transplantati­onrénale impliquant l'administration d'azathioprine a été accompagnée d'unaccroissement de la fertilité chez les patients transplantés masculins etféminins.

Il a été rapporté que l'azathioprine interfère dans l'efficacité desdispositifs de contraception intra-utérins. Il est donc recommandé que desmesures contraceptives alternatives ou supplémentaires soient utilisées.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement azathioprine

L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de lamaladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteintenéphri­tique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragiqueou de l'hépatite auto-immune.

L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et soussurveillance étroite.

En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales enmême temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours êtrecontrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

Note sur la manipulation du médicament :

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Desprécautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance,surtout par les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).

Si le comprimé pelliculé doit être fractionné, il convient d'éviter toutcontact de la peau avec la poussière du comprimé ou la partie rompue (voir lesrubriques 4.2 et 6.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'activité immunosuppressive de l'azathioprine pourrait générer uneréponse atypique et éventuellement nocive aux vaccins à virus vivants ; surces bases théoriques, l'administration de vaccins à virus vivants à despatients traités par l'azathioprine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Une réponse atténuée aux vaccins tués est probable et une telle réponseau vaccin contre l'hépatite B a été observée chez des patients recevant uneassociation d'azathioprine et de corticoïdes.

Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standardd'azat­hioprine n'affectent pas négativement la réponse au vaccinpneumococ­cique polyvalent, au vu du titre moyen des anticorps anti-capsulairesspé­cifiques (voir rubrique 4.4).

Effet de l'administration d'autres médicaments avec l'azathioprine

La ribavirine inhibe l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH),ce qui induit une diminution de la production des nucléotides actifs6-thioguanine, et augmente la production de ribonucléotides 6-mercaptopurine­active. Une sévère myélosuppression a été rapportée suite àl’administration concomitante de l'azathioprine et de la ribavirine, doncl'adminis­tration concomitante n’est pas conseillée (voir rubriques4.4 et­. 5.2).

L'administration concomitante de l'azathioprine avec des agents dotés depropriétés myélosuppressives ou cytotoxiques, comme la pénicillamine, peutaccroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique également aux traitementsmy­élosuppresseurs achevés peu avant l'instauration du traitement parl'azathioprine (voir rubrique 4.4).

Il existe des rapports contradictoires sur les résultats de l'interaction­clinique entre l'azathioprine et le cotrimoxazole dans les troubleshémato­logiques graves, telles que la neutropénie et thrombocytopénie.

Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme laciclosporine et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessivedoit être pris en considération.

Il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur del'azathioprine, dû à l'inhibition de son métabolisme hépatique, quand elleest administrée simultanément avec des dérivés de l'acide aminosalicyli­quetels que l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine, (cf. 4.4 Mises engarde). Par conséquent, il peut être nécessaire d'envisager des doses plusfaibles d'azathioprine lorsque l’azathioprine est simultanément avecadministrée avec des dérivés d’aminosalicylate.

Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté l'ASC de la6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 par voieintraveineuse) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%,respectivement. Par conséquent, la dose doit être ajustée pour maintenir untaux de leucocytes adéquat lorsque l'azathioprine est administréesi­multanément avec le méthotrexate à haute dose.

Des cas de troubles hématologiques ont été rapportés (neutropénie etthrombocytopénie, anémie) dus à l’administration concomitanted’a­zathioprine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L'administration concomitante de l'azathioprine avec les inhibiteurs del'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine­augmente le risque d'aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

In vitro, le furosémide s'est avéré perturber le métabolisme del'azathioprine par le tissu hépatique humain. La signification clinique decette observation n'est pas connue.

Une interaction est observée lors du traitement de la maladie de Crohn chezles patients en traitement prolongé par azathioprine. Les patients ont connudes augmentations transitoires des taux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotide, unmétabolite actif de l'azathioprine) et des diminutions de la numération desleucocytes dans les premières semaines après la perfusion d'infliximab, quisont revenus à leurs niveaux précédents au bout de 3 mois.

Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet desmyorelaxants non dépolarisants comme les curares, la d-tubocurarine et lepancuronium. Des données expérimentales confirment que l’azathioprine­inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, etmontrent que l’azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produitpar les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).

Allopurinol/o­xipurinol/thi­opurinol et autres inhibiteurs de la xanthineoxydase

L'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol ont un effet inhibiteur sur lemétabolisme de l'azathioprine en bloquant l'enzyme xanthinoxydase, ce quientraîne une réduction de la conversion de l'acide 6-thioinosiniqu­ebiologiquement actif en acide thiourique biologiquement inactif. Sil'allopurinol, l'oxipurinol et/ou le thiopurinol sont administrés en mêmetemps que l'azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quartde la dose initiale (voir sections 4.2 et 4.4)

D’après les données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthineoxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l’activité del’azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de lamyélosuppression. L’administration concomitante est déconseillée, dans lamesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction dedose adéquate d’azathioprine.

Effets de l'azathioprine sur d'autres médicaments

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et del’acénocoumarol a été rapportée quand ils sont administrés avecl'azathioprine et donc des doses plus élevées d'anticoagulants peuvent êtrenécessaire (voir rubrique 4.4). Il est donc recommandé que les tests decoagulation soient étroitement surveillés lorsque des anticoagulants sontadministrés en concomitance avec l'azathioprine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'azathioprine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sans que lesrisques et bénéfices aient été soigneusement évalués. Dans les étudesanimales, l’azathioprine était tératogène et embryotoxique (voir rubrique5.3). Il y a des informations contradictoires au sujet de sa tératogénicitéchez l'homme.

Un passage significatif de l’azathioprine et de ses métabolites dans lesang fœtal et le liquide amniotique après administration à la mère a étédémontré. Leucopénie et thrombocytopénie ont été rapportées chez desprématurés dont les mères avaient reçu de l'azathioprine pendant lagrossesse.

Un suivi hématologique tout particulier doit être mis en place pendant lagrossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises chez les patientshommes, comme chez les patientes femmes en âge de procréer, pendant toute ladurée du traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Celas'applique également aux patientes présentant des troubles de la fertilitésecon­daires à une urémie chronique, car on assiste habituellement à unenormalisation de la fertilité après une transplantation.

Il est rapporté que l'azathioprine diminue l'efficacité des dispositifscon­traceptifs intra-utérins. Il est néanmoins recommandé d’utiliser desméthodes contraceptives alternatives ou additionnelles.

Une altération temporaire de la fonction immunitaire a été remarquéeaprès exposition in utero à l'azathioprine associée à la prednisone. Unretard de croissance intra-utérin et un accouchement avant terme ont étérapportés lors de l'association azathioprine-prednisolone. Les conséquences àlong terme de ces propriétés de l'azathioprine ne sont pas connues, mais denombreux enfants ayant été exposés à ces produits in utero ont maintenantvécu pendant dix ans sans avoir présenté de problème.

La 6-mercaptopurine (métabolite actif de l’azathioprine) a pu êtredétectée dans le colostrum et le lait de femmes traitées par l'azathioprine­.L'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par l'azathioprine(voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Plus de 50 pour cent des patients sont susceptibles de ressentir des effetsindésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée dutraitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de sestraitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est unedépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante etgénéralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, dethrombocytopénie et d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autresmanifes­tations de la dépression médullaire osseuse, à savoir lathrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques dela moelle osseuse, sont moins fréquentes.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définiescomme suit : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peufréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avecd'autres immunosuppresseurs, principalement des corticostéroïdes, ont montréune susceptibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, ycompris les varicelles graves et atypiques, le zona et d'autres agentsinfectieux (voir rubrique 4.4).

Différents symptômes cliniques, qui sont des signes apparemmentidi­osyncratiques d'hypersensibilité ont été rapportés suite àl'administration de l'azathioprine. Dans plusieurs cas, le lien avecl’azathioprine a été confirmé par la reprise du traitement.

D’autres pathologies sous-jacentes significatives ont contribué dans detrès rares cas au décès. En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêtimmédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistancecir­culatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas.L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réactiond'hyper­sensibilité au produit.

L’utilisation d'azathioprine peut conduire à la suppression,dose-dépendante, normalement réversible de la fonction de la moelle osseuse,le plus souvent sous la forme de leucopénie, mais aussi parfois sous la formed'une anémie et une thrombopénie. Dans de rares cas, agranulocytose,pan­cytopénie et anémie aplasique. Ces effets indésirables surviennentprin­cipalement chez les patients qui sont prédisposés à une myélotoxicité,par exemple les patients présentant un déficit en TPMT, une insuffisancerénale ou hépatique, et dont la dose d'azathioprine n'a pas été réduitelorsqu'elle est administrée en association avec l'allopurinol.

Des augmentations dose-dépendantes et réversibles des volumes cellulairesmoyens et de la concentration en érythrocytes/hé­moglobine peuvent seproduire. Des changements mégaloblastiques de la moelle osseuse ont égalementété observés, mais une sévère anémie mégaloblastique et une hypoplasieéryt­hroïde sont rares.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtoutau début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a égalementété rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines estdonc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à longterme (voir rubrique 4.4).

Certains patients ont ressenti des nausées après la première prised’azathi­oprine.

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrantl'a­zathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre depatients, en particulier chez les transplantés rénaux et les patients atteintsde maladies inflammatoires de l'intestin. Il est difficile de relier unepancréatite à un médicament en particulier, mais la reprise occasionnelle dutraitement par l’azathioprine a confirmé cela.

Les complications graves, y compris colite, diverticulite et la perforationde l'intestin, ont été décrites chez des patients transplantés recevant untraitement immunosuppresseur. Toutefois, l’étiologie n'est pas clairementétablie et de fortes doses de corticostéroïdes peuvent être impliquées.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de ladiarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique del'intestin.

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronosticvital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine,es­sentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêtde l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive del'histologie et des symptômes hépatiques.

Une cholestase généralement réversible et des anomalies de la fonctionhépatique sont parfois signalées en association avec l'azathioprine. Cela peutêtre associé à des symptômes de réaction d'hypersensibilité (voirAffections du système immunitaire).

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeursmalignes, y compris cancer de la peau (mélanome et non mélanome), sarcome(Kaposi et non Kaposi) et cancer du col de l’utérus in situ, est augmentéchez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les patientsparti­culièrement à risque sont les patients transplantés recevant untraitement agressif, et la dose chez ces patients devrait donc être la doseefficace la plus faible. Les tumeurs sont généralement dues à desimmunosuppres­sions (causées par Oncovirus ou par irradiation naturelle). Lerisque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patientsatteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population généralesemble en partie être dû à la maladie elle-même.

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chezdes patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppres­seurs.Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir euà interrompre le traitement. Le lien entre l’alopécie et l’azathioprinereste incertain.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'effet indésirable le plus probable lors d'un surdosage est une dépressionde la moelle hématopoïétique qui, dans certains cas, n'atteindra un maximumqu'entre le 9ème et le 14ème jour après administration de la dose. Lesprincipaux signes d'une aplasie médullaire sont des ulcérations de la gorge,une fièvre et des infections. Des hématomes, des saignements et une fatiguesont également possibles. Une forte dose unique d'azathioprine est moinssusceptible d'avoir un effet toxique qu'un surdosage chronique mineur parrapport à la dose prescrite. Bien que les effets d'un surdosage puissent êtreretardés, il n'est pas inhabituel qu'une amélioration se manifeste après le12ème jour, à condition que le patient n'ait pas reçu de fortes doses pendantla période d'intervention.

Dans le cas de l’ingestion d’un surdosage de 7,5 g d’azathioprine, leseffets toxiques immédiats sont nausée, vomissement et diarrhée suivis d’uneleucopénie légère et des modifications mineures dans le fonctionnement dufoie. La récupération était sans symptômes supplémentaires.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage. Le traitement estsymptomatique. Si un surdosage se produit, il sera nécessaire de contrôler lesparamètres hématologiques et, en particulier, la fonction hépatique, dans lecas de transfusions de sang et des traitements de support appropriés sontnécessaires Il est possible qu’un traitement actif (tel que l’utilisationde charbon actif) ne soit pas efficace en cas de surdosage en azathioprine saufsi le traitement est effectué dans le 60 minutes après ingestion. Lesbénéfices de la dialyse chez les patients ayant un surdosage en azathioprinesont inconnus, même si l’azathioprine est partiellement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques et agentsimmunomo­dulateurs. Immunosuppresseurs. Autres Immunosuppresseurs, Code ATC :L04AX01.

L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunodépresseur, seuleou, plus fréquemment, en association avec d'autres agents (habituellement descorticoïdes) influant sur la réponse immunitaire.

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elleest rapidement décomposée in vivo en 6-MP, et en1-méthyl-4-nitro-5-thio-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranescellu­laires et est convertie intracellulairement en un certain nombre dethioanalogues puriques, parmi lesquels se trouve le principal nucléotide actif,soit l'acide thioinosinique. L'activité de la fraction méthylnitroimi­dazolen'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, ellemodifie l'activité de l'azathioprine, comparée à celle de la 6-MP.

L'azathioprine exerce un effet à la fois au niveau de la réponseimmuno­logique et de la croissance tumorale. Elle agit principalement en tantqu'agent suppresseur de la réponse immunitaire, et bien que le mécanisme exactsuivant lequel elle exerce cet effet ne soit pas connu, les mécanismes d'actionsuivants ont été avancés :

· La libération de 6-MP agit comme un antimétabolite purique.

· Les groupes SH pourraient être bloqués par alkylation.

· De nombreuses voies de la biosynthèse des acides nucléiques pourraientêtre inhibées, et empêcher ainsi la prolifération des cellules immunes etdes cellules intervenant dans l'amplification de la réponse immunitaire.

· L'acide désoxyribonucléique (ADN) pourrait être altéré en raison del'incorporation de thio-analogues puriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) de l'azathioprineest inconnu. Le volume de distribution moyen (Vdss ±SD) apparent de 6-MP est de0,9 (± 0,8) L / kg, mais cela peut être une sous-estimation, puisque la 6-MPest éliminée à travers le corps (et non seulement dans le foie).

Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sontfaibles ou négligeables après administration intraveineuse ou orale dela 6-MP.

L’azathioprine est rapidement dégradée in vivo par laglutathione-S-transférase en 6-MP et en fonction méthylnitroimi­dazole.

La 6-MP traverse facilement la membrane cellulaire et est largementméta­bolisée par de multiples voies comportant de nombreuses étapes enmétabolites actifs et inactifs, sans qu’aucune enzyme ne soit prédominante.En raison de la complexité du métabolisme, l'inhibition d’une enzymen'explique pas tous les cas de non-activité et / ou de myélosuppressi­onimportante. Les enzymes qui sont principalement responsables du métabolisme dela 6-MP ou d'autres métabolites sont : l’enzyme thiopurineS-méthyltransférase polymorphe (TPMT) (voir rubriques 4.4 et 4.5), laxanthine oxydase (voir rubrique 4.5), l'inosine monophosphate déshydrogénase(IM­PDH) (voir rubrique 4.5) et l'hypoxanthine phosphoribosyl­transférase(HPRT). D’autres enzymes sont impliquées dans la formation des métabolitesactifs et inactifs : la guanosine synthétase monophosphate (GMP formant TGNs)et l’inosine triphosphate pyrophosphata­se(ITPase). L'azathioprine estelle-même aussi métabolisée par l'aldéhyde en 8 hydroxyazat­hioprine quipourrait être active. Il y a également la formation de plusieurs métabolitesinactifs par d'autres voies.

Il a été démontré que le polymorphisme dans les gènes codant pour lesdifférents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme del'azathioprine peut prédire des effets indésirables du traitement avecl'azathioprine.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) :

L’activité de la TPMT est inversement proportionnelle à la concentrationdu dérivé nucléotidique de la 6-MP-thioguanine dans les globules rouges, avecdes concentrations plus élevées de la thioguanine se traduisant par une plusgrande réduction de la numération des leucocytes et des neutrophiles. Lespersonnes atteintes d’un déficit en TPMT développent des concentrationstrès élevées de thioguanine nucléotide cytotoxique.

Des études de génotype peuvent déterminer le profil allélique d'unpatient. Actuellement, 3 allèles (TPMT* 2, TPMT * 3A et TPMT *3C) sontresponsables de la diminution de l’activité de la TPMT chez approximative­ment95% des personnes.

Environ 0,3% (1:300) des patients ont deux allèles non fonctionnels(ho­mozygote déficient) du gène TPMT et ont une activité enzymatique faible oupeu détectable.

Environ 10% des patients ont un allèle non fonctionnel (hétérozygote)pro­voquant une activité faible ou moyenne de la TPMT et 90% des patients ontune activité normale de la TPMT avec deux allèles fonctionnels.

Il peut aussi y avoir un groupe d'environ 2%, qui ont une très forteactivité en TPMT. Les études de phénotype déterminent le niveau denucléotides thiopurine ou d'une activité TPMT dans les globules rouges, etpeuvent également fournir des informations (voir rubrique 4.4.). Ladétermination du génotype ne permet pas d’éviter les événementsindé­sirables de sorte que la surveillance ne doit pas être modifiée.

Après l’administration orale de 100 mg de 35S-azathioprine, 50% de laradioactivité a été excrétée dans l'urine et 12% dans les matièresfécales après 24 heures. Dans l'urine, la principale substance inactive estl’acide thiourique (métabolite inactif oxydé). Moins de 2% ont étéexcrétés dans l'urine sous forme d’azathioprine ou de 6-MP.

L'azathioprine a un rapport d'extraction hépatique élevé avec uneclairance totale supérieure à 3 l / min chez des volontaires sains. Il n'y apas de données sur la clairance rénale ou demi-vie de l'azathioprine. Laclairance rénale de la 6-MP et la demi-vie de la 6-MP sont 191 ml/min/m2 et0,9 heures, respectivement.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Des études avec l’azathioprine n'ont montré aucune différence dans lesparamètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiquescomparés à des patients transplantés rénaux. Depuis peu, on en sait plus surles métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, ilfaudra envisager de réduire la dose chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse.Environ 45% des métabolites radioactifs sont éliminés au cours d’unedialyse de 8 heures.

Insuffisance hépatique

Une étude avec l'azathioprine a été menée en trois groupes de patientstransplan­tés : les patients sans maladie hépatique, les patients présentantune insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose), et 6 fois plus élevéechez les patients atteints d'insuffisance hépatique avec cirrhose par rapportaux patients sans maladie du foie. Par conséquent, il faut envisager deréduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique(voir rubrique 4.2).

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dansle colostrum et le lait des femmes soumises à un traitement parl'azathioprine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie chez l'animal ont montré que le systèmehémato­poïétique est le plus affecté avec une dépression, principalement dela granulopoïèse, et une épargne relative des mégacaryocytes et, de ce fait,de la production des plaquettes. Chez le chien, l'azathioprine administrée àraison de 10 mg/kg de masse corporelle pendant 10 jours a provoqué la mort del'animal en raison d'une agranulocytose. L'effet sur l'hématopoïèse se doubled'un effet sur le système lymphatique avec, chez le singe rhésus, une atrophiedu tissu lymphoïde à une dose quotidienne de 1 mg/kg de masse corporelle.

Tout comme la 6-mercaptopurine, l'azathioprine peut être responsabled'at­teintes hépatiques. Une hépatotoxicité réversible a été observée chezle chien. Le chien est très sensible à cette réaction, une hépatotoxicitése produisant avec une dose quotidienne de seulement 5 mg/kg de massecorporelle.

Une tératogénicité a été observée chez un certain nombre d'animaux,avec un degré variable de sensibilité.

Chez la lapine, une dose de 5–15 mg/kg de masse corporelle par jour du6ème jour au 14ème jour de la gestation a produit des anomalies du squelette ;chez la souris et la rate, des doses de 1–2 mg/kg de masse corporelle par jourentre le 3ème jour et le 12ème jour ont été létales pour les embryons.

In vitro, une dose de 50 µg/ml d'azathioprine a induit des lésionscytogé­nétiques sur les lymphocytes humains, et des anomalies cytogénétiquesse sont produites dans les lymphocytes de lapins ayant reçu de l’azathioprineà raison de 5–20 mg/kg de masse corporelle par jour. L'azathioprine a aussimontré son pouvoir mutagène dans le test d'Ames. Des études decancérogénicité ont été réalisées dans les Laboratoires de recherche deWellcome avec des souris CDI (100 mâles et 100 femelles) recevant del'azathioprine à raison de 0 ; 0,3 et 10 mg/kg de masse corporelle par jourpendant 18 mois.

Les souris recevant la dose forte n'avaient pas pris le médicament pendantles semaines 21 à 38. On a observé un excès dose-dépendant delymphosarcome chez les mâles comme chez les femelles. Une étude analogue chezle rat a produit des cancers chez les animaux traités mais l'incidence n'étaitpas liée à la dose.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone K25,croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans leconditionnement primaire d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en pot (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

20, 30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation des comprimés ne présente aucun danger si le pelliculageest intact. Aucune précaution particulière n'est nécessaire dans ce cas.

Les agents cytotoxiques doivent cependant être manipulés en suivantscrupu­leusement les instructions quand les infirmières ont partagé en deux lecomprimé (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Les médicaments en excès et le matériel contaminé doivent êtreconservés temporairement dans des récipients clairement étiquetés, puiséliminés en conformité avec les procédures de sécurité. L'incinération àhaute température est recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 497 6 4 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 498 2 5: 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 499 9 3 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 500 7 4 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 501 3 5 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP)avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 503 6 4 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon(PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 504 2 5 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 505 9 3 : 30 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 506 5 4 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 507 1 5 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 508 8 3 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 509 4 4 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon(PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 510 2 6 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 354 511 9 4 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 354 512 5 5 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 138 9 2 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 354 513 1 6 : 100 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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