BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 2,5 mg dechlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche, microcristalline.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stadeBinet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de lafludarabine n'est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent enprogression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu untraitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progressionou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec laprednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pourla greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie aumoment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant duthalidomide ou du bortezomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2;toutes les 4 semaines jusqu’à 6 fois.

Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patientsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2;toutes les 3 semaines au moins 6 fois.

Myélome multiple

120–150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4; toutes les 4 semaines aumoins 3 fois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'estpas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère(bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose estrecommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée(bilirubine sérique 1,2 – 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'estpas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez lesenfants n’a pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour donner unerecommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecinqualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie.

Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou deplaquettes chute à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou <75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocyteset/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou <75 000/µl.

Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et deplaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et >100 000/µl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.

Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandéeentre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se basersur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé unediminution de dose de 50 % en cas d’apparition d’une toxicité de grade3 et une interruption du traitement en cas d’apparition d’une toxicité degrade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculéeindivi­duellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitementres­pectif.

Instructions pour la préparation et l’administration : voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· allaitement ;

· insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl) ;

· ictère ;

· myélosuppression sévère et anomalie importante de la numérationformule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement <3 000/µl ou < 75 000/µl) ;

· intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement ;

· infections, notamment en cas de leucopénie ;

· vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression.

Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux deleucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doiventêtre surveillés au moins une fois par semaine.

Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocyteset/ou de plaquettes sont : > 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydratede bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) etdes infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ),virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), dont certainsd’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de labendamustine, particulièrement en association avec le rituximab oul’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causerune lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes TCD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7–9mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement descellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine estassociée au rituximab.

Les patients présentant une lymphopénie induite et un faible taux delymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par le chlorhydrate debendamustine, sont plus prédisposés aux infections (opportunistes). En casd’un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (< 200/µL), un traitementprop­hylactique en prévention d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP)doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires de l’ensemble despatients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement.Con­seiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection,y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt duchlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signesd'infections (opportunistes).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patientsprésentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs oucomportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas desuspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnosticet interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Une réactivation de l'hépatite B chez des patients porteurs chroniques dece virus a eu lieu après que ces patients aient reçu du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Les patients doivent réaliser un test de dépistage del'infection par le VHB avant de commencer le traitement par le chlorhydrate debendamustine. Les médecins spécialistes des pathologies hépatiques et dutraitement de l'hépatite B doivent être consultés avant d’initier letraitement chez les patients présentant des tests positifs d'hépatite B (ycompris ceux atteints d'une maladie active) et chez les patients dontl'infection par le VHB est positive pendant le traitement. Les porteurs du VHBqui nécessitent un traitement par le chlorhydrate de bendamustine doivent êtreétroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'uneinfection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs moisaprès la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles querash, réactions cutanées graves et exanthème bulleux. Des cas de syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), et desyndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques) parfois fatals, ont été rapportésavec l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les médecins doiventinformer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions etdoivent également les prévenir de consulter immédiatement en cas de leursurvenue.

Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate debendamustine était administré en association avec d’autres agentsantican­céreux. De ce fait, la responsabilité du chlorhydrate de bendamustineest incertaine.

Quand une réaction cutanée apparaît, elle peut s’étendre ets’aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanéess’étendent, le traitement par chlorhydrate de bendamustine doit êtresuspendu ou interrompu. Quand le traitement par le chlorhydrate de bendamustineest suspecté d’avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit êtreinterrompu.

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peaunon-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a étéobservée chez les patients recevant des traitements contenant de labendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de lapeau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant desfacteurs de risque pour le cancer de la peau.

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doitêtre surveillée attentivement chez les patients présentant des troublescardiaques et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsquela kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patientsprésentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant desantécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillésatten­tivement.

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et des vomissements.

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT), associé autraitement par bendamustine a été rapporté au cours du traitement.

Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1èreadministration de bendamustine, et sans intervention, le syndrome de lysetumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.

Les mesures préventives comme une hydratation adéquate, une surveillancerap­prochée du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium eten acide urique, et l'utilisation d'agents hypouricémiques (allopurinol etrasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Quelques cas desyndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont étérapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et del'allopurinol.

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont étéobservées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sontgénéralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans derares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont étéobservées.

Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômessuggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle detraitement.

Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayantprésentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluantl'admi­nistration d'antihistami­niques, d'antipyrétiques et de corticoïdes aucours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre.

Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergiqueimpor­tante n'ont généralement pas été retraités par BENDAMUSTINEACCORD.

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Leshommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de lapossibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement parle chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité­irréversible.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectéedoit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'untraitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas étéclairement établi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.

En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelleosseuse de la bendamustine et/ou des médicaments associés peut êtrepotentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient oualtérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité de labendamustine.

L'association de bendamustine avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peutentraîner une importante immunosuppression avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors del'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risqued'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chezles patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladiesous-jacente.

L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme duchlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe uneinteraction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine,la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation debendamustine chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, lechlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogèneet génotoxique (voir rubrique 5.3).

BENDAMUSTINE ACCORD ne doit pas être administré pendant la grossesse saufsi absolument nécessaire.

La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si letraitement par bendamustine est absolument nécessaire pendant la grossesse ousi celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informéesur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivementsur­veillée.

La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception efficaces avant et pendant le traitement par bendamustine.

Les hommes traités par bendamustine doivent être avertis de ne pasconcevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin decelui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leursperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible aucours du traitement par bendamustine.

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pasconnu. Par conséquent, bendamustine est contre-indiqué pendant l'allaitement(voir rubrique 4.3).

L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par bendamustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BENDAMUSTINE ACCORD a une influence importante sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathiepé­riphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement parBENDAMUSTINE ACCORD (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces symptômes,ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereusestelles que conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicitésderma­tologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) etdes effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci-après répertorie les données recueillies avec lechlorhydrate de bendamustine.

Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients traités par lechlorhydrate de bendamustine

*SAP: sans autre précision.

en association avec du rituximab

Description des effets indésirables sélectionnés

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés denécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et uneanaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë estaccru chez les patients traités par des agents alkylants (dont labendamustine). La malignité secondaire peut se développer plusieurs annéesaprès la fin de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate debendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) aété de 280 mg/m2. La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC,compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a étéconsidérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicité dose-limitantétait une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas étédose-limitant avec ce schéma d'administration.

Mesures à prendre

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement leseffets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et destransfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs decroissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans unefaible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique: AGENTS ANTINEOPLASIQUES, AGENTSALKYLANTS,

Code ATC: L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédantune activité originale.

L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine estessentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées paralkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctionsde matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dansde nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulairestu­morales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et nonà petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), etin vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du ratet d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie etcancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur leslignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agentsalkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistancescroisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différentsméca­nismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de lapersistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus,des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de labendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab.Cepen­dant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique :

L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique aété établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avecle chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentriqu­e,319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant uneleucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement,ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate debendamustine 100 mg/m2 IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement pardu chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndromede lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longuechez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant letraitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globalen'était pas statistiquement significativement différente (médiane nonatteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec letraitement BEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001).L'éva­luation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a pasmontré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leurfréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Le traitementavec BEN a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactionsaller­giques.

Lymphome non-hodgkinien indolent :

L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolents'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l'étude pivotprospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphomenon hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapieou en association, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patientsavaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou debiothérapie.

Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant durituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaientprogressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie deBEN était de 120 mg/m2 IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. Ladurée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cyclesplani­fiés). Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relectureindé­pendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58%de réponse partielle.

La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été engénéral bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ceschéma d'administration.

L'indication est également basée sur une autre étude prospective,mul­ticentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patientsétait plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules Bindolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressédans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après untraitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçuune médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Lenombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximabétait de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une duréemédiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC: 22,1; 43,1]).

Lors d’une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentriqu­e,131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie‑Salmon) ont étéinclus. Le traitement en 1ère ligne par l’association du chlorhydrate debendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l’association demelphalan et de prednisone (MP). La tolérance dans les deux bras de traitementétait conforme au profil de sécurité connu des médicaments concernés avecune réduction significative de la dose dans le bras BP. La posologie était de150 mg/m2 IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IV demelphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée detraitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6.8 cycles pour legroupe BP et 8.7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BPque dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12–21] versus 12 mois [95% IC10–14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a étéde 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée derémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec letraitement MP. La survie globale n’était pas significativement différente(35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacundes deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deuxmédicaments avec significativement plus de réduction de dose dans lebras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d'élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l'administrati­ond'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume dedistribution était compris entre 15,8 et 20,5 L. Plus de 95 % de lasubstance se lient aux protéines plasmatiques (principalement àl'albumine).

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse enmonohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation deN-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolismehé­patique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voieimportante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec leglutathion.

In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP2E1 ou le CYP 3A4.

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minu­te.Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordredécroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine >dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine.Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolitespo­laires.

Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patientsprésentant une tumeur infiltrant 30–70% du foie et une insuffisancehé­patique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas dedifférence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution etclairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénalenormales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sontinversement corrélées à la bilirubine sérique.

Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume dedistribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant uneclairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant unedialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études depharmacociné­tique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétiquede la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, maissurvenus chez l'animal lors d'une exposition au produit à un niveau équivalentà celui utilisé dans les études cliniques, et ayant une pertinence possiblelors de son utilisation clinique, sont décrits ci-après.

L'examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l'examenmacros­copique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau dutractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence desmodifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'uneimmunosup­pression, des modifications tubulaires au niveau des reins et destesticules, ainsi qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithéliumde la prostate.

Chez l'animal, des études ont montré que la bendamustine étaitembryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagèneà la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez lasouris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture duflacon.

La solution concentrée reconstituée doit être diluée immédiatement dansune solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Solution pour perfusion :

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours à une températurecomprise entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèventde la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué ou dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon verre brun de type I de 10 mL ou de 50 mL muni d'un bouchon enbromobutyl maintenu par une capsule d'aluminium.

Un flacon de 10 mL contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine, enboîtes de 5, 10 et 20 flacons.

Un flacon de 50 mL contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine, enboîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation de bendamustine, l'inhalation, le contact avec lapeau ou les muqueuses doivent être évités (port de gants et de vêtements deprotection!). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusementrin­cées avec de l'eau et du savon; les yeux doivent être rincés avec unesolution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travaillersous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelleaura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable auxliquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produitsantiné­oplasiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituéeavec de l'eau pour préparations injectables, puis diluée dans une solution dechlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 % et ensuiteadministrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d'asepsie et desécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent êtrerespectées.

Le flacon de BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluerpour perfusion contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine est reconstituéen mélangeant par agitation la poudre du flacon et 10 ml d'eau pourpréparations injectables.

Le flacon de BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluerpour perfusion, contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine estreconstitué en mélangeant par agitation la poudre du flacon et 40 ml d'eaupour préparations injectables.

La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg/ml de chlorhydrate debendamustine. La solution est limpide et incolore.

Dès qu'une solution claire est obtenue (généralement après 5 à10 min), il est recommandé de diluer immédiatement la totalité de la dose deBENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion,dans une solution de NaCl à 0,9 % pour produire une solution finale d'environ500 ml.

BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusionne doit être dilué qu'avec une solution de NaCl à 0,9 % et aucune autresolution injectable.

La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes parperfusion intraveineuse.

Les flacons sont à usage unique.

Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 164 1 0 : Flacon de 25 mg. Boîte de 5.

· 34009 550 164 2 7 : Flacon de 25 mg. Boîte de 10.

· 34009 550 164 3 4 : Flacon de 25 mg. Boîte de 20.

· 34009 550 164 4 1 : Flacon de 100 mg. Boîte de 5.

· 34009 550 164 5 8 : Flacon de 100 mg. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance pendant le traitement.

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