BENDAMUSTINE EG 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE EG 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de bendamustine (sous formemonohydra­tée).........­.............­.............­.............­......25 mg

Pour un flacon.

Chlorhydrate de bendamustine (sous formemonohydra­tée).........­.............­.............­.............­....100 mg

Pour un flacon.

1 ml de la solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate debendamustine après reconstitution selon les instructions de larubrique 6.6.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stadeBinet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de lafludarabine n’est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolentchez despatients qui ont progressé pendant ou dans les 6 mois qui suivent untraitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progressionou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec laprednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pourune greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie aumoment du diagnostic excluant l’utilisation de traitement comportant duthalidomide ou du bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cycles.

Lymphomes non hodgkiniens indolents en monothérapie chez les patientsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 3 semaines pour au moins 6 cycles .

Myélome multiple

120–150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semainespour au moins 3 cycles.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de ladose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (bilirubine sérique 1,2 – 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 ml/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant et l’adolescent avec lechlorhydrate de bendamustine.

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecinqualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie.

Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou deplaquettes chute à des valeurs respectivement < 3 000/μl ou <75 000/μl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocyteset/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/μl ou < 75 000/μl.Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et deplaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/μl et >100 000/μl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.Une­surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entreles cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se basersur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé unediminution de dose de 50 % en cas d’apparition d’une toxicité de grade3 et une interruption du traitement en cas d’apparition d’une toxicité degrade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculéeindivi­duellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitementres­pectif.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numérationformule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement <3 000/μl ou < 75 000/μl).

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement.

· Infections, notamment en cas de leucopénie.

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression. Dans le cas d’une myélosuppression liée autraitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires­neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine.

Avant d’initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocyteset/ou de plaquettes sont : > 4 000/μl ou > 100 000/μl.

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydratede bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) etdes infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ),virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), dont certainsd’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de labendamustine, particulièrement en association avec le rituximab oul’obinutuzumab.

Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causer unelymphocytopénie prolongée (<600/µl) et un faible taux de lymphocytes TCD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200µl) pendant au moins 7–9mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l’appauvrissement descellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine estassocié au rituximab.

En cas d’un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (<200µl), untraitement prophylactique en prévention d’une pneumonie à Pneumocystisji­rovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires del’ensemble des patients doivent être surveillés pendant toute la durée dutraitement. Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signed’infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires­.L’arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s’il existedes signes d’infections (opportunistes).

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patientsporteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avantl’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Desspécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite Bdoivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patientsprésentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (ycompris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si lesrésultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant desantécédents d’infection par le VHB doivent être étroitement surveillésafin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par leVHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin dutraitement (voir rubrique 4.8).

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles querash, réactions cutanées graves, exanthème bulleux. Des cas de syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), et desyndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques) parfois fatals, ont été rapportésavec l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine.

Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes deces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatementen cas de leur survenue. Certains événements ont été observés lorsque lechlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autresagents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité du chlorhydrate debendamustine est incertaine. Lorsqu’une réaction cutanée apparaît, ellepeut s’étendre et s’aggraver au cours des administrations suivantes. Si lesréactions cutanées s’étendent, le traitement par chlorhydrate debendamustine doit être suspendu ou interrompu. Quand le traitement par lechlorhydrate de bendamustine est suspecté d’avoir induit des réactionscutanées sévères, il doit être interrompu.

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doitêtre surveillée attentivement chez les patients présentant des troublescardiaques et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsquela kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patientsprésentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant desantécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillésatten­tivement.

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et des vomissements.

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé autraitement par chlorhydrate de bendamustine a été rapporté au cours dutraitement. Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1èreadministration de chlorhydrate de bendamustine, et sans intervention, lesyndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et ledécès. Les mesures préventives telles que le maintien d’une hydratationadéquate et , la surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier desconcentrations en potassium et en acide urique, et l’utilisation d’agentshypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagéespré­alablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et denécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportés lors del’administration concomitante de la bendamustine et de l’allopurinol.

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont étéobservées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sontgénéralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans derares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont étéobservées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômessuggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement.Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayantprésenté des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluantl’admi­nistration d’antihistami­niques, d’antipyrétiques et decorticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être misesen œuvre.

Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergiqueimpor­tante n’ont généralement pas été retraités par le chlorhydrate debendamustine.

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Leshommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et cejusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellemen­ts’enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant dedébuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risqued’infertilité irréversible.

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L’aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectéedoit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L’intérêtd’un traitement additionnel comme l’utilisation de corticoïdes n’a pasété clairement établi.

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peaunon-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a étéobservée chez les patients recevant des traitements contenant de labendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de lapeau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant desfacteurs de risque pour le cancer de la peau.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interactions in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association à des agents myélosuppresseurs, l’effet sur lamoelle osseuse du chlorhydrate de bendamustine et/ou des médicaments associéspeut être potentialisé. Tout traitement diminuant l’indice de performance dupatient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d’augmenter latoxicité du chlorhydrate de bendamustine.

L’association du chlorhydrate de bendamustine avec de la ciclosporine ou dutacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d’anticorps lors del’utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risqued’infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chezles patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladiesous-jacente.

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme duchlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe uneinteraction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine,la ciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas suffisamment de données concernant l’utilisation duchlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Lors des étudesprécliniques, le chlorhydrate de bendamustine s’est révéléenmbryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3). Lechlorhydrate de bendamustine ne doit pas être administré pendant la grossessesauf si absolument nécessaire. La mère doit être informée sur les risquesencourus par le fœtus. Si le traitement par chlorhydrate de bendamustine estabsolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours dutraitement, la patiente doit être informée sur les risques qu’encourtl’enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée. Lapossibilité d’une consultation génétique devra être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception efficaces avant et pendant le traitement par chlorhydrate debendamustine.

Les hommes traités par chlorhydrate de bendamustine doivent être avertis dene pas concevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 moisaprès la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité deconservation de leur sperme avant le traitement en raison du risqued’infertilité irréversible au cours du traitement par chlorhydrate debendamustine.

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n’est pasconnu. Par conséquent, le chlorhydrate de bendamustine est contre-indiquépendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

L’allaitement doit être arrêté en cas de traitement par chlorhydrate debendamustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de bendamustine a une influence importante sur l’aptitudeà conduire des véhicules et et à utiliser des machines. Une ataxie, uneneuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant letraitement par chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 4.8). Les patientsdoivent être informés que s’ils présentent ces symptômes, ils doiventéviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles queconduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicitésderma­tologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) etdes effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci-après répertorie les données recueillies avec lechlorhydrate de bendamustine.

SAP : sans autre précision.

(* = en association avec rituximab)

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés denécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et uneanaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aiguës myéloïdesest accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que labendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années aprèsl’arrêt de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Après administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate debendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) aété de 280 mg/m2. La survenue d’événements cardiaques de grade II CTC,compatibles avec les modifications de l’ECG de type ischémique a étéconsidérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicité dose-limitantétait une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n’a pas étédose-limitant avec ce schéma d’administration.

Mesures à prendre

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacementles effets indésirables d’ordre hématologique, une greffe de moelle osseuseet des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l’administration defacteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans unefaible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, Agents alkylants, codeATC : L01AA09

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédantune activité originale. L’action anti-néoplasique et cytocide duchlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l’établissementde liaisons covalentes croisées par alkylation, de l’ADN simple brin oudouble brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèseet sa réparation sont déficientes. L’effet antitumoral du chlorhydrate debendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réaliséessur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancerdu poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien etdifférents types de leucémies), et in vivo dans différents modèlesexpéri­mentaux de tumeurs de la souris, du rat et d’origine humaine(mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon àpetites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d’activité sur leslignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agentsalkylants. La substance active n’a pas ou très peu montré de résistancescroisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différentsméca­nismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de lapersistance, comparativement plus longue, de l’interaction avec l’ADN. Deplus, des études cliniques ont montré l’absence de résistance croiséetotale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou lerituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique

L’indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique aété établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avecle chlorambucil. Lors de l’étude prospective, randomisée, multicentriqu­e,319 patients n’ayant reçu aucun traitement préalable, présentant uneleucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement,ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate debendamustine 100 mg/m2 IV à J1 et J2 (BEN), a été comparé au traitement pardu chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les2 bras. Les patients ont reçu de l’allopurinol afin de prévenir le syndromede lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longuechez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant letraitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globalen’était pas statistiquement significativement différente (médiane nonatteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec letraitement BEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001).L’éva­luation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n’apas montré d’effet indésirable inattendu, tant dans leur type que dans leurfréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34 % des patients. Letraitement par BEN a été interrompu chez 3,9 % des patients en raison deréactions allergiques.

Lymphome non hodgkinien indolent

L’indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolents’appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II.

Lors de l’étude pivot, prospective, multicentrique en ouvert,100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolentréfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traitéspar BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de curesprécédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Lespatients étaient soit non répondeurs, soient avaient progressé dans les6 mois après un traitement par rituximab. La posologie de BEN était de120 mg/m2 IV à J1 et J2 pour au moins 6 cycles. La durée du traitementdépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés). Le taux deréponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de75 %, dont 17 % de réponse complète (RC et RCu) et 58 % de réponsepartielle. La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a étéen général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ceschéma d’administration.

L’indication est également basée sur une autre étude prospective,mul­ticentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patientsétait plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules Bindolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressédans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après untraitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçuune médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Lenombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximabétait de 2. Le taux de réponse globale a été de 76 %, avec une duréemédiane de réponse de 5 mois (29 semaines [IC à 95 % : 22,1–43,1]).

Myélome multiple

Lors d’une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentriqu­e,131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus.Le traitement en 1ère ligne par l’association de chlorhydrate de bendamustineet de prednisone (BP) a été comparé à l’association de melphalan et deprednisone (MP). La tolérance dans les deux groupes de traitement étaitconforme avec le profil de sécurité connu des médicaments respectifs avec uneplus forte réduction de dose dans le bras traité par BP.. La posologie étaitde 150 mg/m2 IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IVde melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée detraitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour legroupe BP et de 8,7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BPque dans le groupe MP (15 mois [IC à 95 % : 12–21] versus 12 mois [IC à95 % : 10–14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique aété de 14 mois pour le traitement BP et de 9 mois pour le traitement MP. Ladurée de rémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 moisavec le traitement MP. La survie globale n’était pas significative­mentdifférente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécuritépour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendudes deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans lebras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d’élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes.

Après l’administration d’une perfusion IV de 30 min, le volume centralde distribution était de 19,3 L. A l’état d’équilibre, après uneinjection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lie aux protéines plasmatiques(prin­cipalement à l’albumine).

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse enmonohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation deN-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolismehé­patique implique l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L’autre voieimportante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec leglutathion.

In vitro, la bendamustine n’inhibe pas les CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6,CYP 2E1 ou le CYP 3A4.

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minu­te.Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordredécroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine >dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine.Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolitespo­laires.

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patientsprésentant une tumeur infiltrant 30–70 % du foie et une insuffisancehé­patique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n’y avait pas dedifférence significative sur Cmax, Tmax, ASC, t1/2ß, volume de distribution etclairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénalenormales. L’ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sontinversement corrélées à la bilirubine sérique.

Aucune différence significative sur Cmax, Tmax, ASC, t1/2ß, volume dedistribution et clairance n’a été observée entre les patients ayant uneclairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant unedialyse, ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Des sujets âgés jusqu’à 84 ans ont été inclus dans des études depharmacociné­tique. Le grand âge n’a pas d’influence sur lapharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, maissurvenus chez l’animal lors d’une exposition au produit à un niveauéquivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant unepertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décritsci-après.

L’examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l’examenmacros­copique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau dutractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence desmodifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d’uneimmunosup­pression, des modifications tubulaires au niveau des reins et destesticules, ainsi qu’une atrophie et des nécroses au niveau del’épithélium de la prostate.

Chez l’animal, des études ont montré que la bendamustine étaitembryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagèneà la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez lasouris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution et dilution, une stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 3,5 heures à 25°C/60 % HR et pendant 2 jours à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C dans des poches en polyéthylène.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées deconservation en cours d’utilisation et les conditions de conservation avantl’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et nedoivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et8°C, sauf si la reconstitution/di­lution (etc.) a été effectuée dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution oudilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun de type I de 25 ml, muni d'un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et d’un opercule de type flip-off en aluminium.

Des flacons de 25 ml contiennent 25 mg de chlorhydrate de bendamustine etsont disponibles en boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Des flacons de 50 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate de bendamustine etsont disponibles en boîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation du chlorhydrate de bendamustine, le contact avec lapeau ou les muqueuses doivent être évités (port de gants et de vêtements deprotection !). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusementrin­cées avec de l’eau et du savon ; les yeux doivent être rincés avec unesolution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travaillersous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelleaura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable auxliquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produitsantiné­oplasiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables, puis diluée dans une solutionde chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 % et ensuiteadministrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d'asepsie et desécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent êtrerespectées.

1. Reconstitution

La poudre doit être reconstituée immédiatement après l’ouverture duflacon.

Reconstituez chaque flacon de BENDAMUSTINE EG contenant 25 mg dechlorhydrate de bendamustine avec 10 ml d’eau pour préparations injectablesen agitant.

Reconstituez chaque flacon de BENDAMUSTINE EG contenant 100 mg dechlorhydrate de bendamustine avec 40 ml d’eau pour préparations injectablesen agitant.

La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg de chlorhydrate debendamustine par ml et est une solution limpide et incolore.

2. Dilution

Dès qu’une solution claire est obtenue (généralement après 5 à10 min), il est recommandé de diluer immédiatement la totalité de la dose deBENDAMUSTINE EG dans une solution de NaCl à 0,9 % pour produire une solutionfinale d’environ 500 ml.

BENDAMUSTINE EG ne doit être dilué qu’avec une solution de NaCl à 0,9 %et aucune autre solution injectable.

3. Administration

La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes parperfusion intraveineuse.

Les flacons sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 222 7 5 : Boîte de 1 flacon (verre brun) de 25 ml contenant25 mg de poudre.

· 34009 550 222 8 2 : Boîte de 5 flacons (verre brun) de 25 mlcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 222 9 9 : Boîte de 10 flacons (verre brun) de 25 mlcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 223 O 5 : Boîte de 20 flacons (verre brun) de 25 mlcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 223 1 2 : Boîte de 1 flacon (verre brun) de 50 ml contenant100 mg de poudre.

· 34009 550 223 3 6 : Boîte de 5 flacons (verre brun) de 50 mlcontenant 100 mg de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament Nécessitant Une Surveillance Particulière Pendant LeTraitement

Prescription Hospitalière

Prescription Réservée Aux Spécialistes Et Services CANCEROLOGIE

Prescription Réservée Aux Spécialistes Et Services HEMATOLOGIE

Prescription Réservée Aux Spécialistes Et Services ONCOLOGIE MEDICALE

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