BENDAMUSTINE HIKMA 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE HIKMA 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de BENDAMUSTINE HIKMA contient 25 mg ou 100 mg dechlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustinemo­nohydraté).

1 ml de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine(sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté) aprèsreconsti­tution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre microcristalline blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique (stadeBinet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de lafludarabine n’est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent, enprogression pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu untraitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première intention du myélome multiple (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en associationavec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont paséligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent uneneuropathie au moment du diagnostic excluant l’utilisation de traitementcom­portant du thalidomide ou du bortezomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 4 semaines, jusqu’à 6 fois.

Lymphomes non-hodgkiniens indolents en monothérapie chez les patientsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 3 semaines au moins 6 fois.

Myélome multiple

120–150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1et J2, 60 mg/m2 de surface corporelle de prednisone en IV ou per os de J1 à J4; toutes les 4 semaines au moins 3 fois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de ladose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (bilirubine sérique 1,2 – 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 ml/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez lesenfants n’a pas encore été établies. Les données actuellement disponiblesne sont pas suffisantes pour donner une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

La perfusion doit être administrée sous le contrôle d'un médecinqualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie.

Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou deplaquettes a chuté à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou <75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocyteset/ou de plaquettes a chuté à respectivement < 3 000/µl ou <75 000/µl.

Le traitement peut être poursuivi lorsque les taux de leucocytes et deplaquettes ont atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et >100 000/µl.

Le nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Unesurveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entreles cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non-hématologique, la réduction de doses doit se basersur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé unediminution de dose de 50 % en cas d’apparition d’une toxicité de grade3 et une interruption du traitement en cas d’apparition d’une toxicité degrade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculéeindivi­duellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitementres­pectif.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numérationformule sanguine (taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement <3 000/µl ou < 75 000/µl).

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement.

· Infections, notamment en cas de leucopénie.

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression.

Dans le cas d’une myélosuppression liée au traitement, les taux deleucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doiventêtre surveillés au moins une fois par semaine.

Avant d’initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocyteset/ou de plaquettes sont respectivement : > 4 000/µl ou >100 000/µl.

Infections

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydratede bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) etdes infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ),virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), dont certainsd’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de labendamustine, particulièrement en association avec le rituximab oul’obinutuzumab.Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causerune lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible nombre de lymphocytesT CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7–9mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement descellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine estassociée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie induite et unfaible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par lechlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections(op­portunistes). En cas de faible nombre de lymphocytes T CD4-positifs(<200/μl), une prophylaxie contre la Pneumonie à Pneumocystis jirovecii(PPJ) doit être envisagée. Les signes et symptômes respiratoires de tous lespatients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement.Con­seiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection,y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt duchlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signesd'infections (opportunistes).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patientsprésentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs oucomportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas desuspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnosticet interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patientsporteurs chroniques de ce virus après avoir reçu du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avantl’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Desspécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite Bdoivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patientsprésentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (ycompris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si lesrésultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les patients porteursdu VHB qui requièrent un traitement à base de chlorhydrate de bendamustinedoivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et lessymptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée dutraitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement (voirrubrique 4.8).

Réactions cutanées

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles querash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndromede Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndromed'hyper­sensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS) parfois fatals, ont étérapportés lors de l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les patientsdoivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leursprescripteurs et doivent être avisés de consulter immédiatement un médecins'ils présentent ces symptômes. Certains événements ont été observéslorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avecd’autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité est incertaine.Lor­squ’une réaction cutanée apparaît, elle peut s’étendre ets’aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanéess’étendent, le traitement par BENDAMUSTINE HIKMA 2,5 mg/ml, poudre poursolution à diluer pour perfusion doit être suspendu ou interrompu. Dans le casoù le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d’avoirinduit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peaunon-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a étéobservée chez les patients recevant des traitements contenant de labendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de lapeau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant desfacteurs de risque pour le cancer de la peau.

Troubles cardiaques

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doitêtre surveillée attentivement et une supplémentation en potassium doit êtreadministrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit êtreréalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patientsprésentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant desantécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillésatten­tivement.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT), associé autraitement par la bendamustine a été rapporté au cours du traitement. Cesyndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration debendamustine, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraînerune insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives tellesque le maintien d’une hydratation adéquate et une surveillance rapprochée dubilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acideurique, et l’utilisation d’agents hypo-uricémiants (allopurinol etrasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement. Quelquescas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ontété rapportés lors de l’administration concomitante de la bendamustine etd’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont étéobservées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sontgénéralement légers et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans derares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont étéobservées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômessuggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement.Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayantdéjà présenté des réactions à la perfusion, des mesures préventivesincluant l’administration d’antihistami­niques, d’antipyrétiques et decorticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être misesen œuvre.

Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique plusimportante n’ont généralement pas été retraités par la bendamustine.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes nedoivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doiventpas concevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois aprèsla fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s’enquérir de la possibilitéde conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par lechlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d’infertilité­irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L’aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectéedoit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L’intérêtd’un traitement additionnel comme l’utilisation de corticoïdes n’a pasété clairement établi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interactions in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association de la bendamustine à des agents myélosuppresse­urs,l’effet sur la moelle osseuse de la bendamustine et/ou des médicamentsassociés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l’indice deperformance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptibled’au­gmenter la toxicité de la bendamustine.

L’association de la bendamustine avec de la ciclosporine ou du tacrolimuspeut entraîner une importante immunosuppression avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d’anticorps lors del’utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risqued’infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chezles patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladiesous-jacente.

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme dela bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe une interactionpo­tentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, laciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas suffisamment de données concernant l’utilisation duchlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Lors des étudesprécliniques, le chlorhydrate de bendamustine s’est révéléembryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3).BENDAMUSTINE HIKMA ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf siabsolument nécessaire. La mère doit être informée sur les risques encouruspar le fœtus. Si le traitement par BENDAMUSTINE HIKMA est absolumentnéces­saire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement,la patiente doit être informée sur les risques qu’encourt l’enfant ànaître et elle doit être attentivement surveillée. La possibilité d’uneconsultation génétique devra être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception efficaces avant et pendant le traitement parBENDAMUSTI­NE HIKMA.

Les hommes traités par BENDAMUSTINE HIKMA doivent être avertis de ne pasconcevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après lafin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservationde leur sperme avant le traitement en raison du risque d’infertilité­irréversible au cours du traitement par BENDAMUSTINE HIKMA.

Le passage de la bendamustine dans le lait maternel n’est pas connu. Parconséquent, BENDAMUSTINE HIKMA est contre-indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être arrêté en cas de traitementpar BENDAMUSTINE HIKMA.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BENDAMUSTINE HIKMA a une influence importante sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathiepé­riphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement parBENDAMUSTINE HIKMA (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés ques’ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d’entreprendre destâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicitésderma­tologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) etdes effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci-après répertorie les données recueillies avec lechlorhydrate de bendamustine.

Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients traités avec duchlorhydrate de bendamustine.

<em>SAP : sans autre précision.</em>

( = traitement combiné avec rituximab)

Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyseépider­mique toxique ont été rapportés chez des patients utilisant labendamustine en association avec l'allopurinol ou en association avecl'allopurinol et le rituximab.

Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre deslymphocytes a été mise en évidence. Chez les patients immunodéprimés, lerisque d'infection peut être augmenté (par exemple avec le virusdu zona).

Description d’effets indésirables spécifiques

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés denécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et uneanaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aiguës myéloïdesest accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que labendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années aprèsl’arrêt de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration par perfusion de 30 minutes de bendamustine une foistoutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m2.La survenue d’évènements cardiaques de grade II CTC, compatibles avec lesmodifications de l’ECG de type ischémique a été considérée commedose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicitédose-limitante était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaquen’a pas été dose-limitante avec ce schéma d’administration.

Mesures à prendre

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacementles effets indésirables hématologiques, une greffe de moelle osseuse et destransfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l’administration de facteursde croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans unefaible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants,Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédantune activité originale. L’action anti-néoplasique et cytocide duchlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l’établissementde liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin et doublebrin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et saréparation sont déficientes.

L’effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dansde nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulairestu­morales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et nonà petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), etin vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du ratet d’origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémieet cancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d’activité sur leslignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agentsalkylants. La substance active n’a pas ou très peu montré de résistancescroisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différentsméca­nismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de lapersistance, comparativement plus longue, de l’interaction avec l’ADN. Deplus, des études cliniques ont montré l’absence de résistance croiséetotale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou lerituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique

L’indication dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avecune seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lorsde l’étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n’ayantreçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïdechronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Letraitement de première intention par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m2IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par du chlorambucil0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patientsont reçu de l’allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longuechez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant letraitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001 dans le dernierrapport de suivi). La survie globale n’était pas statistiquemen­tsignificative­ment différente (médiane non atteinte). La durée médiane derémission a été de 19 mois avec le traitement BEN et de 6 mois avec letraitement CLB (p < 0,0001).

L’évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitementsn’a pas montré d’effet indésirable inattendu tant dans leur type que dansleur fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Letraitement avec BEN a été interrompu chez 3,9% des patients en raison deréactions allergiques.

Lymphome non-hodgkinien indolent

L’indication dans le lymphome non-hodgkinien indolent s’appuie sur2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l’étude pivot prospective,mul­ticentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non-hodgkinienà cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patients avaientreçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou debiothérapie.

Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant durituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaientprogressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie deBEN était de 120 mg/m2 IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. Ladurée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cyclesplani­fiés). Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relectureindé­pendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58%de réponse partielle.

La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été engénéral bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ceschéma d’administration.

L’indication est également basée sur une autre étude prospective,mul­ticentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patientsétait plus hétérogène et incluait : lymphome non-hodgkinien à cellules Bindolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressédans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après untraitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçuune médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Lenombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximabétait de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une duréemédiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC : 22,1 ; 43,1]).

Myélome multiple

Lors d’une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentriqu­e,131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus.Le traitement en première intention par l’association du chlorhydrate debendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l’association demelphalan et de prednisone (MP). Ni l’éligibilité pour une transplantation,ni la présence de co-morbidités spécifiques n’ont joué un rôle pourl’inclusion dans l’étude. La posologie était de 150 mg/m2 IV dechlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IV de melphalan à J1chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait dela réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cyclespour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BPque dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12–21] versus 12 mois [95% IC10–14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a étéde 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée derémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec letraitement MP. La survie globale n’était pas significativement différente(35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacundes deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deuxmédicaments avec significativement plus de réduction de dose dans lebras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d’élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l’administrati­ond’une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de19,3 L. A l’état d’équilibre après une injection IV en bolus, le volumede distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques(prin­cipalement à l’albumine).

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse enmonohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation deN-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolismehé­patique implique l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L’autre voieimportante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec leglutathion.

In vitro, la bendamustine n’inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP2E1 ou le CYP 3A4.

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minu­te.Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordredécroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine >dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine.Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolitespo­laires.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patientsprésentant une tumeur infiltrant 30–70% du foie et une insuffisancehé­patique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n’y avait pas dedifférence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution etclairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénalenormales. L’AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sontinversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume dedistribution et clairance n’a été observée entre les patients ayant uneclairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant unedialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu’à 84 ans ont été inclus dans des études depharmacociné­tique. Un grand âge n’a pas d’influence sur lapharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, maissurvenus chez l’animal lors d’une exposition au produit à un niveauéquivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant unepertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décritsci-après.

L’examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l’examenmacros­copique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau dutractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence desmodifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d’uneimmunosup­pression, des modifications tubulaires au niveau des reins et destesticules, ainsi qu’une atrophie et des nécroses au niveau del’épithélium de la prostate.

Chez l’animal, des études ont montré que la bendamustine étaitembryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagèneà la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez lasouris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

25 mg : 24 mois.

100 mg : 30 mois.

La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture duflacon.

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solutionde chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Solution pour perfusion :

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 3,5 heures à 25°C/60 %RH et pendant 2 jours à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C dans des poches en polyéthylène.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution doit êtreutilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heuresentre 2 et 8°C, sauf en cas de reconstitution/di­lution réalisée enconditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C. Garder le flacon dansl'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre ambré de type I muni d'un bouchon en caoutchouc et unecapsule flip-off en aluminium.

25 mg de chlorhydrate de bendamustine disponibles en boîtes de 1 ou5 flacon(s).

100 mg de chlorhydrate de bendamustine disponibles en boîtes de 1 ou5 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation de BENDAMUSTINE HIKMA, l’inhalation, le contactavec la peau ou les muqueuses doivent être évités (port de gants et devêtements de protection). Les parties du corps contaminées doivent êtresoigneusement rincées avec de l’eau et du savon ; les yeux doivent êtrerincés avec une solution saline physiologique. Si possible, il est recommandéde travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire)dans laquelle aura été disposée une feuille de protection absorbante etimperméable aux liquides. Les femmes enceintes du personnel ne doivent pasmanipuler de produits antinéoplasiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables, puis diluée dans une solutionde chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %) etensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditionsd'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doiventêtre respectées.

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE HIKMA contenant 25 mg dechlorhydrate de bendamustine en mélangeant la poudre par agitation, dans 10 mld’eau pour préparations injectables.

Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE HIKMA contenant 100 mg dechlorhydrate de bendamustine en mélangeant la poudre par agitation, dans 40 mld’eau pour préparations injectables.

La solution concentrée reconstituée contient 2,5 mg/ml de chlorhydrate debendamustine. La solution est incolore à jaune pâle.

Dilution

Dès qu’une solution claire est obtenue (généralement après 5 à10 min), il est recommandé de diluer immédiatement la totalité de la dose deBENDAMUSTINE HIKMA dans une solution de NaCl 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir unesolution finale d’environ 500 ml.

BENDAMUSTINE HIKMA ne doit être dilué qu’avec une solution de NaCl9 mg/ml (0,9 %) et aucune autre solution injectable.

Administration

La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes parperfusion intraveineuse.

Les flacons sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S. A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B – FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 082 3 6 : 25 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 550 683 0 3 : 25 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 5.

· 34009 302 082 4 3 : 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1

· 34009 550 683 1 0 : 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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