BENDAMUSTINE MEDAC 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE MEDAC 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme dechlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme dechlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution àdiluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Bou C de la classification de Binet) chez les patients pour lesquels unepolychimiot­hérapie comportant la fludarabine n’est pas appropriée.

Traitement en monothérapie des lymphomes non hodgkiniens indolents chez lespatients dont la maladie a progressé pendant un traitement par le rituximab oupar un protocole comportant le rituximab ou dans les six mois suivant letraitement.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progressionou stade III de la classification de Durie Salmon) en association avec laprednisone chez les patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont paséligibles à une greffe autologue de cellules souches et qui présentent lorsdu diagnostic une neuropathie clinique excluant l’utilisation de traitementscom­portant le thalidomide ou le bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours1 et 2 ; toutes les 4 semaines, jusqu’à 6 fois.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolentsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours1 et 2 ; toutes les 3 semaines, au moins pour 6 fois.

Myélome multiple

120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine lesjours 1 et 2, 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voieintraveineuse ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines, au moins pour3 fois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologiquen’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Une réduction de 30 % de la doseest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (bilirubinémie de 1,2 à 3,0 mg/dL).

Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologiquen’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >10 mL/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez lesenfants n’ont pas encore été établies. Les données actuelles disponiblesne sont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe pas de données indiquant que des ajustements posologiques sontnécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

La perfusion doit être administrée sous la surveillance d’un médecinqualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents dechimiothérapie.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas êtreinstauré si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à <3 000/μL ou < 75 000/μL respectivement (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou différé si les taux de leucocyteset/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/µL ou < 75 000/µLrespec­tivement. Le traitement peut être repris lorsque les taux de leucocyteset de plaquettes ont augmenté à > 4 000/µL et > 100 000/µLres­pectivement.

Les nadirs leucocytaire et plaquettaire sont atteints entre le 14e et le 20ejour, avec une récupération en 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte dela numération sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voirrubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent êtrebasées sur les grades CTC les plus sévères au cours du cycle précédent. Uneréduction de 50 % de la dose est recommandée en cas de toxicité de grade3 des CTC. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicitéde grade 4 des CTC.

Si une modification de la dose est nécessaire chez un patient, la doseréduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 ducycle de traitement correspondant.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Allaitement,

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL),

· Ictère,

· Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numérationsanguine (diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à <3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement),

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement,

· Infections, en particulier en cas de leucopénie,

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression. En cas de myélosuppression liée au traitement, les tauxde leucocytes, de plaquettes, d’hémoglobine et de polynucléaires­neutrophiles doivent être contrôlés au moins une fois par semaine. Avant ledébut du prochain cycle de traitement, les valeurs suivantes sont recommandées: leucocytes > 4 000/µL et/ou plaquettes > 100 000/µL.

Infections

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydratede bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) etdes infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ),virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), dont certainsd’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de labendamustine, particulièrement en association avec le rituximab oul’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causerune lymphocytopénie prolongée (< 600/μl) et un faible taux de lymphocytesT CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/μl) pendant au moins7 – 9 mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie etl'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque labendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant unelymphopénie et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant letraitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles auxinfections (opportunistes). En cas d’un faible taux de lymphocytes TCD4-positifs (< 200/μL), un traitement prophylactique en prévention d’unepneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes etsymptômes respiratoires de l’ensemble des patients doivent être surveilléspendant toute la durée du traitement. Conseiller aux patients de signalerrapidement tout nouveau signe d’infection, y compris la survenue de fièvre oude symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit êtreenvisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patientsprésentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs oucomportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas desuspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnosticet interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patientsporteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avantl’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Desspécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite Bdoivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patientsprésentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (ycompris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si lesrésultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant desantécédents d’infection par le VHB doivent être étroitement surveillésafin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par leVHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin dutraitement (voir section 4.8).

Réactions cutanées

Différentes réactions cutanées ont été rapportées. Ces événementscon­sistaient notamment en rash, réactions cutanées graves et exanthèmebulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyseépider­mique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), parfois fatals,ont été rapportés avec l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Lesmédecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de cesréactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement encas de leur survenue. Certains événements sont survenus lorsque lechlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autresagents anticancéreux et la relation précise est donc incertaine. En cas desurvenue de réactions cutanées, celles-ci peuvent être progressives etdevenir plus sévères lors des administrations ultérieures. En cas deprogression des réactions cutanées, le traitement par BENDAMUSTINE MEDAC doitêtre suspendu ou arrêté. Quand le traitement par le chlorhydrate debendamustine est suspecté d’avoir induit des réactions cutanées sévères,il doit être interrompu.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peaunon-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a étéobservée chez les patients recevant des traitements contenant de labendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de lapeau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant desfacteurs de risque pour le cancer de la peau.

Affections cardiaques

La kaliémie des patients présentant des affections cardiaques doit êtresurveillée étroitement pendant le traitement par le chlorhydrate debendamustine; lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/L, une supplémentation enpotassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patientsprésentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant desantécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillésatten­tivement.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par le chlorhydratede bendamustine a été rapporté chez des patients dans les études cliniques.Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la premièreadminis­tration de chlorhydrate de bendamustine et sans intervention, il peutentraîner une insuffisance rénale aiguë, voire le décès. Les mesurespréventives telles que le maintien d’une hydratation adéquate, lasurveillance étroite des paramètres de la biochimie sanguine, en particulierdes taux de potassium et d’acide urique, et l’utilisation d’agentshypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagéespré­alablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens Johnson et denécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’administrati­onconcomitante de bendamustine et d’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenuesfréqu­emment au cours des études cliniques. Les symptômes sont généralementlégers et consistent en fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas,des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Lespatients doivent être interrogés sur l’apparition de symptômes évocateursd’une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Desmesures visant à prévenir des réactions sévères, incluantl’admi­nistration d’antihistami­niques, d’antipyrétiques et decorticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez lespatients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion.

En général, le traitement n’était pas repris chez les patients ayantprésenté des réactions de type allergique de grade ≥ 3.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les hommes nedoivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation dusperme avant le début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine enraison de la possibilité de stérilité irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L’aiguille doit être retirée après une aspiration brève et la zoneaffectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. Lebénéfice de traitements supplémentaires tels que l’administration decorticoïdes n’a pas été clairement établi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association de BENDAMUSTINE MEDAC avec des agentsmyélosup­presseurs, l’effet sur la moelle osseuse de BENDAMUSTINE MEDAC et/oudes médicaments co administrés peut être potentialisé. Tout traitemententraînant une diminution de l’indice de performance du patient ou unealtération de la fonction médullaire peut augmenter la toxicité deBENDAMUSTINE ME­DAC.

L’association de BENDAMUSTINE MEDAC avec la ciclosporine ou le tacrolimuspeut entraîner une immunosuppression excessive avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent diminuer la formation d’anticorps aprèsl’adminis­tration d’un vaccin à virus vivant et augmenter le risqued’infection pouvant être d’issue fatale. Ce risque est majoré chez lespatients qui présentent déjà une immunosuppression due à la maladiesous-jacente.

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme dela bendamustine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il existe un potentield’in­teraction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, laciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de BENDAMUSTINEMEDAC chez la femme enceinte. Dans les études précliniques, le chlorhydrate debendamustine a entraîné une létalité embryonnaire et fœtale et des effetstératogènes et génotoxiques (voir rubrique 5.3). BENDAMUSTINE MEDAC ne doitpas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Lamère doit être informée du risque pour le fœtus. Si le traitement par deBENDAMUSTINE MEDAC est absolument nécessaire pendant la grossesse ou en cas degrossesse survenant pendant le traitement, la patiente doit être informée desrisques pour l’enfant à naître et surveillée étroitement. La possibilitéd’une consultation de conseil génétique doit être envisagée.

On ne sait pas si la bendamustine est excrétée dans le lait maternel ; parconséquent, BENDAMUSTINE MEDAC est contre indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avecBENDAMUSTI­NE MEDAC.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficaceavant et pendant le traitement de BENDAMUSTINE MEDAC.

Les hommes traités par BENDAMUSTINE MEDAC doivent être avertis qu’ils nedoivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation dusperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilitéirré­versible due au traitement par BENDAMUSTINE MEDAC.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de bendamustine a une influence importante sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont étérapportées pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine (voirrubrique 4.8). Les patients doivent être informés que s’ils présentent cessymptômes, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereusestelles que la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie), destoxicités cutanées (réactions allergiques), des symptômes généraux(fièvre), des symptômes gastro‑intestinaux (nausées, vomissements).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente les données obtenues avec le chlorhydratede bendamustine.

SAI = sans autre indication

( = association thérapeutique avec rituximab)

Description de certains effets indésirables

Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculai­reaccidentelle et de syndrome de lyse tumorale et d’anaphylaxie ont étéobservés.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aiguës myéloïdesest accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que labendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années aprèsl’arrêt de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration d’une perfusion de 30 minutes de chlorhydrate debendamustine toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) était de280 mg/m². Des événements cardiaques de grade 2 des CTC, qui étaientcompatibles avec des anomalies de l’ECG de type ischémique sont survenus etont été considérés comme toxicité dose limitante.

Dans une étude ultérieure au cours de laquelle le chlorhydrate debendamustine était administré en perfusion de 30 minutes les jours 1 et2 toutes les trois semaines, la DMT a été établie à 180 mg/m². Latoxicité dose limitante était une thrombopénie de grade 4. La toxicitécardiaque n’était pas dose limitante avec ce schéma posologique.

Conduite à tenir

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Les mesures efficaces pour gérerles effets indésirables hématologiques peuvent être une greffe de moelleosseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) oul’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites peuvent être éliminésdans une faible mesure par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, agents alkylants, codeATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent anticancéreux alkylantpossédant une activité originale. L’effet antinéoplasique et cytocide duchlorhydrate de bendamustine repose essentiellement sur la formation de liaisonscovalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin et double brin. De cefait, les fonctions de matrice de l’ADN et la synthèse et la réparation del’ADN sont altérées. L’effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine aété démontré dans plusieurs études in vitro réalisées sur différenteslignées de cellules tumorales humaines (cancer du sein, cancer bronchique nonà petites cellules et à petites cellules, cancer de l’ovaire et différentstypes de leucémies) et in vivo dans différents modèles tumorauxexpéri­mentaux avec des tumeurs de souris, de rat et avec des tumeursd’origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie etcancer bronchique à petites cellules).

Dans les lignées de cellules tumorales humaines, le chlorhydrate debendamustine a présenté un profil d’activité différent de celui des autresagents alkylants. Il n’a pas été observé de résistance croisée à lasubstance active, ou qu’une résistance très faible, dans les lignées decellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistancedus au moins en partie à une persistance comparativement plus longue d’uneinteraction avec l’ADN. De plus, des études cliniques ont montré l’absencede résistance croisée totale entre la bendamustine et les anthracyclines, lesagents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalués estfaible.

Leucémie lymphoïde chronique

L’indication dans la leucémie lymphoïde chronique est étayée par uneseule étude en ouvert menée pour comparer la bendamustine au chlorambucil.L’é­tude prospective multicentrique randomisée a été menée chez319 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ouC non préalablement traités. Le traitement de première ligne par lechlorhydrate de bendamustine (BEN) 100 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 aété comparé au traitement par le chlorambucil (CLB) 0,8 mg/kg les jours1 et 15, administrés pendant 6 cycles dans les deux bras. Les patientsrecevaient l’allopurinol pour la prévention du syndrome de lyse tumorale.

La survie sans progression médiane a été significativement plus longuechez les patients traités par la BEN que chez ceux traités par le CLB(21,5 versus 8,3 mois, p < 0,0001 lors du dernier suivi). Il n’a pasété observé de différence statistiquement significative de la survie globale(médiane non atteinte). La durée de rémission médiane a été de 19 moisavec la BEN et de 6 mois avec le CLB (p < 0,0001). L’évaluation desdonnées de sécurité dans les deux bras n’a pas révélé d’effetsindési­rables inattendus en termes de nature et de fréquence. La dose de BEN aété réduite chez 34 % des patients. Le traitement par la BEN a étéarrêté chez 3,9 % en raison de réactions allergiques.

Lymphomes non hodgkiniens indolents

L’indication dans les lymphomes non hodgkiniens indolents repose sur deuxétudes de phase II non contrôlées. Dans l’étude pivot prospectivemul­ticentrique en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinienà cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation ont été traités par la BEN en monothérapie. Les patients avaientreçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou debiothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant lerituximab était de 2. Les patients n’avaient pas répondu ou avaientprésenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitementpar le rituximab. La dose de BEN était de 120 mg/m² par voie IV les jours1 et 2 programmés pendant au moins 6 cycles. La durée de traitementdépendait de la réponse (6 cycles programmés). Le taux de réponse globale,évaluée par un comité d’adjudication indépendant, a été de 75 %, dont17 % de réponse complète (RC + réponse complète non confirmée [RCnc]) et58 % de réponse partielle. La durée de rémission médiane a été de40 semaines. La BEN administrée à cette dose et selon ce schéma posologiquea été généralement bien tolérée.

L’indication est également étayée par une autre étude prospectivemul­ticentrique en ouvert menée chez 77 patients. La population était plushétérogène et les patients présentaient des lymphomes non hodgkiniens àcellules B indolents ou transformés réfractaires au rituximab en monothérapieou en association. Les patients n’avaient pas répondu ou avaient présentéune progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement ou avaientprésenté des effets indésirables lors du traitement antérieur par lerituximab. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de troiscycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles detraitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Le taux de réponseglobale a été de 76 %, avec une durée de réponse médiane de 5 mois (29[IC à 95 % : 22,1 ; 43,1] semaines).

Myélome multiple

Une étude prospective multicentrique, randomisée en ouvert, a été menéechez 131 patients présentant un myélome multiple de stade avancé (stade IIen progression ou stade III de Durie Salmon). Le traitement de première lignepar le chlorhydrate de bendamustine en association avec la prednisone (BP) aété comparé au traitement par le melphalan plus prednisone (MP). La posologieétait de 150 mg/m² de chlorhydrate de bendamustine par voie IV les jours1 et 2 ou de 15 mg/m² de melphalan par voie IV le jour 1, administréschacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait dela réponse et était en moyenne de 6,8 cycles dans le bras BP et de8,7 cycles dans le bras MP.

La survie sans progression médiane a été plus longue chez les patientsrecevant le traitement par BP que chez les patients du bras MP (15 [IC à 95 %: 12 ; 21] versus 12 [IC à 95 % : 10 ; 14] mois) (p = 0,0566). Le délaimédian jusqu’à l’échec thérapeutique a été de 14 mois avec letraitement par BP et de 9 mois avec le traitement par MP. La durée derémission a été de 18 mois dans le bras BP et de 12 mois dans le bras MP.La différence de survie globale n’était pas statistiquement significative(35 mo­is dans le bras BP versus 33 mois dans le bras MP). Dans les deux brasde traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu dechaque médicament, avec des réductions de dose significativement plusnombreuses dans le bras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, lademi‑vie d’élimination t1/2ß était de 28,2 minutes.

Après une perfusion IV de 30 minutes, le volume central de distributionétait de 19,3 litres. Après une injection IV en bolus, le volume dedistribution à l’état d’équilibre était de 15,8 à 20,5 litres.

Plus de 95 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques(prin­cipalement à l’albumine).

Une voie majeure d’élimination de la bendamustine est l’hydrolyse enmonohydroxy‑ et dihydroxy‑ben­damustine. La formation deN‑desméthyl‑ben­damustine et de gamma‑hydroxy‑ben­damustine parmétabolisme hépatique fait intervenir l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450(CYP). Une autre voie majeure du métabolisme de la bendamustine implique uneconjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n’est pas un inhibiteur des CYP1A4, CYP2C9/10,CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, laclairance totale moyenne était de 639,4 mL/minute. Environ 20 % de la doseadministrés ont été retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Lesquantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant :monohydroxy‑ben­damustine > bendamustine > dihydroxy‑ben­damustine> métabolite oxydé > N‑déméthyl‑ben­damustine. Dans la bile, lesmétabolites éliminés sont essentiellement des métabolites polaires.

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patientsprésentant un envahissement hépatique de 30 à 70 % et une insuffisancehé­patique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Il n’a pas étéobservé de différence significative en termes de Cmax, tmax ASC, t1/2ß,volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctionshépatique et rénale normales. L’ASC et la clairance corporelle totale de labendamustine sont inversement corrélées à la bilirubinémie.

Il n’a pas été observé de différence significative en termes de Cmax,tmax ASC, t1/2ß, volume de distribution et clairance chez les patients ayantune clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris les patients sousdialyse, par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénalenormales.

Des sujets d’un âge allant jusqu’à 84 ans ont été inclus dans lesétudes pharmacocinétiques. L’âge avancé n’a pas d’influence sur lapharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans lesétudes cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à desniveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraientavoir une signification clinique.

Les examens histologiques chez le chien ont montré une hyperhémie desmuqueuses et des hémorragies digestives visibles à l’examen macroscopique.Les examens microscopiques ont montré des modifications étendues du tissulymphatique indiquant une immunosuppression et des modifications des tubulesrénaux et des tubes séminifères ainsi qu’une atrophie et une nécrose del’épithélium de la prostate.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence que labendamustine est embryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et est mutagène invivo et in vitro. Les études à long terme chez la souris femelle ont montréque la bendamustine est cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Solution pour perfusion

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico chimique de lasolution conservée dans des poches en polyéthylène a été démontréependant 3,5 heures à 25 °C/60 % HR et pendant 2 jours entre 2 °C et8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservationaprès reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si lareconstituti­on/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution oudilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun de type I de 25 mL avec bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et opercule en aluminium de type flip off.

Flacon en verre brun de type I de 50 mL avec bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et opercule en aluminium de type flip off.

Les flacons de 25 mL contiennent 25 mg de chlorhydrate de bendamustine etsont présentés en boîtes de 1, 5 et 10 unités.

Les flacons de 50 mL contiennent 100 mg de chlorhydrate de bendamustine etsont présentés en boîtes de 1 et 5 unités.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation du chlorhydrate de bendamustine, éviter touteinhalation et tout contact avec la peau ou les muqueuses (porter des gants etdes vêtements de protection !). Les parties du corps ayant été en contactavec le produit doivent être nettoyées soigneusement à l’eau et au savon,les yeux doivent être rincés avec du sérum physiologique. Si possible, il estrecommandé de travailler dans des postes de sécurité spécifiques (hotte àflux laminaire) munis d’une feuille de protection jetable absorbante etimperméables aux liquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler lesagents cytostatiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables, diluée avec une solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL), puis administrée enperfusion intraveineuse. Une technique aseptique doit être utilisée.

1. Reconstitution

La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture duflacon.

Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE MEDAC contenant 25 mg dechlorhydrate de bendamustine dans 10 mL d’eau pour préparations injectablesen agitant.

Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE MEDAC contenant 100 mg dechlorhydrate de bendamustine dans 40 mL d’eau pour préparations injectablesen agitant.

La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg de chlorhydrate debendamustine et se présente sous forme de solution incolore limpide.

2. Dilution

Dès qu’une solution limpide est obtenue (en général après 5 à10 minutes), diluer immédiatement la dose recommandée totale de BENDAMUSTINEMEDAC avec une solution de NaCl à 0,9 % pour obtenir un volume finald’environ 500 mL.

BENDAMUSTINE MEDAC ne doit être dilué qu’avec une solution de NaCl à0,9 % et pas avec d’autres solutions injectables.

3. Administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 à60 minutes.

Les flacons sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 222 0 6 : Boîte de 1 flacon (verre brun type I) de 25 mLcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 222 1 3 : Boîte de 5 flacons (verre brun type I) de 25 mLcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 222 2 0 : Boîte de 10 flacons (verre brun type I) de 25 mLcontenant 25 mg de poudre.

· 34009 550 222 4 4 : Boîte de 1 flacon (verre brun type I) de 50 mLcontenant 100 mg de poudre.

· 34009 550 222 5 1 : Boîte de 5 flacons (verre brun type I) de 50 mLcontenant 100 mg de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

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