BENDAMUSTINE MYLAN 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE MYLAN 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

25 mg :

Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme dechlorhydrate de bendamustine monohydraté).

100 mg :

Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme dechlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg dechlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustinemo­nohydraté) – (voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche ou sensiblement blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stadeBinet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de lafludarabine n’est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent chez despatients qui ont progressé pendant ou dans les 6 mois qui suivent untraitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progressionou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec laprednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pourla greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie aumoment du diagnostic excluant l’utilisation de traitement comportant duthalidomide ou du bortezomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 4 semaines jusqu’à 6 fois.

Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patientsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 3 semaines au moins 6 fois.

Myélome multiple

120–150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines aumoins 3 fois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de ladose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (bilirubine sérique 1,2 – 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de dosesn’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 ml/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez lesenfants n’a pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour donner unerecommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecinqualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas êtredébuté si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeursrespec­tivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocyteset/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl.Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et deplaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et >100 000/µl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Unesurveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entreles cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se basersur les plus mauvais rades CTC du cycle précédent. Il est recommandé unediminution de dose de 50 % en cas d’apparition ’une toxicité de grade3 et une interruption du traitement en cas d’apparition d’une toxicité degrade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculéeindivi­duellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitementres­pectif.

Pour les instructions concernant la reconstitution, du médicament avantadministration voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement.

Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl).

Ictère.

Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formulesanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement <3 000/µl ou < 75 000/µl).

Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement.

Infections, notamment en cas de leucopénie.

Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression.

Dans le cas d’une myélosuppression liée au traitement, les taux deleucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doiventêtre surveillés au moins une fois par semaine.

Avant d’initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocyteset/ou de plaquettes sont : > 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Infections

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydratede bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) etdes infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ),virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), dont certainsd’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de labendamustine, particulièrement en association avec le rituximab oul’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causerune lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes TCD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7–9mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement descellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine estassociée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie induite et unfaible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par lechlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections(op­portunistes). En cas de faible nombre de lymphocytes T CD4 positifs (<200/ μl), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doitêtre envisagée. Les patients doivent être surveillés pour des signes etsymptômes respiratoires pendant toute la durée du traitement. Conseiller auxpatients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection, y compris lasurvenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate debendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections(op­portunistes).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patientsprésentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs oucomportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas desuspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnosticet interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peaunon-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a étéobservée chez les patients recevant des traitements contenant de labendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de lapeau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant desfacteurs de risque pour le cancer de la peau.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patientsporteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avantl’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Desspécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite Bdoivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patientsprésentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (ycompris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si lesrésultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant desantécédents d’infection par le VHB doivent être étroitement surveillésafin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par leVHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin dutraitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles querash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndromede Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et deréaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)parfois fatals, ont été rapportés avec l’utilisation du chlorhydrate debendamustine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes deces réactions par leurs prescripteurs et doivent être avisés de consulterimmé­diatement un médecin s'ils développent ces symptômes. Certainsévénements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine étaitadministré en association avec d’autres agents anticancéreux. De ce fait, laresponsabilité du chlorhydrate de bendamustine est incertaine.

Lorsqu’une réaction cutanée apparaît, elle peut s’étendre ets’aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanéess’étendent, le traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit êtresuspendu ou interrompu. Dans le cas de réactions cutanées graves soupçonnéesd'être liées au chlorhydrate de bendamustine, le traitement doit êtreinterrompu.

Troubles cardiaques

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doitêtre surveillée attentivement chez les patients présentant des troublescardiaques et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsquela kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patientsprésentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant desantécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillésatten­tivement.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT), associé autraitement par le chlorhydrate de bendamustine a été rapporté au cours dutraitement.

Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1èreadministration de chlorhydrate de bendamustine, et sans intervention, lesyndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë etle décès.

Les mesures préventives telles que le maintien d’une hydratationadé­quate, une surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier desconcentrations en potassium et en acide urique, et l’utilisation d’agentshypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagéespré­alablement au traitement.

Quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiquesépider­miques ont été rapportés lors de l’administration concomitante de labendamustine et de l’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont étéobservées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sontgénéralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans derares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont étéobservées.

Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômessuggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle detraitement.

Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayantprésentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluantl’admi­nistration d’antihistami­niques, d’antipyrétiques et decorticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être misen œuvre.

Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergiqueimpor­tante n’ont généralement pas été retraités par le chlorhydrate debendamustine.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Leshommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et cejusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellemen­ts’enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant dedébuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risqued’infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L’aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectéedoit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L’intérêtd’un traitement additionnel comme l’utilisation de corticoïdes n’a pasété clairement établi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interactions in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association de BENDAMUSTINE MYLAN à des agentsmyélosup­presseurs, l’effet sur la moelle osseuse de BENDAMUSTINE MYLAN et/oudes médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuantl’indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire estsusceptible d’augmenter la toxicité de BENDAMUSTINE MYLAN.

L’association de BENDAMUSTINE MYLAN avec de la cyclosporine ou dutacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d’anticorps lors del’utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risqued’infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chezles patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladiesous-jacente.

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme duchlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe uneinteraction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine,la ciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas suffisamment de données concernant l’utilisation deBENDAMUSTINE MYLAN chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, lechlorhydrate de bendamustine s’est révélé embryo-foetotoxique, tératogèneet génotoxique (voir rubrique 5.3). BENDAMUSTINE MYLAN ne doit pas êtreadministré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire. La mère doitêtre informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement parBENDAMUSTINE MYLAN est absolument nécessaire pendant la grossesse ou sicelle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée surles risques qu’encourt l’enfant à naître et elle doit être attentivementsur­veillée.

La possibilité d’une consultation génétique devra être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception efficaces avant et pendant le traitement parBENDAMUSTI­NE MYLAN.

Les hommes traités par BENDAMUSTINE MYLAN doivent être avertis de ne pasconcevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après lafin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservationde leur sperme avant le traitement en raison du risque d’infertilité­irréversible au cours du traitement par BENDAMUSTINE MYLAN.

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n’est pasconnu, par conséquent, BENDAMUSTINE MYLAN est contre-indiqué pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être arrêté en casde traitement par BENDAMUSTINE MYLAN.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de bendamustine a une influence importante sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, uneneuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant letraitement par le chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 4.8). Les patientsdoivent être informés que s’ils présentent ces symptômes, ils doiventéviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles queconduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicitésderma­tologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) etdes effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci-après répertorie les données recueillies avec lechlorhydrate de bendamustine.

Tableau 1: Effets indésirables observés chez les patients traités par lechlorhydrate de bendamustine

SAP: sans autre précision.

( = traitement combiné avec rituximab)

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés denécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et uneanaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aiguës myéloïdesest accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que labendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années aprèsl’arrêt de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate debendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) aété de 280 mg/m2. La survenue d’évènements cardiaques de grade II CTC,compatibles avec les modifications de l’ECG de type ischémique a étéconsidérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes dechlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 toutes les 3 semaines, la DMT a étéde 180 mg/m2. La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de grade IV.La toxicité cardiaque n’a pas été dose-limitant avec ce schémad’adminis­tration.

Mesures à prendre

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacementles effets indésirables d’ordre hématologique, une greffe de moelle osseuseet des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l’administration defacteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans unefaible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants,code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédantune activité originale.

L’action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine estessentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croiséespar alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, lesfonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation sontdéficientes.

L’effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dansde nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulairestu­morales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et nonà petites cellules, carcinome de l’ovaire et différents types deleucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de lasouris, du rat et d’origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome,lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d’activité sur leslignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agentsalkylants. La substance active n’a pas ou très peu montré de résistancescroisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différentsméca­nismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de lapersistance, comparativement plus longue, de l’interaction avec l’ADN. Deplus, des études cliniques ont montré l’absence de résistance croiséetotale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou lerituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique :

L’indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique aété établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avecle chlorambucil. Lors de l’étude prospective, randomisée, multicentriqu­e,319 patients n’ayant reçu aucun traitement préalable, présentant uneleucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement,ont été inclus.

Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine100 mg/m2 IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par duchlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras.Les patients ont reçu de l’allopurinol afin de prévenir le syndrome de lysetumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longuechez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant letraitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globalen’était pas statistiquement significativement différente (médiane nonatteinte). La durée médiane de rémission est de 19 mois avec le traitementBEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001). L’évaluation duprofil de sécurité pour chacun des deux traitements n’a pas montréd’effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence.La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec BEN aété interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.

Lymphome non-hodgkinien indolent :

L’indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolents’appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l’étudepivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant unlymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab enmonothérapie ou en association, ont été traités par BEN enmonothérapie.

Les patients ont reçu auparavant une médiane de 3 cycles dechimiothérapie ou de thérapie biologique. Le nombre médian de curesprécédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Lespatients n’avaient pas de réponse ou de progrès dans les 6 mois, après untraitement par rituximab. La posologie de BEN était de 120 mg/m2 IV à J1 etJ2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de laréponse à celui-ci (6 cycles planifiés).

Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relectureindé­pendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58%de réponse partielle.

La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été engénéral bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ceschéma d’administration.

L’indication est également basée sur une autre étude prospective,mul­ticentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patientsétait plus hétérogène incluant: lymphome non-hodgkinien à cellules Bindolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation. Les patients n’avaient pas de réponse ou de progrès dans les6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitementprécédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu unemédiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombremédian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab étaitde 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane deréponse de 5 mois (29 semaines [95% IC : 22,1 ; 43,1]).

Myélome multiple :

Lors d’une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentriqu­e,131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus.Le traitement en 1ère ligne par l’association du chlorhydrate de bendamustineet de la prednisone (BP) a été comparé à l’association de melphalan et deprednisone (MP). La tolérance dans les deux bras du traitement était conformeau profil d'innocuité connu des médicaments respectifs avec des réductions dedose significativement plus importantes dans le bras BP. La posologie était de150 mg/m2 IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IV demelphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée detraitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour legroupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BPque dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12–21] versus 12 mois [95% IC10–14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a étéde 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée derémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec letraitement MP. La survie globale n’était pas significativement différente(35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacundes deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deuxmédicaments avec significativement plus de réduction de dose dans lebras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d’élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l’administrati­ond’une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de19,3 L. A l’état d’équilibre après une injection IV en bolus, le volumede distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques(prin­cipalement à l’albumine).

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse enmonohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation deN-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolismehé­patique implique l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L’autre voieimportante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec leglutathion.

In vitro, la bendamustine n’inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP2E1 ou le CYP 3A4.

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minu­te.Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordredécroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine >dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine.Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolitespo­laires.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patientsprésentant une tumeur infiltrant 30–70% du foie et une insuffisancehé­patique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n’y avait pas dedifférence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution etclairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénalenormales. L’AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sontinversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume dedistribution et clairance n’a été observée entre les patients ayant uneclairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant unedialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu’à 84 ans ont été inclus dans des études depharmacociné­tique. Le grand âge n’a pas d’influence sur lapharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, maissurvenus chez l’animal lors d’une exposition au produit à un niveauéquivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant unepertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décritsci-après.

L’examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l’examenmacros­copique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau dutractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence desmodifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d’uneimmunosup­pression, des modifications tubulaires au niveau des reins et destesticules, ainsi qu’une atrophie et des nécroses au niveau del’épithélium de la prostate.

Chez l’animal, des études ont montré que la bendamustine étaitembryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagèneà la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez lasouris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture duflacon.

La solution concentrée reconstituée doit être diluée immédiatement avecune solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Solution pour perfusion :

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 3,5 heures à 25°C/60% HR et pendant 48 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et dilution, et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en casde reconstitution/di­lution réalisée en conditions d'asepsie dûmentcontrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une températre ne dépassant pas 25°C.Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 mg :

Flacon (verre ambré de type I) de 20 mL muni d’un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle) maintenu par une capsule d’aluminium flip-off.

100 mg :

Flacon (verre ambré de type I) de 50 mL muni d’un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle) maintenu par une capsule d’aluminium flip-off.

25 mg :

Un flacon de 20 mL contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine, enboîtes de 1, 5, 10 ou 20 flacons.

100 mg :

Un flacon de 50 mL contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine, enboîtes de 1, 5, 10 ou 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation de BENDAMUSTINE MYLAN, l’inhalation, le contactavec la peau ou les muqueuses doivent être évités (port de gants et devêtements de protection!). Les parties du corps contaminées doivent êtresoigneusement rincées avec de l’eau et du savon ; les yeux doivent êtrerincés avec une solution saline physiologique. Si possible, il est recommandéde travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire)dans laquelle aura été disposée une feuille de protection absorbante etimperméable aux liquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler deproduits cytostatiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables, puis diluée dans une solutionde chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %) etensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditionsd'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doiventêtre respectées.

1. Reconstitution

25 mg :

Le flacon de BENDAMUSTINE MYLAN contenant 25 mg de chlorhydrate debendamustine est reconstitué en mélangeant par agitation la poudre du flaconet 10 ml d’eau pour préparations injectables.

100 mg :

Le flacon de BENDAMUSTINE MYLAN, contenant 100 mg de chlorhydrate debendamustine est reconstitué en mélangeant par agitation la poudre du flaconet 40 ml d’eau pour préparations injectables.

La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg/ml de chlorhydrate debendamustine. La solution est limpide et incolore à jaune pâle.

2. Dilution

Dès qu’une solution claire est obtenue (généralement après 5 à10 minutes), il est recommandé de diluer immédiatement la totalité de ladose de BENDAMUSTINE MYLAN dans une solution de NaCl à 0,9 % pour produire unesolution finale d’environ 500 ml.

BENDAMUSTINE MYLAN ne doit être dilué qu’avec une solution de NaCl à0,9 % et aucune autre solution injectable.

3. Administration

La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes parperfusion intraveineuse.

Les flacons sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 266 8 6 : 25 mg de poudre en flacon (verre brun) de 20 mL ;boîte de 1.

· 34009 550 266 9 3 : 25 mg de poudre en flacon (verre brun) de 20 mL ;boîte de 5.

· 34009 550 267 0 9 : 25 mg de poudre en flacon (verre brun) de 20 mL ;boîte de 10.

· 34009 550 267 1 6 : 25 mg de poudre en flacon (verre brun) de 20 mL ;boîte de 20.

· 34009 550 267 2 3 : 100 mg de poudre en flacon (verre brun) de 50 mL ;boîte de 1.

· 34009 550 267 3 0 : 100 mg de poudre en flacon (verre brun) de 50 mL ;boîte de 5.

· 34009 550 267 4 7 : 100 mg de poudre en flacon (verre brun) de 50 mL ;boîte de 10.

· 34009 550 267 5 4 : 100 mg de poudre en flacon (verre brun) de 50 mL ;boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page