BONASOL 70 mg, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BONASOL 70 mg, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......70,00 mg

Sous forme d’alendronate monosodiquetri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­....91,35 mg

Pour un flacon de 100 mL.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose (100 mL) contient 80 mg de parahydroxybenzoate de méthyle(E218), 20 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 6 mg de colorantjaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution orange, opalescente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.

L’acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie recommandée est d’une dose unitaire (100 mL) de 70 mg unefois par semaine.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de BONASOL 70 mg, solution buvable, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Pour permettre une absorption adéquate de l’acide alendronique :

BONASOL 70 mg, solution buvable, doit être pris au moins 30 minutes avantl’absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journéeavec un grand verre d’eau du robinet. Les autres boissons (y compris l’eauminérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuerl’absor­ption de l’acide alendronique (voir rubrique 4.5).

Pour faciliter le passage dans l’estomac, et donc réduire le risquepotentiel d’irritation ou d’effets indésirables locaux et œsophagiens(voir rubrique 4.4) :

· Les patientes ne doivent pas s’allonger jusqu’à l’absorption despremiers aliments de la journée qui devront être pris au moins 30 minutesaprès la prise de la solution.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise de BONASOL 70 mg, solution buvable

· BONASOL 70 mg, solution buvable doit être pris strictement au lever sousforme d’une dose unique de 100 mL (contenu entier du flacon) suivie d’aumoins 30 mL d’eau du robinet. Une quantité supplémentaire d’eau (durobinet) peut être prise.

· BONASOL 70 mg, solution buvable ne doit pas être pris au coucher ouavant le lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4).

Utilisation chez les patientes âgées :

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’acidealendro­nique. Par conséquent, aucune modification de posologie n’estnécessaire chez les patientes âgées.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientesayant un taux de filtration glomérulaire supérieur à 35 mL/min. En raisond’un manque d’expérience, l’acide alendronique ne doit pas êtreadministré chez les patientes présentant une insuffisance rénalecaractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à35 mL/min.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent :

L’acide alendronique n’est pas recommandé chez les enfants de moins de18 ans en raison de données insuffisantes sur l’efficacité et la sécuritédans les situations d’ostéoporose pédiatrique (voir égalementrubrique 5.1).

L’acide alendronique n’a pas été étudié dans le traitement del’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Maladies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose ou achalasie,

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis enposition verticale pendant au moins 30 minutes,

· Hypersensibilité à l’acide alendronique ou à l’un desexcipients,

· Hypocalcémie,

· Patientes ayant des problèmes pour avaler des liquides,

· Patientes à risque d’aspiration,

· Voir également rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi ».

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BONASOL 70 mg, solution buvable peut provoquer localement des effetsirritants sur la muqueuse œso-gastro-intestinale supérieure. En raison de lapossibilité d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, BONASOL 70 mg,solution buvable doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant uneaffection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladieœsopha­gienne, gastrite, duodénite, ulcères ou ayant des antécédentsrécents (dans l’année écoulée) d’affection gastro-intestinale majeure,tels que ulcère gastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ouintervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu’unepyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a étédiagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et risquespotentiels de l’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l’acide alendronique. Lesmédecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner desinstructions aux patientes d’arrêter l’acide alendronique et de consultersi elles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition oul’aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d’administration de l’acide alendronique et/ou qui continuent àprendre l’acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateursd’une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes lesinstructions concernant l’administration soient données à la patiente etcomprises par elle (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administrati­on).Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d’apparitiond’ef­fets indésirables au niveau de l’œsophage, si elles ne suivent passtrictement les instructions d’administration.

Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours delarges études cliniques, de rares cas d’ulcères gastriques et duodénaux ontété rapportés (depuis la commercialisation) dont certains cas sévèress’accom­pagnant de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par desbisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevaient également une chimiothérapie et descorticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportéechez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation de la patiente à risque de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l’acidezolédro­nique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, tabagisme,

· antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustées.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit êtreenvisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant unedentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonate réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice / risque individuel.

Durant le traitement par bisphosphonates, toutes les patientes doivent êtreincitées à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des contrôlesdentaires réguliers et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs moisaprès le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômesont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, lessymptômes ont réapparu lors d'un autre tr

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Depuis la mise sur le marché, il y a eu de rares cas de réactions cutanéessévères, y compris syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermiquetoxique.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose deBONASOL 70 mg, solution buvable, elles doivent la prendre le lendemain matin dujour où elles s’en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux doses lemême jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire de la dose unitaire ense basant sur le jour choisi initialement.

L’acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes quiprésentent une insuffisance rénale lorsque le taux de filtration glomérulaireest inférieur à 35 mL/min (voir rubrique 4.2).

Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en œstrogènes etl’âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement parl’acide alendronique (voir rubrique 4.3). De même, les autres troubles dumétabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D etl’hypoparat­hyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez lespatientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômesd’hy­pocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par BONASOL70 mg, solution buvable.

En raison des effets positifs de l’acide alendronique sur l’augmentationde la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peutsurvenir plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes­chez lesquelles l’absorption de calcium peut être diminuée. Elle esthabituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdis­me,déficit en vitamine D et malabsorption du calcium). Le fait d’assurer unapport adéquat en calcium et en vitamine D est donc particulièrement importantchez les patientes recevant des glucocorticoïdes.

Ce médicament contient 0,15 % volume d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 115 mg par dose, correspondant à 3 mL de bière ou 1,3 mL de vinpar dose.

Ceci est délétère en cas d’alcoolisme. Il convient d’en tenir comptechez les patients à risque élevé, tels que les patients atteints de maladiehépatique ou d’épilepsie.

BONASOL 70 mg, solution buvable contient le colorant jaune orangé S (E110),du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), et du parahydroxybenzoate de propyle(E216) pouvant entraîner des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium,les antiacides, ainsi que d’autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l’absorption d’acide alendronique. Par conséquent, lespatientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d’acidealendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'ellesétaient traitées par l’acide alendronique. Aucun effet indésirable lié àcette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d’AINS,la prudence est de règle en cas de prise concomitante d’alendronate.

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée,l’acide alendronique a été administré de façon concomitante dans desétudes cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utiliséssans interaction indésirable clinique patente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation d’alendronate chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.L’a­cide alendronique administré au cours de la grossesse chez le rat aprovoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

BONASOL 70 mg, solution buvable ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Il n’y a pas de données sur l’excrétion de l’alendronate dans le laitmaternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. L’acide alendronique ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Les bisphosphonates sont intégrés dans la matrice osseuse, à partir delaquelle ils sont libérés progressivement pendant plusieurs années. Laquantité de bisphosphonates incorporés dans l’os adulte, et par conséquent,la quantité disponible pour être re-libérée dans la circulation systémique,est directement fonction de la dose et de la durée d’utilisation desbisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de donnée concernant lerisque fœtal chez l’Homme. Cependant, il existe un risque théoriqued’al­tération du fœtus, en particulier squelettique, si une femme se retrouveenceinte après la fin d’un cycle de traitement par biphosphonates. L’impactde variables telles que la durée entre l’arrêt du traitement parbiphosphonates et la conception, le biphosphonate utilisé et la voied’adminis­tration (intraveineuse versus orale), sur le risque, n’a pas étéétudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’acide alendronique n’a pas d’influence ou a une influence directenégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, certains effets indésirables rapportés avec l’acidealendronique peuvent modifier l’aptitude de certaines patientes à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuelles àBONASOL 70mg, solution buvable peuvent varier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d’une durée d’un an chez des femmespost-ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de tolérance del’acide alendronique 70 mg (n = 519) et de l’acide alendronique 10 mg/jour(n = 370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez les femmesménopausées avec un protocole pratiquement identique (alendronate 10 mg : n =196, placebo : n = 397), les profils globaux de tolérance de l'alendronate10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les événements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % des patientes traitéesdans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de3 ans :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation :

Les fréquences sont définies de la manière suivante :

[Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare(<1/10 000)]

# voir rubrique 4.4

† La fréquence était similaire dans les études cliniques dans le groupemédicament et le groupe placebo.

* Voir rubriques 4.2 et 4.4

‡ Cet évènement indésirable a été identifié par la pharmacovigilan­cedepuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d’après desessais cliniques appropriés.

⊥ Identifiés depuis la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables dela partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’acide alendronique. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l’acide alendronique. Pour éviter le risqued’irritation œsophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : biphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, code ATC : M05BA04

La substance active contenue dans BONASOL 70 mg, solution buvable, l’acidealendronique (sous forme d’alendronate monosodique trihydraté), est unbiphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effetdirect sur la formation de l’os. Les études précliniques ont montré unelocalisation préférentielle de l’alendronate aux sites actifs derésorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leurrecrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement parl'alendronate, la qualité de l’os formé est normale.

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L’équivalence thérapeutique de l’acide alendronique 70 mg (n = 519) etde l’acide alendronique 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans uneétude multicentrique d’une durée de 1 an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachisà 1 an, par rapport aux valeurs initiales ont été de 5,1 % (IC 95 % :4,8 %-5,4 %) dans le groupe alendronate 70 mg et de 5,4 % (IC 95 % :5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentationsmo­yennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine etdans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveaude la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitementétaient également similaires quant à l’augmentation de la DMO aux autressites du squelette.

Les effets de l’acide alendronique sur la masse osseuse et surl’incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés aucours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n= 994) ainsi que dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n =6 459).

Dans les études d'efficacité initiales, l’acide alendronique à la dosede 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de laDMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanterres­pectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO ducorps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu uneréduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fracturesverté­brales dans le groupe traité par l'alendronate par rapport au groupeplacebo (alendronate 3,2 % vs. placebo 6,2 %).

Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et dutrochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entiers'est maintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administrati­onquotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracturevertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % vs. placebo 15,0 %). De plus, uneréduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence desfractures de la hanche (1,1 % vs. 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dansl'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la populationglobale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a étéobservée une différence significative de l'incidence d'au moins une fracturevertébrale (2,9 % vs. 5,8 %, soit une réduction de 50 %) et de l'incidencedes fractures de la hanche (alendronate 1,0 % vs. placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %).

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant unplacebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux< 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) et de la phosphorémie à un taux de 2,0 mg/dL(0,6­5 mmol/L) étaient similaires dans les deux groupes de traitement.

L’acide alendronique a été étudié chez un faible nombre de patientsatteints d’ostéogénèse imparfaite et âgés de moins de 18 ans. Lesrésultats sont insuffisants pour soutenir l’utilisation de l’acidealendronique chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogénèse­imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l’alendronate chez la femme par voie orale estd’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’onl’ad­ministre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeunernormal. Lorsque l’acide alendronique est administré respectivement une heureet une demi-heure avant un petit-déjeuner normal, la biodisponibilité estdiminuée de façon identique à des valeurs estimées de 0,46 % et0,39 %.

Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’acide alendronique aété efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes au moins avant lespremiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l’acide alendronique aété administré au cours d’un petit-déjeuner normal ou dans les deux heuresqui ont suivi. L'administration concomitante d’acide alendronique avec ducafé ou du jus d’orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de 20 mg de prednisone par voie orale(3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l’acide alendronique(au­gmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d’1 mg/kg par voie intraveineuse­montrent que l’acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous,est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans lesurines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre, en excluant le volumeosseux, est au moins de 28 litres chez l’homme.

Après administration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, lesconcentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (< 5 ng/mL). La liaison aux protéines plasmatiques estd’environ 78 %.

Aucun métabolisme de l’acide alendronique n'a été mis en évidence, nichez l’homme ni chez l’animal.

Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique d’acidealendronique marqué au 14C, environ 50 % de la radioactivité est excrétéedans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n’estretrouvée dans les fèces. A la suite d’une dose intraveineuse de 10 mg, laclairance rénale de l’acide alendronique est de 71 mL/min, et la clairancesystémique ne dépasse pas 200 mL/min. Les concentrations plasmatiquesdi­minuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration parvoie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à10 ans, reflétant ainsi la libération de l’acide alendronique à partir dusquelette.

Chez le rat, l’acide alendronique n’est pas excrété par les systèmesrénaux de transport acides ou basiques. L’acide alendronique n’est donc passusceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce systèmed’excrétion chez l’homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chezl’animal, aucune preuve d’une saturation de la captation osseuse n'a étémise en évidence après administration intraveineuse de doses répétéesallant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée cliniquene soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal,l’éli­mination d’acide alendronique par le rein soit diminuée chez lespatientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourraits’attendre à une accumulation quelque peu supérieure d’acide alendroniquedans l’os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique4.2 Po­sologie et mode d’administration).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Desétudes chez le rat ont montré que le traitement par l’acide alendroniquependant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à lamise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l’administration dedoses élevées chez le rat a montré une augmentation de l’incidence d’uneossification fœtale incomplète. Le risque chez l’homme est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gomme xanthane (E415), cyclamate de sodium (E952), sucralose (E955), jauneorangé S (E110), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate depropyle (E216), arôme d’orange contenant de l’éthanol et del’hydroxyanisole butylé, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) transparent fermé par unbouchon de sécurité muni d’un joint en polyéthylène basse densité (PEBD).Il se présente en boîtes de 1, 2, 4 et 12 flacons. Chaque flacon contient100 mL de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique.

Pas de précautions particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 726 9 8 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité; boîte de 1

· 34009 301 727 0 4 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité; boîte de 2

· 34009 301 727 1 1 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité; boîte de 4

· 34009 301 727 2 8 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité; boîte de 12

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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