BORTEZOMIB MYLAN 3,5 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boroniquede mannitol).

Après reconstitution, 1 mL de solution pour injection intraveineuse­contient 1 mg de bortézomib.

Après reconstitution, 1 mL de solution pour injection sous-cutanéecontient 2,5 mg de bortézomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BORTEZOMIB VIATRIS, en monothérapie ou en association à la doxorubicineli­posomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitementdes patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçuau moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étantinéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB VIATRIS, en association au melphalan et à la prednisone, estindiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiplenon traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensiveaccom­pagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB VIATRIS, en association à la dexaméthasone, ou à ladexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’inductiondes patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB VIATRIS, en association au rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultesatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pourlesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par le bortézomib doit être initié sous le contrôle d’unmédecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer,néanmoins le bortézomib peut être administré par un professionnel de santéexpérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérape­utiques. Lebortézomib doit être reconstitué par un professionnel de santé (voirrubrique 6.6).

Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patientsayant reçu au moins un traitement antérieur)

Monothérapie

Le bortézomib poudre pour solution injectable est administré par injectionintra­veineuse ou par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines lesjours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandéque les patients reçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de laréponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeursmais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles detraitement par le bortézomib. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deuxdoses consécutives de bortézomib.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d’une réinitiationd'un traitement en monothérapie

Le traitement par le bortézomib doit être interrompu en cas d'apparition detoute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicitéhémato­logique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après(voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à latoxicité, le traitement par le bortézomib peut être réinitié à une doseréduite de 25 % (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à0,7 mg/m2). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la doseinférieure, l'arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si lesbénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathiepé­riphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon leTableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévèrepréexistante peuvent être traités par le bortézomib uniquement après uneévaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathieliée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II etIII dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. Lagraduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI CommonToxicity Criteria CTCAE».

Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas,l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation dutéléphone, la gestion de son argent, etc… ;

Echelle d’autonomie ADL fait référence à la toilette, l’habillage etle déshabillage, se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes,la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours.Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Aumoins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2au jour 4 du cycle de traitement par le bortézomib, en perfusion intraveineused’1 heure, après l’injection de bortézomib.

Jusqu’à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent êtreadministrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n’apas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuventpoursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signesde réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminueraprès 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtempsqu’il est toléré et qu’ils continuent à y répondre.

Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomalepégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques duProduit.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours.Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Aumoins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La déxaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg lesjours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par lebortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladieaprès 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer àrecevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone,ve­uillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patientsatteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques du bortézomib au cours d’un traitementen association, suivre les recommandations de modification de dose décritesci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité aupréalable, non éligibles à la greffe de cellules soucheshémato­poïétiques

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée en association aumelphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décritdans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cyclede traitement. Au cours des cycles 1 à 4, bortézomib est administré deuxfois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles5 à 9, bortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives debortézomib. Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voieorale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle detraitement par le bortézomib. Neuf cycles de traitement par cette associationmé­dicamenteuse sont administrés.

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de bortézomib en association aumelphalan et à la prednisone

BORTEZOMIB VIATRIS deux fois par semaine (Cycles 1–4)

BORTEZOMIB VIATRIS une fois par semaine (Cycles 5–9)

B=bortézomib; M=melphalan, P=prednisone

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise dutraitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement:

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 × 109/l et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 × 109/l

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial

Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants detraitement par le bortézomib en association au melphalan et à laprednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et laprednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produitcorres­pondants.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité aupréalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiqu­es(traitement d’induction)

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours.Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Aumoins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par lebortézomib.

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours.Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Aumoins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par lebortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de50 mg les jours 1 à 14 et s’il est bien toléré la dose est augmentée à100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentéeà 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponsepartielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4: Posologie du traitement en association avec le bortézomib pourles patients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

B= Bortozemib; Dx=dexamethasone; T=thalidomide

a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg àpartir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

b Jusqu’à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenusau moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations demodification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent êtresuivies.

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Posologie pour les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteaunon traité au préalable (LCM)

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone (BR-CAP)

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période d’arrêt de10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par le bortézomib sontrecommandés, bien que pour les patients ayant une première réponsedocumentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de bortézomib peuventêtre administrés. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux dosesconsécutives de bortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse aujour 1 de chaque cycle de traitement par le bortézomib de 3 semaines:ri­tuximab à la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 etdoxorubicine à la dose de 50 mg/m2.

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 lesjours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par le bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteintsd’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μl

· Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/μl chez lespatients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration­splénique

· Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial.

Le traitement par le bortézomib doit être interrompu en cas d’apparitionde toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée au bortézomib (àl’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, seréférer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pourles toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles.Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doitêtre envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5: Adaptation posologique pendant le traitement chez les patientsatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produitrespectif.

Populations particulières

Sujets âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologiesoient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’unmyélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation du bortézomib chez lespatients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite danscette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome àcellules du manteau non traité au préalable, 42,9 % et 10,4 % des patientsexposés au bortézomib avaient entre 65–74 ans et ≥ 75 ans,respec­tivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles detraitement, BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voirrubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitentpas d’adaptation posologique et doivent être traités à la doserecommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère doivent commencer le bortézomib à une dose réduite de 0,7 mg/m²par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de ladose suivante à 1,0 mg/m² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m²pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau6 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6 : Modifications recommandées des doses initiales de bortézomibchez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations: SGOT= transaminase glutamique oxaloacétique sérique; ASAT=Aspartate aminotransférase sérique; LSN= Limite supérieure de la normale

* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionne­mentd’organe NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère,modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine [CLCr] > 20 mL/min/1,73 m2); par conséquent, desadaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact surles caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patientsinsuf­fisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr <20 mL/min/1,73 m2) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire lesconcentrations du bortézomib, le bortézomib doit être administré après ladialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bortézomib chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Lesdonnées disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucunerecomman­dation relative à la posologie ne peut être faite.

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable est réservé àl’administration intraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB VIATRIS 1 mg poudre pour solution injectable est réservé àl’administration intraveineuse uniquement.

BORTEZOMIB VIATRIS ne doit pas être administré par d’autres voies.L’adminis­tration intrathécale a provoqué des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée de BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg est administrée parinjection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéterintra­veineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solutionde chlorure de sodium injectable à 9 mg/mL (0,9 %). Au moins 72 heuresdoivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg est administrée parvoie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l’abdomen(droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous- cutanée,avec un angle de 45–90°. Les sites d’injection doivent être alternésentre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injectionde BORTEZOMIB VIATRIS par voie sous- cutanée, soit une solution moinsconcentrée de BORTEZOMIB VIATRIS (BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg reconstitué à laconcentration de 1 mg/mL au lieu de 2,5 mg/mL) peut être administrée parvoie sous-cutanée soit un passage à l’injection intraveineuse estrecommandé.

Si BORTEZOMIB VIATRIS est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de cesproduits pour les modalités d’administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de cesmédicaments pour les contre-indications supplémentaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autresmédicaments doit être consulté avant l’instauration du traitement par lebortézomib. Lorsque thalidomide est utilisé, une attention particulière estnécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et auxmesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Administration intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelledu bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre poursolution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alorsque BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut êtreutilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Le bortézomib ne doit pasêtre administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées,vomis­sements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par lebortézomib. Des cas d’iléus paralytique ont été peu fréquemmentrap­portés (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patients présentant uneconstipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Le traitement par le bortézomib est très fréquemment associé à destoxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans lesétudes conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechutetraités par le bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traitéau préalable et ayant reçu du bortézomib en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicitéshéma­tologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Letaux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitementpar le bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cyclesuivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyennedes nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % lavaleur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité enmonothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM.Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de lathrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un tauxde plaquettes initial < 75 000/μl, 90 % des 21 patients avaient un taux≤ 25 000/μl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/μl; àl’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/μl, seulement14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours del’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence desthrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dansle bras traité par le bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité par lebortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernantla fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAPet 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP :4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité parBR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparéà 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont étérapportées avec le traitement par le bortézomib. En conséquence, avant chaqueadminis­tration du bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Letraitement par le bortézomib devra être interrompu lorsque le taux deplaquettes est < 25 000/μl, ou, dans le cas d’une association à laprednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/μl(voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit êtresoigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas dethrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numérationpla­quettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement parle bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elleest cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire,ré­versible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropéniecu­mulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle detraitement par le bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeurinitiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissanceont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % despatients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risqueaugmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin dedéceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai.Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour unetoxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles(voir rubrique 4.2).

Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités par lebortézomib. Dans l’étude de phase III conduite chez des patients atteintsd’un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale deréactivation du zona était plus importante chez les patients traités parbortézomib+Mel­phalan+Predni­sone que chez les patients traités parMelphalan+Pred­nisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquenced’in­fection par le zona était de 6,7 % dans le bras BR-CAP et de 1,2 % dansle bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, undépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation dutraitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patientsporteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédent d’hépatiteB doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique etbiologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitementpar rituximab associé au bortézomib.

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se référer au Résumédes Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d’information.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sanslien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont étérapportés chez les patients traités par le bortézomib. Les patientsdiagnos­tiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieurou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent êtresurveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition oul’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMPdans le cadre d’un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si lediagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés versun spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent êtreinitiées. Arrêter le bortézomib si une LEMP est diagnostiquée.

Neuropathies périphériques

Le traitement par le bortézomib est très fréquemment associé à desneuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas deneuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphériquesen­sitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériquesau­gmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours ducycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure,hyperes­thésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesseneuro­pathiques doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Dans l’étude de Phase III comparant le bortézomib administré par voieintraveineuse versus voie sous- cutanée, la fréquence des neuropathiespé­riphériques de Grade ≥ 2 était de 24 % pour le bras en injectionsous-cutanée et de 41 % pour le bras en injection intraveineuse (p = 0,0124).Une neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6 % despatients du bras sous-cutané contre 16 % pour le bras intraveineux (p =0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leurgrade, avec du bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faibledans les anciennes études où le bortézomib était administré par voieintraveineuse que dans l’étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravéedoivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter unemodification de la posologie ou du schéma thérapeutique ou un changement de lavoie d’administration vers la voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2). Lesneuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiqueset d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathiesap­parues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent êtreenvisagées chez les patients recevant du bortézomib avec d’autresmédicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple,thali­domide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt detraitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveuxautonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotensionor­thostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Lesinformations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leurrôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez despatients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attentionparti­culière est nécessaire au cours du traitement pour les patientsprésentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension

Le traitement par le bortézomib est fréquemment associé à une hypotensionor­thostatique/pos­turale. La plupart de ces effets indésirables sont desévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours dutraitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sousbortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signesd'hypotension orthostatique avant le traitement par le bortézomib. Untraitement de l’hypotension orthostatique a été instauré chez la plupartdes patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ontprésenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/pos­turale n'était pasliée à l’injection en bolus du bortézomib. Le mécanisme de cet effet estinconnu, bien qu’une composante puisse être due à une atteinte du systèmenerveux autonome.

L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib oule bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’uneneuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors dutraitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'untraitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotensionou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents.La prise en charge de l'hypotension orthostatique/pos­turale peut inclurel'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation oul'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Lespatients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecins'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodesde syncopes.

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant dubortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible,évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, unehypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité etd’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, depréférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pourconfirmer le diagnostic. Le bortézomib doit être arrêté chez les patientsdéveloppant un SEPR.

Insuffisance cardiaque

L'installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaquecongestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par lebortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisantl'ap­parition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patientsayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doiventêtre étroitement surveillés.

Examens électrocardio­graphiques

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés aucours des essais cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n’apas été établie.

Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffused’étiologie indéterminée, telle qu’inflammations pulmonaires,pne­umopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités parle bortézomib (voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont étéfatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration dutraitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de potentielschan­gements après le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de signes pulmonaires (ex: toux,dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traitésde manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors êtreréévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par le bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabineà haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associéeà la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d’une leucémieaiguë myéloïde, sont décédés d’un SDRA précocement après le début dutraitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocolespécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandé.

Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints demyélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitementsur­veillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’expositionau bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère; ces patients doivent être traités par lebortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hépatiques

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez despatients recevant du bortézomib avec des traitements concomitants et ayant unmauvais état général sous-jacent. D’autres réactions hépatiquesrap­portées incluent des augmentations des enzymes hépatiques,hy­perbilirubiné­mie et hépatite. De telles modifications peuvent êtreréversibles à l’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidementtuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’unsyndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndromede lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement.Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautionsap­propriées doivent être prises.

Traitements concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Desprécautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à dessubstrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devraêtre observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voirrubrique 4.5).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles queréactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption etglomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peufréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions gravessurviennent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteurdes isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basantsur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, lephénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter ledevenir général du bortézomib.

Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissantinhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC dubortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de donnéesissues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent dubortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex:kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissantinhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur lapharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de17 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, uninducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injectépar voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC dubortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients.L’u­tilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbitalet millepertuis) n’est donc pas recommandée, son efficacité pouvant êtreréduite.

Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de ladexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique dubortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n’y a pas eu d’effetsignificatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de donnéesissue de 7 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur lapharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montréune augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 17 %, à partir desdonnées de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ontété peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patientsdiabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sousantidiabétiques oraux recevant du bortézomib peuvent nécessiter unesurveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leursantidiabé­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser desméthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suiventle traitement.

Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernantl’ex­position durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'apas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur ledéveloppement embryonnaire et foetal, chez le rat et le lapin, aux plus fortesdoses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animalpour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).Le bortézomib ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse à moins que l’état clinique de la femme nécessite untraitement par le bortézomib.

Si le bortézomib est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patientedevient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaireque celle-ci soit informée des risques potentiels pour le foetus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer desanomalies congénitales graves potentiellement létales chez l’enfant ànaître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patientsrecevant du bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer auprogramme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer auRésumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plusd’information.

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain.Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissonsalla­ités, l’allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par lebortézomib.

Des études de fertilité n’ont pas été menées avec le bortézomib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Le bortézomib peut être associétrès fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations de vertiges,peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotensionor­thostatique/pos­turale ou à une vision trouble. Par conséquent, lespatients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machineset doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machine s’ilsconstatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant letraitement par le bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lysetumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarementneuro­pathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant letraitement par le bortézomib sont nausée, diarrhée, constipation,vo­missement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathiepé­riphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution del’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Tableau résumé des effets indésirables

Myélome multiple

Les effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considéréspar les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec du bortézomib. Ces effets indésirables, inclus dans le Tableau7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont3 996 ont été traités par le bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2. Autotal, le bortézomib a été administré pour le traitement du myélomemultiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisantla version 14.1 du dictionnaire MedDRA. Les effets rapportés aprèscommerci­alisation et non observés dans les essais cliniques sont égalementinclus.

Tableau 7: Effets indésirables chez les patients atteints d’un myélomemultiple traités par le bortézomib dans les essais cliniques, et tout effetindésirable rapporté après la commercialisation quelque soitl’indication#

SAI = Sans autre indication

* regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA.

# Effet rapporté après commercialisation quelque soit l’indication

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCMtraités par du bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2 en association aurituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), versus242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine,vin­cristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celuiobservé chez les patients atteints d’un myélome multiple, avec commeprincipales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirablessup­plémentaires identifiés avec l’utilisation de l’association BR-CAP ontété l’infection par le virus de l’hépatite B (< 1 %) et l’ischémiemyo­cardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces évènements dans lesdeux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pasattribuables au bortézomib seul. Les différences notables dans la populationde patients atteints d’un LCM par rapport aux patients inclus dans les étudesconduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevéed’au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie,throm­bopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathiespé­riphériques sensitives, de l’hypertension, des pyrexies, des pneumonies,des stomatites et des troubles de la pilosité.

Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras BR-CAP et avec aumoins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisésdans le bras BR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont égalementinclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés parles investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec le bortézomib sur la base des données historiques des étudesconduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. LeTableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaireMedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphomeà cellules du manteau traités par BR-CAP dans un essai clinique.

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

Description d’effets indésirables particuliers

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients dubras B+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du brasB+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxiean­tivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’une prophylaxiean­tivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients(57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patientsdu bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n’ayant pas reçu deprophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficiéd’une prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n =2) des patients du bras non traité par du bortézomib (rituximab,cy­clophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R- CHOP) et chez0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu du bortézomib en association aurituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquenceglobale d’infection par le virus de l’hépatite B était similaire chez lespatients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs 1,2 %respecti­vement).

Neuropathie périphérique avec les traitements en association

Myélome Multiple

Dans les essais dans lesquels le bortézomib était administré commetraitement d’induction en association à la dexaméthasone (étudeIFM-2005–01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), lafréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en associationest présentée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 9 : Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitementd’in­duction en fonction de la sévérité et fréquence des arrêts detraitement liés à neuropathie périphérique

VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; BDx = bortézomib,de­xaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; BTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone; NP = neuropathie périphérique

Note: Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels :neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathiepé­riphérique sensitive et polyneuropathie.

Lymphome à cellules du manteau

Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle le bortézomib a été administré enassociation au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP),la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement estprésentée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étudeLYM-3002 par toxicité et fréquence d’arrêt de traitement lié auxneuropathies périphériques

BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone; NP = neuropathie périphérique

Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels: neuropathiepé­riphérique sensitive, neuropathie périphérique, neuropathie périphériquemotrice et neuropathie périphérique sensori-motrice.

Patients âgés atteints d’un LCM

42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65–74 ans et≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans,BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d’évènementsin­désirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dansle bras R-CHOP.

Différences notables dans le profil de tolérance du bortézomib administréen monothérapie par voie d’administration sous-cutanée versus voieintraveineuse

Dans l’étude de phase III, la fréquence globale d’apparition d’effetsindési­rables liés au traitement, de toxicité de grade 3 ou plus était 13 %plus faible chez les patients ayant reçu du bortézomib par voie sous-cutanéeque chez ceux l’ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquenced’arrêt du traitement par du bortézomib était 5 % plus faible. Lafréquence globale des diarrhées, douleurs gastro- intestinales et abdominales,af­fections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures etneuropathies périphériques était 12 à 15 % plus faible dans le brassous-cutané que dans le bras intraveineux. De plus, la fréquence desneuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10 % plus faible, et letaux d’arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8 %plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.

Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à uneadministration par voie sous- cutanée, principalement des rougeurs. Les cas sesont résolus avec une médiane de 6 jours, une modification de la dose a éténécessaire chez deux patients. Deux (1 %) des patients ont eu des effetsindésirables sévères: 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le brassous-cutané et 7 % dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liésà « une progression de la maladie » était de 18 % dans le bras sous-cutanéet 9 % dans le bras intraveineux.

Retraitement des patients ayant un myélome multiple en rechute

Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple enrechute, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle à untraitement comprenant du bortézomib, ont été retraités par du bortézomib,les effets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez aumoins 25 % des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %),anémie (37 %), diarrhées (35 %), et constipation (28 %). Les neuropathiespé­riphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été observéeschez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieuresà la dose recommandée ont été associés à une survenue brutaled’hypo­tension symptomatique et à des thrombopénies d’évolution fatale.Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovascula­ire,voir rubrique 5.3.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage par lebortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux dupatient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriésdoivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutésde remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la températurecor­porelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, autres agentsantinéo­plasiques, code ATC : L01XX32.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquementconçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S descellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéiquequi dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voieubiquitine – protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation durenouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie àl'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cetteprotéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieurde la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À desconcentrations de 10 µM, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur unelarge variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plusde 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentantl'af­finité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a étéévaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait duprotéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition duprotéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellulescancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative,l’al­tération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression ducycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et uneapoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation estnécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment lacroissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre lescellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte lacapacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnementde la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique surdivers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaientplus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome queles cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissancetumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont lemyélome multiple.

Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec lebortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et del’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique.Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multipleavec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III,internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints demyélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminersi le bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association aumelphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait uneamélioration du temps jusqu’à progression (TTP) comparé au melphalan(9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administrésur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêtéprématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure.L’âge médian des patients dans l’étude était de 71 ans, 50 % étaientdes hommes, 88 % étaient caucasiens et l’indice de performance de Karnofskymédian des patients était 80. Les patients avaient un myélome àIgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médianede 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 × 109/l. Lesproportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/minétaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, àsavoir le temps jusqu’à progression, était atteint et un traitement parB+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suiviétait de 16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie a étéréalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice desurvie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P aété observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l’utilisation de thérapiesulté­rieures incluant le bortézomib. La survie médiane du groupe traité parB+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité parM+P. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11:

Tableau 11: Résultats d’efficacité après l’actualisation finale desdonnées de survie de l’étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risquespropor­tionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification:β2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatifinférieur à 1 indique un avantage pour le VMP

c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur desfacteurs de stratification: à savoir β2– microglobuline, albumine et régiongéographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux deCochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec unemaladie initiale mesurable

f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant

* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane desuivi de 60,1 mois

IC = Intervalle de Confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés(IFM-2005–01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance etl’efficacité du bortézomib, en double et triple associations avec d’autresagents chimiothérape­utiques, comme traitement d’induction avant la greffede cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traitéau préalable.

Dans l’étude IFM-2005–01, le bortézomib associé à la dexaméthasone[BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone[VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours,comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineusedeux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale(40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les auto-greffes decellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %)patients des bras VDDx et BDx respectivement; la majorité des patients n’ontsubi qu’une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patientset de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les bras detraitement. L’âge médian des patients dans l’étude était de 57 ans,55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risquecytogéné­tique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour lebras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cyclesreçus par les deux bras était de 4 cycles. Le critère principald’ef­ficacité de l’étude était le taux de réponse post-induction(RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a étéobservée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Lescritères d’efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post-greffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survieglobale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans leTableau 12.

Tableau 12: Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005–01

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter;

B = bortézomiB; BDx = bortézomiB, dexaméthasone; VDDx = vincristine,do­xorubicine, dexaméthasone; TBRP = très bonne réponse partielle; RP =réponse partielle, OR = odds ratio;

Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patientsayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %]dans le bras VDDx).

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B.

Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par le bortézomibassocié au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparéau thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ontreçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2admi­nistré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’unepériode de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone(40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) etthalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg lesjours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à200 mg quotidiennement).

Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %)patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Lescaractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l’inclusionétaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx etTDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus98 % étaient caucasiens, et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans lebras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétiqueversus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.

Les critères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux deréponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquemen­tsignificative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associéà la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacitése­condaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Lesprincipaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13: Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter;

B = bortézomib; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone; TDx =thalidomide, dexaméthasone; RP = réponse partielle; OR = odds ratio

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La tolérance et l’efficacité du bortézomib (injecté par voieintraveineuse) ont été évaluées dans2 études à la dose recommandée de1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versusdexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d’un myélomemultiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitementsan­térieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patientsat­teints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours deleur dernier traitement.

Dans l’étude de phase III, le traitement par le bortézomib a conduit àun temps sans progression significativement plus long, une surviesignifi­cativement prolongée et un taux de réponse significativement plusélevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), cheztous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne detraitement antérieur.

Selon les résultats de l’analyse intermédiaire prévue, le brasdexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillancedes données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alorsreçu du bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de cechangement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitementantérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale étaitsignifica­tivement plus longue et le taux de réponse était significative­mentplus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Lesparamètres de réponse comme le temps sans progression sont restéssignifi­cativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment de l’âge.Quel que soit le taux initial de β2-microglobuline, tous les paramètresd’ef­ficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse)étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ontété revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont étéceux de l’EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane detous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à +36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neufmois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une populationsimilaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a étéindépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion duchromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patientsayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux deréponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes detraitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14: Résumé de l’évolution de la maladie des études de Phase IIet de Phase III (APEX)

aPopulation en intention de traiter (ITT)

bValeur de p issue du test de log-rank stratifié; l’analyse par ligne detraitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus; p< 0,0001

cLa population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeurmesurable à l’inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament del’étude.

dLa valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajustépour les facteurs de stratification; l’analyse par ligne de traitement exclutla stratification de l’historique des traitements reçus

* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+) NA = non applicable, NE =non estimé

TTP – Temps jusqu’à progression

IC = Intervalle de Confiance

B = bortézomib; Dex = dexaméthasone

RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète

RP = Réponse Partielle; MR = Réponse Minimale

Dans l’étude de phase II, les patients qui n’ont pas obtenu une réponseoptimale au traitement par le bortézomib en monothérapie ont pu recevoir desdoses élevées de dexaméthasone en association avec du bortézomib. Leprotocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaienteu une réponse qui n’était pas optimale sous bortézomib seul. Au total,74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec dubortézomib. Dix huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté uneréponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l’association destraitements.

Efficacité clinique de l’administration sous-cutanée de bortézomib chezles patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée acomparé l’efficacité et la tolérance de l’administration sous-cutanée debortézomib versus l’administration intraveineuse. Cette étude incluait222 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire,ayant été randomisés selon un ratio 2: 1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 debortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant8 cycles. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.;réponse inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement par dubortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg dedexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l’administration debortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥2 ou une numération plaquettaire < 50 000/µl à l’inclusion ont étéexclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L’étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le tauxde réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par du bortézomib pour lavoie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. Deplus, les critères d’efficacité secondaires relatifs à la réponse et autemps jusqu’à événement ont montré des résultats cohérents entrel’adminis­tration sous-cutanée et l’administration intraveineuse(Ta­bleau 15).

Tableau 15: Résumé des analyses d’efficacité comparantl’ad­ministration sous-cutanée et l’administration intraveineuse debortézomib

a La valeur de p concerne l’hypothèse de non-infériorité selon laquellele bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

b 222 sujets ont été recrutés dans l’étude; 221 sujets ont ététraités par du bortezomib

c Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur desfacteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitementanté­rieurs.

d Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS etnombre de lignes de traitement antérieurs.

e La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par le bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée (étude DOXIL-MMY- 3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupesparallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécuritéet l’efficacité du bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée versus lebortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multipleayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n’ayant pas progressé sousun traitement à base d’anthracycline. Le critère principal d’efficacitéétait le temps jusqu’à progression et les critères secondairesd’ef­ficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC +RP) selon les critères de l’EBMT (European Group for Blood and MarrowTransplan­tation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur249 évènements de temps jusqu’à progression) a déclenché l’arrêtprécoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyseintermé­diaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère dutemps jusqu’à progression (IC à 95 %, 29–57 %, p < 0,0001) chez lespatients traités par le bortézomib en association à la doxorubicineli­posomale pégylée. Le temps jusqu’à progression médian était de6,5 mois pour les patients traités par le bortézomib en monothérapiecomparé à 9,3 mois pour les patients traités par le bortézomib enassociation à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien queprécoces, ont constitué l’analyse finale prévue par le protocole.

L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médianede suivi de 8,6 ans n’a montré aucune différence significative en termes desurvie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globaleétait de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2–36,5 mois) chez les patientstraités par le bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ;28,9–37,1 mois) chez les patients traités par l’association bortézomib +doxorubicine liposomale pegylée.

Traitement par le bortézomib en association à la dexaméthasone

En l’absence de comparaison directe entre le bortézomib et le bortézomibassocié à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple enprogression, une analyse statistique sur données appariées a été conduitepour comparer les résultats du bras non randomisé du bortézomib associé àla dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultatsobtenus dans les bras du bortézomib en monothérapie dans différentes étudesrandomisées de phase III (M34101–039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dansla même indication.

L’analyse sur données appariées est une méthode statistique danslaquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib enassociation à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (parexemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs deconfusion et en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceciminimise les effets des facteurs confusion observés lors de l’estimation deseffets du traitement avec des données non-randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse amontré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769;IC à 95 % 2,045–6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazardratio 0,511; IC à 95 % 0,309–0,845; p = 0,008) et du temps jusqu’àprogression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212–0,698; p = 0,001) pour lebortézomib associé à la dexaméthasone comparé au bortézomib enmonothérapie.

Les données disponibles concernant le retraitement par le bortézomib dumyélome multiple en rechute sont limitées.

L’étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a étéconduite pour déterminer l’efficacité et la tolérance d’un retraitementpar le bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d’un myélomemultiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec untraitement comprenant du bortézomib, ont été retraités dès progression. Aumoins 6 mois après le traitement précédent, le bortézomib a été initiéà la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m2 (n =37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semainespendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à ladexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone aété administrée en association au bortézomib chez 83 patients au cycle 1,et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par lebortézomib. Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée auretraitement évaluée selon les critères de l’EBMT. Le meilleur taux deréponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 %(IC à 95 %: 30,1; 47,4).

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) nontraité au préalable

L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvertcomparant l’efficacité et la sécurité de l’association bortézomib,ri­tuximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR- CAP ; n = 243) àcelles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristineet prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCMnon traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras detraitement BR-CAP ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m2 ; les jours 1, 4, 8, 11,période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 IVau jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 IVau jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d’uncycle de traitement par le bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant unepremière réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitementsup­plémentaires ont été administrés.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans progressionbasée sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (IRC). Lescritères secondaires incluaient le temps jusqu’à progression (TTP), le tempsjusqu’au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée del’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et letaux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de laréponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaientgénéralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L’âgemédian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 %étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analysede la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM,54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane =17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparablesentre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue parles patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAPet 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. Lamajorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans lebras BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002

a Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’unComité de Revue Indépendant (IRC).

b Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par lerisque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique unavantage pour BR-CAP.

c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade dela maladie.

e L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableauxstratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPIet le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pourBR-CAP.

f Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérificationde la moelle osseuse et du taux de LDH.

g Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec lescore IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues parl’IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du tauxde LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR =Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard

Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigate­ur,était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP(Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquemen­tsignificatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP aété observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT(médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 moisversus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée dela réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP(médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). Avec une duréemédiane de suivi de 40 mois, la survie globale médiane (56,3 mois dans lebras R-CHOP et non atteinte dans le bras BR-CAP) était en faveur du bras BR-CAP(HR estimé = 0,80 ; p = 0,173). La survie globale avait tendance à êtreprolongée dans le bras BR-CAP ; le taux de survie estimé à 4 ans était de53,9 % dans le bras R-CHOP et de 64,4 % dans le bras BR-CAP.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaînelégère (AL)

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin dedéterminer la sécurité et l’efficacité du bortézomib chez des patientsprécé­demment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvellecrainte concernant la sécurité n’a été observée pendant l’étude, et enparticulier le bortézomib n’a pas aggravé les lésions des organes cibles(cœur, rein et foie). Lors d’une analyse exploratoire d’efficacité, untaux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par laréponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patientséva­luables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m2 parsemaine et 1,3 mg/m2 deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, letaux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec dubortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lemyélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phaseII, à bras unique, a été conduit par le « Children’s Oncology Group »afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à unepolychimiot­hérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultesatteints d’hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastiqu­e[LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Unprotocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré aucours de 3 blocs. Le bortézomib a été administré seulement dans les blocs1 et 2 afin d’éviter une potentielle accumulation des toxicités avec lesmédicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chezles patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant lediagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; letaux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %(IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechuted’une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) etle taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42,83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes(voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé àl’étude et ont fait l’objet d’une évaluation concernant la sécurité ;l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucunnouveau problème de sécurité n’a été observé quand le bortézomib aété ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chezl’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observésavec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant dubortézomib comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle leprotocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathiepé­riphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ;hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ousur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponiblesdans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également étéobservées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2),l’augmentation du taux d’ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2),l’hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dansle bloc 2) et l’hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 %versus 0 dans le bloc 2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de lacréatinine supérieure à 50 mL/min, les pics plasmatiques moyens après lapremière injection du bortézomib étaient de 57 et 112 ng/mL respectivemen­t.Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observésvariaient de 67 à 106 ng/mL à la dose de 1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/mLà la dose de 1,3 mg/m2.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d’une dose de1,3 mg/m2 à des patients atteints d’un myélome multiple (n=14 dans le brasintraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l’exposition systémiquetotale après une administration répétée de dose (ASC dernier pointquantifiable) était équivalente que l’administration soit sous-cutanée ouintraveineuse. La Cmax après l’administration par voie sous-cutanée(20,4 ng/mL) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/mL). Lerapport moyen géométrique de l’ASC (dernier point quantifiable) était0,99 et l’intervalle de confiance à 90 % était 80,18 %-122,80 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à3294 l après une injection unique ou des injections répétées par voieintraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients ayant un myélomemultiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans lestissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations du bortézomibcompris entre 0,01 et 1,0 µg/mL, la liaison aux protéines in vitroatteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage dubortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pasconcentration-dépendant.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur desiso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que lebortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via lesenzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principaleest la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissentensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolitesdé­boronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteur duprotéasome 26S.

La demi-vie d’élimination (t1/2) moyenne du bortézomib aprèsadministra­tions multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib estéliminé plus rapidement après la première injection par rapport auxinjections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/haprès les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2respec­tivement.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dubortézomib a été évalué au cours d’une étude de phase I pendant lepremier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints principalement detumeurs solides et présentant des degrés variables d’insuffisance­hépatique, traités à des doses du bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m².En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale,une insuffisance hépatique légère n’a pas entraîné d’altération del’ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, lesvaleurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose ont étéaugmentées d’environ 60 % chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandéechez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère,et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2,Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentantdivers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs dela clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants: normale (CLCr≥ 60 mL/min/1,73 m2, n = 12), légère (CLCr = 40 à 59 mL/min/1,73 m2, n= 10), modérée (CLCr = 20 à 39 mL/min/1,73 m2, n = 9), et sévère (CLCr< 20 mL/min/1,73 m2, n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçudes doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8). Lespatients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m2 debortézomib deux fois par semaine. L’exposition au bortézomib (dosenormalisée ASC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (voirrubrique 4.2).

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée aprèsl’adminis­tration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois parsemaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’aprèsl’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib aaugmenté en fonction de l’augmentation de la surface corporelle.

La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %)L/h/m², le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 834(39 %) L/m² et la demi-vie d’élimination était de 100 (44 %) heures.Après correction de l’effet de la surface corporelle, les autres donnéesdémograp­hiques telles que l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eud’effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairancedu bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfantsétait similaire à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrationschro­mosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitroutilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrationsaussi faibles que 3,125 µg/mL, qui était la plus faible concentrationé­valuée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test demutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivochez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ontmontré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, maisaucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez lamère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluationdes tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicitégénérale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs surles testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquentvra­isemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur lafertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri etpostnatal n'ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chezle rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractusgastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée; les tissushématopoïé­tiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans lesang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre descellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathiespé­riphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant lesaxones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers). Tous ces organescibles ont montré une récupération partielle à complète aprèsl'interruption du traitement.

Sur la base d’études animales, le passage du bortézomib à travers labarrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinencechez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chezle singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximative­mentégales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sontassociées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de lacontractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de lacontractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu à une administratio­nimmédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans lesétudes chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé aété observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E 421)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 jours à 25°Cet pendant 15 jours à 5±3°C dans le noir que ce soit dans le flacon et/oudans une seringue en polypropylène.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode dereconstituti­on/dilution exclut le risque de contamination microbienne, leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg est conditionné en flacon transparent en verre detype 1 de 10 mL avec un bouchon en élastomère bromobutyle et une capsulebleue amovible.

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions générales

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautionsdoivent être prises au cours de la manipulation et la préparation deBORTEZOMIB VIATRIS. L'utilisation de gants et d’autres vêtements deprotection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant lamanipulation de BORTEZOMIB VIATRIS car aucun conservateur n’est présent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelledu bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB VIATRIS 1 mg poudre poursolution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alorsque BORTEZOMIB VIATRIS 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut êtreutilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. BORTEZOMIB VIATRIS ne doit pasêtre administré par voie intrathécale.

Instructions pour la reconstitution

BORTEZOMIB VIATRIS doit être reconstitué par un professionnel­de santé.

Injection intraveineuse

Chaque flacon de 10 mL (valeur nominale) BORTEZOMIB VIATRIS doit êtrereconstitué avec précaution avec 3,5 mL d'une solution de chlorure de sodiuminjectable à 9 mg/mL (0,9 %), en utilisant une seringue de tailleappropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudrelyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient 1 mg de bortézomib.La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl'absence de particules et d’un changement de couleur avant l'administration.Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

Injection sous-cutannée

Chaque flacon de 10 mL (valeur nominale) de BORTEZOMIB VIATRIS doit êtrereconstitué avec précaution avec 1,4 mL d'une solution de chlorure de sodiuminjectable à 9 mg/mL (0,9 %), en utilisant une seringue de tailleappropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudrelyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient 2,5 mg de bortézomib.La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl'absence de particules et d’un changement de couleur avant l'administration.Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

Élimination

BORTEZOMIB VIATRIS est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTÉ

1 Rue de Turin

69007 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 668 5 7 : Poudre en flacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière

Prescription réservée aux spécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE ouaux médecins compétents en CANCEROLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement

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