BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bortézomib (sous forme d’ester borique demannitol)..­.............­.............­.............­.............­........3,5 mg

Pour 1 flacon

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanéecontient 2,5 mg de bortezomib.

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse­contient 1 mg de bortezomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BORTEZOMIB ZENTIVA, en monothérapie ou en association à la doxorubicineli­posomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitementdes patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçuau moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié de ou étantinéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au melphalan et à la prednisone, estindiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiplenon traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensiveaccom­pagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association à la dexaméthasone, ou à ladexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’inductiondes patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultesatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pourlesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous le contrôle d’un médecinexpérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer, néanmoinsBORTEZOMIB ZENTIVA peut être administré par un professionnel de santéexpérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérape­utiques.BORTE­ZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué par un professionnel de santé (voirrubrique 6.6).

Monothérapie

Bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit parinjection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitementde 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines estconsidérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patientsreçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponsecomplète.

Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n’obtenantpas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement parbortézomib. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux dosesconsécutives de bortézomib.

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’uneréinstauration d’un traitement en monothérapie

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition detoute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicitéhémato­logique de Grade 4, à l’exception des neuropathies tel que détailléci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômesliés à la toxicité, le traitement par bortézomib peut être réinstauré àune dose réduite de 25 % (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2 ; 1,0 mg/m2réduit à 0,7 mg/m2). En cas de persistance de la toxicité ou de récidive àla dose inférieure, l’arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si lesbénéfices du traitement l’emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathiepé­riphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon leTableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévèrepréexistante peuvent être traités par bortézomib uniquement après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Tableau 1 : Modifications recommandées* de la posologie en cas deneuropathie liée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de phase II etIII dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. Lagraduation se base sur la version 4.0 des critères communs de laclassification NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE.

Echelle instrumentale ADL : fait référence à la préparation des repas,l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation dutéléphone, la gestion de son argent, etc.

Echelle d’autonomie ADL : fait référence à la toilette, l’habillage etle déshabillage, la capacité de se nourrir de façon autonome, l’utilisationdes toilettes, la prise de ses médicaments et le fait de ne pasêtre alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré par injectionintra­veineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entredeux doses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineused’une heure, après l’injection de bortézomib.

Jusqu’à 8 cycles de ce traitement en association peuvent êtreadministrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n’apas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuventpoursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signesde réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminueraprès 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtempsqu’il est toléré et qu’ils continuent d’y répondre.

Pour des informations supplémentaires concernant la doxorubicine liposomalepégylée, voir le Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Traitement en association à la dexaméthasone

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré par injectionintra­veineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entredeux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg lesjours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladieaprès 4 cycles de ce traitement en association peuvent continuer à recevoirla même association pendant un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations supplémentaires concernant la dexaméthasone, voir leRésumé des caractéristiques du produit correspondant.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patientsatteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib dans le cadre d’untraitement en association, suivre les recommandations de modification de dosedécrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré soit parinjection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en association aumelphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décritdans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cyclede traitement. Neuf cycles de traitement par bortézomib sont administrés. Aucours des cycles 1 à 4, le bortézomib est administré deux fois par semaineles jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, lebortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Lemelphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle. Neuf cycles detraitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Tableau 2 : Posologie recommandée de BORTEZOMIB ZENTIVA en association aumelphalan et à la prednisone

Bortézomib une fois par semaine (cycles 5 à 9)

B = bortézomib ; M = melphalan ; P = prednisone

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’uneréinstauration d’un traitement en association au melphalan et à laprednisone

Avant d’instaurer un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 × 109/l et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 × 109/l

· Les toxicités non hématologiques doivent avoir été réduites au Grade1 ou à l’état initial

Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants detraitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et laprednisone, voir les Résumés des caractéristiques du produitcorres­pondants.

Traitement en association à la dexaméthasone

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soitpar injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitementde 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines estconsidérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivents’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par bortézomib sont administrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soitpar injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologierecom­mandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendantdeux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours.Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Aumoins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3 et 4 et les jours 8, 9, 10 et 11 des cycles de traitement parbortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose de 50 mg par jourles jours 1 à 14 et, s’il est toléré, la dose est augmentée à 100 mgles jours 15 à 28, puis elle peut être de nouveau augmentée à 200 mg parjour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association sont administrés. Il estrecommandé que les patients obtenant au moins une réponse partielle reçoivent2 cycles supplémentaires.

Tableau 4 : Posologie du traitement par bortézomib en association pour lespatients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable, éligiblesà la greffe de cellules souches hématopoïétiques

B = bortézomib ; Dx = dexaméthasone ; T = thalidomide

aLa dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine3 du cycle 1 uniquement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg àpartir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

b Un maximum de 6 cycles peut être administré aux patients ayant obtenu aumoins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations demodification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent êtresuivies.

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone (BR-CAP)

Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré parinjection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines lesjours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période d’arrêt de 10 jours les jours12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle detraitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien quepour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deuxcycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse aujour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximabà la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 etdoxorubicine à la dose de 50 mg/m2.

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 lesjours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteintsd’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μl

· Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/μl chez lespatients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration­splénique

· Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition detoute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à bortézomib (àl’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, seréférer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pourles toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles.Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doitêtre envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patientsatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produitrespectif.

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des adaptations posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’unmyélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de BORTEZOMIB ZENTIVA chezles patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite danscette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome àcellules du manteau non traité au préalable, 42,9% et 10,4% des patientsexposés à Bortezomib avaient entre 65–74 ans et ≥ 75ans, respectivement.Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement,BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8)

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitentpas d’adaptation posologique et doivent être traités à la doserecommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère doivent commencer le traitement par BORTEZOMIB ZENTIVA à une doseréduite de 0,7 mg/m2 par injection pendant le premier cycle de traitement etune augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m2 ou une réductionsupplé­mentaire de la dose à 0,5 mg/m2 peut être envisagée par la suite, enfonction de la tolérance du patient (voir Tableau 5 et rubriques4.4 et 5­.2).

Tableau 6 : Modification recommandée de la dose initiale de bortézomibchez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations : SGOT = glutamate-oxaloacétate-transaminase sérique ; ASAT =aspartate-aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

* Selon la classification du groupe de travail sur le dysfonctionne­mentd’organes du NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique(légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2) ; par conséquent, desadaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impactsur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère non sous dialyse (ClCr <20 ml/min/1,73 m2) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire lesconcentrations de bortézomib, BORTEZOMIB ZENTIVA doit être administré aprèsla dialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BORTEZOMIB ZENTIVA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et5.2). Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique5.1 mais aucune recommandation relative à la posologie ne peutêtre faite.

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable est disponiblepour une administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB ZENTIVA ne doit pas être administré par d’autres voies.L’adminis­tration par voie intrathécale a entraîné des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse enbolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique oucentral, suivie d’un rinçage avec une solution de chlorure de sodiuminjectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s’écouler entredeux doses consécutives de BORTEZOMIB ZENTIVA.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg est administrée parvoie sous-cutanée dans la cuisse (droite ou gauche) ou dans l’abdomen (côtédroit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, à unangle de 45 à 90°. Les sites d’injections doivent être alternés entrechaque injection successive.

Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injectionde BORTEZOMIB ZENTIVA par voie sous-cutanée, il est recommandé de recourirsoit à l’administration par voie sous-cutanée d’une solution moinsconcentrée de BORTEZOMIB ZENTIVA (BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg reconstitué à laconcentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml), soit à un passage àl’injection intraveineuse.

Si BORTEZOMIB ZENTIVA est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de cesproduits pour les modalités d’administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au bore ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer aux Résumés des caractéristiques du produit de cesmédicaments pour les contre-indications supplémentaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, les Résumés des caractéristiques du produit de ces autresmédicaments doivent être consultés avant l’instauration du traitement parbortézomib. En cas d’utilisation de thalidomide, une attention particulièreest nécessaire concernant les exigences en matière de tests de grossesse et demesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellede bortézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 3,5 mg, poudre poursolution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée.Le bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Les toxicités gastro-intestinales, y compris les nausées, la diarrhée, lesvomissements et la constipation, sont très fréquentes lors du traitement parbortézomib. Des cas d’iléus paralytiques ont été peu fréquemmentrap­portés (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients présentant uneconstipation doivent être étroitement surveillés.

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à destoxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans lesétudes conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechutetraités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traitéaupréalable et ayant reçu du bortézomib en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicitéshéma­tologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Letaux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitementpar bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cyclesuivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyennedes nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % lavaleur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité enmonothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM.Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de lathrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un tauxde plaquettes initial < 75 000/μl, 90 % des 21 patients avaient un taux≤ 25 000/μl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/μl; àl’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/μl, seulement14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours del’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence desthrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dansle bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité parbortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernantla fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAPet 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP :4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité parBR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparéà 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont étérapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaqueadminis­tration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Letraitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettesest < 25 000/µl, ou, dans le cas d’une association à la prednisone et aumelphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/μl (voir rubrique4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé parrapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée àsévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numérationpla­quettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement parbortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elleest cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire,ré­versible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropéniecu­mulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle detraitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeurinitiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissanceont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % despatients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risqueaugmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin dedéceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai.Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour unetoxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles(voir rubrique 4.2).

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traitéspar BORTEZOMIB ZENTIVA. Dans l’étude de phase III menée chez des patientsatteints de myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globalede réactivation du zona était plus importante chez les patients traités parbortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités parmelphalan + prednisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquenced’in­fection par le zona était de 6,7% dans le bras BR-CAP et de 1,2% dans lebras R-CHOP (voir rubrique 4.8).

Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, undépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation dutraitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patientsporteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédent d’hépatiteB doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique etbiologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitementpar rituximab associé au bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit êtreenvisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit durituximab pour plus d’information.

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sanslien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont étérapportés chez des patients traités par bortézomib. Les patients chez qui uneLEMP a été diagnostiquée avaient reçu un traitement immunosuppres­seurantérieur ou recevaient un traitement immunosuppresseur concomitant. La plupartdes cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la premièredose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervallesré­guliers afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout symptômeou signe neurologique évocateur d’une LEMP dans le cadre d’un diagnosticdif­férentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d’une LEMP est suspecté,les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et lesmesures de diagnostic appropriées en matière de LEMP doivent être initiées.Arrêter le traitement par bortézomibe si une LEMP est diagnostiquée.

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à desneuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant, des cas deneuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphériquesen­sitive ont été rapportés. La fréquence de la neuropathie périphériqueau­gmente peu après le début du traitement et il a été observé qu’elleatteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure,hyperes­thésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesseneuro­pathique doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Dans l’étude de phase III comparant le bortézomib administré par voieintraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathiespé­riphériques de Grade > 2 était de 24 % pour le bras injectionsous-cutanée et de 41 % pour le bras injection intraveineuse (p = 0,0124). Uneneuropathie périphérique de Grade > 3 est survenue chez 6 % des patientsdu bras de traitement par voie sous-cutanée versus 16 % pour le bras detraitement par voie intraveineuse (p = 0,0264). La fréquence des neuropathiespé­riphériques, quel que soit leur grade, avec le bortézomib administré parvoie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où lebortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l’étudeMMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravéedoivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter unemodification de la posologie ou du schéma thérapeutique, ou un changement dela voie d’administration pour passer à la voie sous-cutanée (voir rubrique4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l’aide de traitementssym­ptomatiques et d’autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes d’une neuropathieapparue sous traitement, avec une évaluation neurologique, doit êtreenvisagée chez les patients recevant du bortézomib en association avec desmédicaments connus pour être associés à la neuropathie (par ex. lethalidomide) et une réduction appropriée de la posologie ou un arrêt dutraitement doivent être envisagés.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveuxautonome peuvent contribuer à des effets indésirables tels que l’hypotensionor­thostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informationsdis­ponibles sur l’atteinte du système nerveux autonome et son rôle vis àvis de ces effets indésirables sont limitées.

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez despatients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attentionparti­culière est nécessaire lors du traitement de patients présentant desfacteurs de risque de convulsions.

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotensionor­thostatique/pos­turale. La plupart des effets indésirables sont desévérité légère à modérée et sont observés à tout moment au cours dutraitement. Les patients qui ont développé une hypotensionor­thostatique/pos­turale sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) neprésentaient pas de signes d’hypotension orthostatique avant le traitementpar bortézomib. Un traitement de l’hypotension orthostatique a éténécessaire chez la plupart des patients. Des syncopes sont survenues chez uneminorité de patients présentant une hypotension orthostatique. L’hypotensionor­thostatique/pos­turale n’était pas liée à l’injection en bolus debortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, cependant l’une de sescomposantes pourrait être due à une atteinte du système nerveux autonome.L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou lebortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’une neuropathiedi­abétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement depatients présentant des antécédents de syncopes au cours du traitement pardes médicaments connus pour être associés à l’hypotension, ou qui sontdéshydratés en raison de diarrhée ou de vomissements récurrents. La prise encharge de l’hypotension orthostatique/pos­turale peut inclure un ajustementdes médicaments antihypertenseurs, une réhydratation ou l’administration deminéralocor­ticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent l’undes symptômes suivants : sensations de vertige, étourdissements ou épisodesde syncope.

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant dubortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible,évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, unehypertension, des céphalées, une léthargie, une confusion, une cécité etd’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, depréférence une imagerie par résonance magnétique (IRM), est réalisée pourconfirmer le diagnostic. Le traitement par bortézomib doit être arrêté chezles patients développant un SEPR.

L’installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaquecongestive et/ou une nouvelle poussée de diminution de la fractiond’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitementpar le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisantl’ap­parition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Lespatients présentant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathiee­xistante doivent être étroitement surveillés.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés aucours des études cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n’apas été établie.

De rares cas de pathologies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguësd’étiologie indéterminée, telles qu’inflammation pulmonaire,pne­umopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant dubortézomib (voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals.Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration dutraitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de potentielschan­gements après le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (par ex.toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et les patientstraités de façon appropriée. Le rapport bénéfice/risque devra êtreévalué avant la poursuite du traitement par bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabineà haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associéeà la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d’une leucémiemyéloïde aiguë sont décédés d’un SDRA peu après le début du traitementet l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce schéma thérapeutiques­pécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandé.

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints demyélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitementsur­veillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’expositionau bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités parbortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité(voir rubriques 4.2 et 5.2).

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez despatients recevant du bortézomib avec des médicaments concomitants et ayant unmauvais état général sous-jacent. Les autres réactions hépatiquesrap­portées incluent augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubi­némieet hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles suite àl’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidementtuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’unsyndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndromede lyse tumorale sont ceux présentant une forte masse tumorale avant letraitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et lesprécautions appropriées doivent être prises.

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Laprudence s’impose lorsque le bortézomib est associé à des substrats duCYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devraêtre observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voirrubrique 4.5).

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles quela réaction de type maladie sérique, la polyarthrite avec rash et laglomérulonéphrite proliférative, ont été peu fréquemment rapportées. Letraitement par bortézomib doit être arrêté si des réactions gravessurviennent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteurdes isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basantsur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, lephénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter ledevenir général du bortézomib.

Une étude d’interaction évaluant l’effet du kétoconazole, un puissantinhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC dubortézomib de 35 % (IC90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issuesde 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib enassociation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole,ri­tonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d’interaction évaluant l’effet de l’oméprazole, unpuissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib(injecté par voie intraveineuse), aucun effet significatif n’a été observésur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issues de17 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, un puissantinducteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voieintraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC du bortézomib de45 %, sur la base de données issues de 6 patients. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital etmillepertuis) n’est pas recommandée, l’efficacité pouvant êtreréduite.

Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de ladexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique dubortézomib (injecté par voie intraveineuse), aucun effet significatif n’aété observé sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de donnéesissues de 7 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur lapharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) a montréune augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 17 %, sur la base dedonnées issues de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Au cours des essais cliniques, l’hypoglycémie et l’hyperglycémie ontété rapportées peu fréquemment et fréquemment chez des patientsdiabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sousantidiabétiques oraux recevant du bortézomib peuvent nécessiter unesurveillance étroite de leur glycémie et une adaptation de la posologie deleurs antidiabétiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doiventutiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 moisqui suivent le traitement.

Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernantl’ex­position pendant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomibn’a pas été pleinement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n’a eu aucun effet sur ledéveloppement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin, aux plus fortesdoses tolérées par les mères. Aucune étude n’a été effectuée chezl’animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et ledéveloppement post-natal (voir rubrique 5.3). Le bortézomib ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme nejustifie le traitement avec du bortézomib. Si le bortézomib est utilisépendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d’untraitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risquespotentiels pour le fœtus.

La thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer desanomalies congénitales sévères et potentiellement létales chez l’enfant ànaître. La thalidomide est contre-indiquée pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme deprévention des grossesses du thalidomide de Celgene sont remplies. Les patientsrecevant du bortézomib en association à la thalidomide doivent se conformer auprogramme de prévention des grossesses de la thalidomide. Voir le Résumé descaractéristiques du produit de la thalidomide pour plus d’informations.

On ne sait pas si le bortézomib est excrété dans le lait maternel. Comptetenu du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités,l’alla­itement doit être interrompu au cours du traitement avec dubortézomib.

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec le bortézomib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Le bortézomib peut êtreassocié très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations devertige, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotensionor­thostatique/pos­turale ou à une vision trouble. Par conséquent, lespatients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ouutilisent des machines et doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliserde machine s’ils constatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves peu fréquemment rapportés au cours dutraitement par bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lysetumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et, rarement, neuropathiesau­tonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par bortézomib sont nausées, diarrhée, constipation, vomissements,fa­tigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathiepé­riphérique (y compris sensitive), céphalées, paresthésie, diminution del’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Myélome multiple

Les effets indésirables rapportés dans le Tableau 7 ont été considéréspar les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec le bortézomib. Ces effets indésirables inclus dans le Tableau7 sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont3 996 ont été traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2. Au total,le bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous groupés par classe desystèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies de lamanière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité. Le Tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 dudictionnaire MedDRA. Les effets indésirables rapportés aprèscommerci­alisation et non observés dans les essais cliniques sont égalementinclus.

Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients ayant un myélomemultiple et traités par bortézomib dans les essais cliniques, et tout effetindésirable rapporté après la commercialisation quelle que soitl’indication

SAI = Sans autre indication

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

# Effet indésirable rapporté après commercialisation quelle que soitl’indication

Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCMtraités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), versus 242 patientstraités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, etprednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez lespatients atteints d’un myélome multiple, avec comme principales différencescelles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaire­sidentifiés avec l’utilisation de l’association BR-CAP ont étél’infection par le virus de l’hépatite B (< 1 %) et l’ischémiemyo­cardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces évènements dans lesdeux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pasattribuables au bortézomib seul. Les différences notables dans la populationde patients atteints d’un LCM par rapport aux patients inclus dans les étudesconduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevéed’au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie,throm­bopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathiespé­riphériques sensitives, de l’hypertension, des pyrexies, des pneumonies,des stomatites et des troubles de la pilosité. Les effets indésirablesi­dentifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaireou supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causalepossible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sontlistés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effetsindésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par lesinvestigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probableavec du bortézomib sur la base des données historiques des études conduitesdans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. LeTableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaireMedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphomeà cellules du manteau traités par BR-CAP dans un essai clinique.

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 26 % des patients du brasB + M + P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras detraitement B + M + P était de 17 % pour les patients n’ayant pas reçu deprophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’uneprophylaxie antivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients(57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patientsdu bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n’ayant pas reçu deprophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficiéd’une prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8% (n=2)des patients du bras non traité par Bortzezomib (rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne, vincristine et prednisone : R-CHOP) et 0,4% (n=1) des patientsayant reçu Bortezomib en association au rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d’infection par levirus de l’hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAPou par R-CHOP (0 ,8% vs 1,2% respectivement).

Neuropathie périphérique lors de traitements en association

Dans les essais dans lesquels le bortézomib a été administré commetraitement d’induction en association à la dexaméthasone (étudeIFM-2005–01) et à la dexaméthasone et au thalidomide (étude MMY-3010), lafréquence des neuropathies périphérique avec traitement en association estprésentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 9: Fréquence des neuropathies périphériques au cours dutraitement d’induction en fonction de la toxicité et des arrêts detraitement dus à une neuropathie périphérique

VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; BDx = bortézomib,de­xaméthasone ; TDx = thalidomide, dexaméthasone ; BTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone ; NP = neuropathie périphérique

Remarque : « neuropathie périphérique » incluait les termespréférentiels : neuropathie périphérique, neuropathie périphériquemo­trice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.

Lymphome à cellules du manteau

Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle le bortézomib a été administré enassociation au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP),la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement estprésentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étudeLYM-3002 par toxicité et fréquence d’arrêt de traitement lié auxneuropathies périphériques

BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone; NP = neuropathie périphérique Neuropathie périphérique incluaitles termes préférentiels: neuropathie périphérique sensitive, neuropathiepé­riphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphériquesensori-motrice.

Patients âgés atteints d’un LCM

42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65–74 ans et≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans,BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d’évènementsin­désirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dansle bras R-CHOP.

Dans l’étude de phase III, la fréquence globale des effets indésirablesliés au traitement de toxicité de Grade 3 ou supérieur était 13 % plusfaible chez les patients ayant reçu le bortézomib par voie sous-cutanée quechez ceux l’ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquenced’arrêt du traitement par bortézomib était 5 % plus faible. La fréquenceglobale des diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, étatsasthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathiespé­riphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané quedans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathiespé­riphériques de Grade 3 ou supérieur était 10 % plus faible, et le tauxd’arrêts de traitement liés à des neuropathies périphériques était 8 %plus faible dans le bras d’administration par voie sous-cutanée que dans lebras intraveineux.

Six pour cent des patients ont présenté un effet indésirable local suiteà une administration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Lescas se sont résolus avec une médiane de 6 jours ; une modification de laposologie a été nécessaire chez deux patients. Deux patients (1 %) ont eudes effets indésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le brassous-cutané et de 7 % dans le bras intraveineux. La fréquence des décèsliés à une « progression de la maladie » était de 18 % dans le brassous-cutané et de 9 % dans le bras intraveineux.

Dans une étude dans laquelle 130 patients atteints de myélome multiple enrechute, ayant précédemment obtenu au moins une réponse partielle à untraitement comprenant du bortézomib, ont été retraités par bortézomib, leseffets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus) survenant chezau moins 25 % des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %),anémie (37 %), diarrhée (35 %) et constipation (28 %). Des neuropathiespé­riphériques de tous grades et des neuropathies périphériques de Grade ≥3 ont été observées chez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieuresà la dose recommandée ont été associés à la survenue brutaled’hypo­tension symptomatique et de thrombocytopénie d’évolution fatale.Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovascula­ire,voir rubrique 5.3.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage debortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux dupatient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriésdoivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutésde remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la températurecor­porelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, autres agentsantinéo­plasiques, code ATC : L01XX32.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquementconçu pour inhiber l’activité de type chymotrypsine du protéasome 26S descellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéiquequi dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. La voieubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation durenouvellement de protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie àl’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cetteprotéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux àl’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellulecancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. A desconcentrations de 10 micromolaires, le bortézomib n’exerce aucune inhibitionsur un large éventail de récepteurs et de protéases sélectionnées et il estplus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l’enzymeprésentant l’affinité la plus proche. La cinétique de l’inhibition duprotéasome a été évaluée in vitro et il a été montré que le bortézomibse dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi quel’inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L’inhibition du protéasome médiée par le bortézomib affecte lescellules cancéreuses de nombreuses façons, notamment, mais sans s’y limiter,en altérant les protéines régulatrices, qui contrôlent la progression ducycle cellulaire et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).L’inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et uneapoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l’activation estnécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment lacroissance et la survie cellulaires, l’angiogénèse, les interactions entreles cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte lacapacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement dela moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique pourdivers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses sont plussensibles aux effets pro-apoptotiques de l’inhibition du protéasome que lescellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissancetumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont lemyélome multiple.

Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec lebortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et del’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique.Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multipleavec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III,internationale, randomisée (1:1), en ouvert a été menée chez 682 patientsat­teints de myélome multiple non traité au préalable afin de déterminer sile bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association aumelphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait uneamélioration du temps jusqu’à progression par rapport au melphalan(9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administrépendant un maximum de 9 cycles (54 semaines environ) et était arrêtéprématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure.L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 71 ans ; 50 %étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et le score médian des patientspour l’indice de performance de Karnofsky était de 80. Les patients étaientatteints d’un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 63 %/25 %/8 % descas et présentaient une hémoglobine médiane de 105 g/l, et un taux deplaquettes médian de 221,5 × 109/l. Les proportions de patients ayant uneclairance de la créatinine ≤ 30 ml/min étaient similaires (3 % danschaque bras).

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, àsavoir le temps jusqu’à progression, avait été atteint et un traitement parB + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane desuivi était de 16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie aété réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéficede survie statistiquement significatif en faveur du bras de traitement par B + M+ P a été observé (RR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l’utilisation dethérapies ultérieures dont des schémas thérapeutiques à base debortézomib. La survie médiane du bras de traitement par B + M + P était de56,4 mois versus 43,1 mois pour le bras de traitement par M + P. Lesrésultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :

Tableau 11 : Résultats d’efficacité après l’actualisation finale desdonnées de survie de l’étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risquespropor­tionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification :ß2-microglobuline, albumine et région. Un risque relatif inférieur à1 indique un avantage pour le VMP.

c Valeur nominale de p selon le test de log-rank stratifié, ajusté sur desfacteurs de stratification : ß2 microglobuline, albumine et régiongéographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-2 deCochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur des facteurs de stratification.

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentantune maladie mesurable à la référence.

f RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Critères de l’EBMT(European Society for Blood and Marrow Transplantation).

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant.

* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane desuivi de 60,1 mois IC = intervalle de confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III multicentriques, randomisés, en ouvert(IFM-2005–01, MMY-3010) ont été menés afin de démontrer la tolérance etl’efficacité du bortézomib en double et triple associations avec d’autresagents chimiothérape­utiques comme traitement d’induction avant la greffe decellules souches chez des patients atteints de myélome multiple non traité aupréalable.

Dans l’étude IFM-2005–01, le bortézomib associé à la dexaméthasone[BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone[VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours,comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineusedeux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et de la dexaméthasone par voieorale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les autogreffes decellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %)patients des bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients a subiune seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et lescaractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre lesbras de traitement. L’âge médian des patients inclus dans l’étude étaitde 57 ans ; 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à hautrisque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semainespour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian decycles reçus par les deux bras était de 4 cycles. Le critère principald’ef­ficacité de l’étude était le taux de réponse post-induction (RC +nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a étéobservée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Lescritères d’efficacité secondaires incluaient les taux de réponsepost-greffe (RC + nRC, RC + nRC + TBRP + RP), la survie sans progression et lasurvie globale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dansle Tableau 12.

Tableau 12 : Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005–01

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponsepresque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B =bortézomib ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine,do­xorubicine, dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP =réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d’évaluation principal

aOR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

bCorrespond au taux de réponse après une seconde greffe chez les sujetsayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %]dans le bras VDDx).

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B.

Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par bortézomibassocié au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparéau thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ontreçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2admi­nistré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’unepériode sans traitement de 17 jours les jours 12 à 28), de la dexaméthasone(40 mg administrés par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) etdu thalidomide (administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour lesjours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis à 200 mgpar jour).

Une seule autogreffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %)patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Lescaractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de lamaladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. Lespatients des bras BTDx et TDx avaient un âge médian de 57 versus 56 ansrespecti­vement ; 99 % versus 98 % étaient caucasiens et 58 % versus 54 %étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés àhaut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane detraitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitementreçus était de 6,0 et était cohérent entre les bras de traitement. Lescritères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux de réponsepost-induction et post-greffe (RC + nRC). Une différence statistiquemen­tsignificative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomibassocié à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacitése­condaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Lesprincipaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponsepresque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B =bortézomib ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx =thalidomide, dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d’évaluation principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B.

La sécurité et l’efficacité du bortézomib (injecté par voieintraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de1,3 mg/m2 : une étude de phase III (APEX), randomisée, versus dexaméthasone(Dex) portant sur 669 patients atteints de myélome multiple en rechute ouréfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, et uneétude de phase II à bras unique portant sur 202 patients atteints de myélomemultiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes detraitement antérieures et présentant une progression au cours de leur derniertraitement en date.

Dans l’étude de phase III, le traitement par bortézomib a entraîné untemps jusqu’à progression significativement plus long, une surviesignifi­cativement prolongée et un taux de réponse significativement plusélevé que le traitement par dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous lespatients, y compris ceux ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure.Suite à une analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a étésuspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tousles patients randomisés dans le bras dexaméthasone se sont vu proposer derecevoir le bortézomib, quel que soit le stade de leur maladie. Du fait de cechangement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de8,3 mois. Tant chez les patients réfractaires à leur dernier traitementantérieur en date que chez ceux qui étaient non réfractaires, la survieglobale était significativement plus longue et le taux de réponse étaitsignifica­tivement plus élevé dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) étaient âgés de 65 ans ouplus. Les paramètres de réponse, ainsi que le temps jusqu’à progression,sont restés significativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment del’âge. Quel que soit le taux de ß2-microglobuline à la référence, tousles paramètres d’efficacité (temps jusqu’à progression, survie globale ettaux de réponse) étaient significativement améliorés dans le brasbortézomib.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ontété revues par un comité indépendant et les critères de réponse suivisétaient ceux de l’EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La surviemédiane de l’ensemble des patients inclus était de 17 mois (intervalle :< 1 à plus de 36 mois). Cette survie a été supérieure à la surviemédiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniquesconsul­tants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée,le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, de l’indice deperformance, du statut de délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du typede traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 types detraitement antérieurs ont atteint un taux de réponse de 32 % (10/32) et lespatients ayant reçu plus de 7 schémas thérapeutiques antérieurs ont atteintun taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14 : Résumé des résultats d’évolution de la maladie desétudes de phase III (APEX) et de phase II

a Population en intention de traiter (ITT)

b Valeur de p selon test de log-rank stratifié ; l’analyse par ligne detraitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus ; p< 0,0001

c La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentantune maladie mesurable à la référence et ayant reçu au moins 1 dose dumédicament à l’étude.

d Valeur de p selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté surles facteurs de stratification ; l’analyse par ligne de traitement exclut lastratification de l’historique des traitements reçus.

* RC + RP + RM **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC (IF+)

NA = non applicable ; NE = non estimé

IC = intervalle de confiance

B = bortézomib ; Dex = dexaméthasone

RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète

RP = réponse partielle ; RM = réponse minimale

Dans l’étude de phase II, les patients n’ayant pas obtenu une réponseoptimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir desdoses élevées de dexaméthasone en association avec le bortézomib. Leprotocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaientobtenu une réponse non optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patientséva­luables ont reçu de la dexaméthasone en association avec le bortézomib.Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponseaméliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec le traitement en association.

Efficacité clinique de l’administration sous-cutanée de bortézomib chezles patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée acomparé l’efficacité et la tolérance de l’administration sous-cutanée debortézomib versus l’administration intraveineuse. Cette étude incluait222 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire,ayant été randomisés selon un ratio 2: 1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 debortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant8 cycles. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.;réponse inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement parbortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg dedexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l’administration debortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥2 ou une numération plaquettaire < 50 000/µl à l’inclusion ont étéexclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L’étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le tauxde réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par bortézomib pour lavoie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. Deplus, les critères d’efficacité secondaires relatifs à la réponse et autemps jusqu’à événement ont montré des résultats cohérents entrel’adminis­tration sous-cutanée et l’administration intraveineuse(Ta­bleau 15).

Tableaux 15 : Résumé des analyses d’efficacité comparantl’ad­ministration sous-cutanée et l’administration intraveineuse debortézomib

a La valeur de p concerne l’hypothèse de non-infériorité selon laquellele bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

b 222 sujets ont été recrutés dans l’étude; 221 sujets ont ététraités par bortézomib

c Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur desfacteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitementanté­rieurs.

d Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS etnombre de lignes de traitement antérieurs.

e La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée (étude DOXIL-MMY-3001)

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, en groupes parallèles,en ouvert a été menée chez 646 patients afin de comparer la sécurité etl’efficacité de bortézomib plus doxorubicine liposomale pégylée versusbortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multipleayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n’ayant pas progressé sousun traitement à base d’anthracycline. Le critère principal d’efficacitéétait le temps jusqu’à progression et les critères d’efficacitése­condaires étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP)selon les critères de l’EBMT (European Group for Blood and MarrowTransplan­tation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur249 événements de temps jusqu’à progression) a déclenché l’arrêtprécoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyseintermé­diaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère dutemps jusqu’à progression (IC à 95 % ; 29 à 57 % ; p < 0,0001) chezles patients traités par bortézomib en association à la doxorubicineli­posomale pégylée. Le temps jusqu’à progression médian était de6,5 mois pour les patients traités par bortézomib en monothérapie versus9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en association à ladoxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ontconstitué l’analyse finale prévue par le protocole.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l’absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomibassocié à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple enprogression, une analyse statistique sur données appariées a été conduitepour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé àla dexaméthasone (étude MMY-2045 de phase II en ouvert) aux résultatsobtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes étudesrandomisées de phase III (M34101–039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) menées dansla même indication.

L’analyse sur données appariées est une méthode statistique danslaquelle les patients du groupe de traitement (par ex. bortézomib enassociation à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par ex.bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusionet en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceci minimise leseffets des facteurs de confusion observés lors de l’estimation des effets dutraitement à l’aide de données non randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse adémontré une amélioration du taux de réponse globale (RC + RP) (odds ratio3,769 ; IC à 95 % 2,045 – 6,947 ; p < 0,001), de la survie sansprogression (hazard ratio 0,511 ; IC à 95 % 0,309 – 0,845 ; p = 0,008) etdu temps jusqu’à progression (hazard ratio 0,385 ; IC à 95 % 0,212 –0,698 ; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone comparé aubortézomib en monothérapie.

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) nontraité au préalable

L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvertcomparant l’efficacité et la sécurité de l’association bortézomib,ri­tuximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BRCAP ; n = 243) àcelles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristineet prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCMnon traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras detraitement BR-CAP ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m2 ; les jours 1, 4, 8, 11,période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 IVau jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 IVau jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d’uncycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant unepremière réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitementsup­plémentaires ont été administrés.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans progressionbasée sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (IRC). Lescritères secondaires incluaient le temps jusqu’à progression (TTP), le tempsjusqu’au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée del’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et letaux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de laréponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaientgénéralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L’âgemédian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 %étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analysede la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM,54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥3 et 76 % avaient une maladie de stade IV.

La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi(médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement.Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras detraitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOPayant reçu 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux brasont terminé le traitement, 80 % dans le bras BR-CAP et 82 % dans le brasR-CHOP. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002

a Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’unComité de Revue Indépendant (IRC).

b Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par lerisque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique unavantage pour BR-CAP.

c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade dela maladie.

e L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableauxstratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPIet le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pourBR-CAP.

f Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérificationde la moelle osseuse et du taux de LDH.

g Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec lescore IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues parl’IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du tauxde LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR =Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = OddsRatio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigate­ur,était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP(Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquemen­tsignificatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP aété observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT(médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 moisversus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée dela réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP(médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). La durée de laréponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médianede 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L’analyse finale de lasurvie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de82 mois. La médiane d’OS était de 90,7 mois pour le bras BR-CAP, contre55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médianefinale observée en termes de survie globale entre les 2 bras de traitementétait de 35 mois.

Une étude de phase I/II en ouvert, non randomisée a été menée afin dedéterminer la sécurité et l’efficacité du bortézomib chez des patientsprésentant une amylose à chaîne légère (AL) traitée au préalable. Aucunnouvel élément préoccupant concernant la sécurité n’a été observépendant l’étude, et en particulier, le bortézomib n’a pas aggravé leslésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d’une analyseexploratoire d’efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (dont un taux de RCde 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (protéine M), a étérapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximalesautorisées de 1,6 mg/m2 par semaine et 1,3 mg/m2 deux fois par semaine. Pources cohortes de posologie, le taux de survie combiné à 1 an était de88,1 %.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lebortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lemyélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phaseII, à bras unique, a été conduit par le « Children’s Oncology Group »afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à unepolychimiot­hérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultesatteints d’hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastiqu­e[LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Unprotocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré aucours de 3 blocs. Le bortézomib a été administré seulement dans les blocs1 et 2 afin d’éviter une potentielle accumulation des toxicités avec lesmédicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chezles patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant lediagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; letaux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %(IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechuted’une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) etle taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42,83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes(voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé àl’étude et ont fait l’objet d’une évaluation concernant la sécurité ;l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucunnouveau problème de sécurité n’a été observé quand le bortézomib aété ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chezl’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observésavec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant lebortézomib comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle leprotocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathiepé­riphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ;hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ousur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponiblesdans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également étéobservées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2),l’augmentation du taux d’ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2),l’hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dansle bloc 2) et l’hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 %versus 0 dans le bloc 2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et présentant des taux declairance de la créatinine supérieurs à 50 ml/min, les pics plasmatiquesmoyens après la première dose de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/mlrespec­tivement. Après les doses suivantes, les pics plasmatiques moyensobservés variaient entre 67 et 106 ng/ml pour la dose de 1,0 mg/m2 et entre89 et 120 ng/ml pour la dose de 1,3 mg/m2.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d’une dose de1,3 mg/m2 à des patients atteints de myélome multiple (n = 14 dans le brasintraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l’exposition systémiquetotale après une administration répétée de dose (ASC dernier pointquantifiable) était équivalente que l’administration soit sous-cutanée ouintraveineuse.

La Cmax après l’administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) étaitplus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyengéométrique de l’ASC dernier point quantifiable était de 0,99 etl’intervalle de confiance à 90 % était compris entre 80,18 % et122,80 %.

Le volume de distribution (Vd) moyen du bortézomib variait entre 1 659 let 3 294 l après une administration unique ou des administrations répétéespar voie intraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients atteint demyélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dansles tissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomibcompris entre 0,01 et 1,0 microgramme/ml, la liaison aux protéines in vitroatteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage debortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pasconcentration-dépendant.

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et surdes isoenzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que lebortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via lesenzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principaleest la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissentensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolitesdé­boronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteurs duprotéasome 26S.

La demi-vie d’élimination (t1/2) moyenne du bortézomib aprèsadministra­tions multiples variait entre 40 et 193 heures. Le bortézomib estéliminé plus rapidement après la première injection par rapport auxinjections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de102 et 112 l/h après la première injection pour les doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement et variaient entre 15 et 32 l/h et entre 18 et32 l/h après les injections suivantes pour les doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dubortézomib a été évalué au cours d’une étude de phase I pendant lepremier cycle de traitement, incluant 61 patients présentant principalementdes tumeurs solides et des degrés variables d’insuffisance hépatique,traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m2. Par rapportaux patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisancehé­patique légère n’a pas entraîné d’altération de l’ASC dubortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennesde l’ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d’environ60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ceux-ci doiventêtre étroitement surveillés (voir rubrique 4.2, Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentantdivers degrés d’insuffisance rénale, classés dans les groupes en fonctionde leurs valeurs de ClCr : normale (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12),légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), modérée (ClCr = 20 à39 ml/min/1,73 m2, n = 9) et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3).Un groupe de patients dialysés a également été inclus dans l’étude (n =8) et a reçu des doses après la dialyse. Les patients ont reçu par voieintraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m2 de bortézomib deux fois parsemaine. L’exposition au bortézomib (ASC normalisée en fonction de la doseet Cmax) était comparable dans tous les groupes (voir rubrique 4.2).

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée aprèsl’adminis­tration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois parsemaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’aprèsl’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib aaugmenté en fonction de l’augmentation de la surface corporelle. La moyennegéométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volumede distribution à l’état d’équilibre était de 834 (39 %) L/m² et lademi-vie d’élimination était de 100 (44 %) heures.

Après correction de l’effet de la surface corporelle, les autres donnéesdémograp­hiques telles que l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eud’effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairancedu bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfantsétait similaire à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrationschro­mosomiques structurelles) dans le test d’aberrations chromosomiques invitro utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) à desconcentrations aussi faibles que 3,125 microgram­mes/ml, qui était la plusfaible concentration évaluée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dansle test de mutagénicité in vitro (test d’Ames) et dans le test dumicro-nucleus in vivo chez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ontmontré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, maisaucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez lamère. Aucune étude de fertilité n’a été effectuée, mais l’évaluationdes tissus reproducteurs a été réalisée dans le cadre des études detoxicité générale. Dans l’étude de 6 mois chez le rat, des effetsdégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il estpar conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentielsur la fertilité masculine ou féminine. Des études de développementpé­rinatal et postnatal n’ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale menées sur plusieurs cycles chez lerat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractusgastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée ; les tissushématopoïé­tiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans lesang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre descellules hématopoïétiques de la moelle osseuse ; neuropathie périphérique(ob­servée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfssensitifs ; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ontmontré une récupération partielle à complète après l’interruption dutraitement.

Sur la base d’études chez l’animal, le passage du bortézomib à traversla barrière hémato-encéphalique, s’il existe, paraît limité et lapertinence chez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire menées chez lesinge et le chien ont montré que des doses intraveineuses environ égales àdeux à trois fois les doses recommandées en clinique en mg/m2 sont associéesà une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de lacontractilité, une hypotension et la mort. Chez le chien, la diminution de lacontractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu à une administratio­nimmédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans lesétudes chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé aété observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit êtreutilisée immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Cependant, lastabilité chimique et physique en utilisation de la solution reconstituée aété démontrée pendant 8 jours à 25 °C / 60 % HR, ou 15 jours à 5±3°C dans l'obscurité, à la fois dans un flacon et dans une seringue enpolypropylène.

6.4. Précautions particulières de conservation

A Conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de températurepour le stockage.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable, est conditionnédans un flacon en verre incolore de type I 10R (volume nominal 10 ml) avec unbouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule à bride bleue amovible.

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautionsdoivent être prises pour la manipulation et la préparation de BORTEZOMIBZENTIVA. L’utilisation de gants et autres vêtements de protection estrecommandée pour prévenir un contact cutané.

Une technique aseptique doit être strictement observée tout au long de lamanipulation de BORTEZOMIB ZENTIVA car aucun conservateur n’est présent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellede bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre poursolution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée.BORTEZOMIB ZENTIVA ne doit pas être administré par voie intrathécale.

BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué par un professionnel­de santé.

Injection intraveineuse

Chaque flacon de 10 ml de BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué avec3,5 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %).La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib.La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final compris entre4 et 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl’absence de particules et de changement de couleur avant l’administration.Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

Injection sous-cutanée

Chaque flacon de 10 ml de bortézomib doit être reconstitué avec 1,4 mld’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Ladissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. Lasolution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final compris entre4 et 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pourvérifier l’absence de particules et de changement de couleur avantl’adminis­tration. Si un changement de couleur ou des particules sontobservés, la solution reconstituée doit être éliminée.

BORTEZOMIB ZENTIVA est à usage unique exclusivement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

zentiva france

35 rue du val de marne

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 534 9 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE etaux médecins compétents en CANCEROLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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