CANDESARTAN SANDOZ 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN SANDOZ 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de candésartan cilexétil.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 70,24 mg de lactosemonohydraté et jusqu’à 0,003 mg (0,0001 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, comportant la mention « 4 » gravée surune face et une barre de cassure sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN SANDOZ est indiqué dans :

· le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte,

· le traitement de l'hypertension chez les enfants et adolescents âgés de6 à < 18 ans,

· le traitement chez l’adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonctionsys­tolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤40 %) :

o en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC),

o en cas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, commetraitement additionnel à un traitement par IEC chez des patientssympto­matiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale (voirrubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée de CANDESARTANSANDOZ est de 8 mg par jour en une prise. L'effet antihypertenseur est engrande partie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquelsla pression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mgune fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponsetension­nelle.

CANDESARTAN SANDOZ peut également être administré en association avecd'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).L'ajout d'hydrochlorot­hiazide a montré un effet antihypertenseur additif avecdifférentes doses de CANDESARTAN SANDOZ.

Sujets âgés

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine< 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. CANDESARTAN SANDOZ estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patients noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l'augmentation desdoses de CANDESARTAN SANDOZ et le recours à un traitement associé peuventêtre plus fréquemment nécessaires pour contrôler la pression artérielle despatients noirs par rapport aux autres patients (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à < 18 ans :

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

· Pour les patients pesant moins de 50 kg : chez les patients dont lapression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à un maximum de 8 mg une fois par jour.

· Pour les patients pesant au moins 50 kg : chez les patients dont lapression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée à 8 mg une fois par jour, puis à 16 mg une fois par jour sinécessaire (voir rubrique 5.1).

Des doses supérieures à 32 mg n'ont pas été étudiées chez les patientspédia­triques.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les4 semaines.

Pour les enfants présentant une déplétion du volume intravasculaire (parexemple les patients traités avec des diurétiques, en particulier ceuxprésentant une altération de la fonction rénale), le traitement parCANDESARTAN SANDOZ devra être initié sous surveillance médicale étroite etune dose d’initiation plus faible que la dose initiale habituellemen­trecommandée (cf. ci-dessus) devra être envisagée (voir rubrique 4.4).

Le candésartan n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débitde filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voirrubrique 4.4).

Patients pédiatriques noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients (voir rubrique 5.1).

Enfants âgés de moins de 1 an à < 6 ans

· La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de 1 à <6 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites à la rubrique 5.1 mais ne permettent pas de recommandations sur uneposologie.

· CANDESARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moinsd’un an (voir rubrique 4.3).

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en uneprise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de 32 mg une foispar jour (posologie maximale) ou jusqu'à la plus forte dose tolérée endoublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure desévaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériques decréatinine et de potassium.

CANDESARTAN SANDOZ peut être administré avec un autre traitement del'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC), des bêtabloquants, des diurétiques, et des digitaliques, ou avec uneassociation de ces médicaments. Chez des patients atteints d’une insuffisancecar­diaque symptomatique malgré un traitement conventionnel optimal pourl’insuffisance cardiaque et présentant une intolérance aux antagonistes del’aldostérone, CANDESARTAN SANDOZ peut être administré en même tempsqu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). L'association d'un IEC,d'un diurétique épargneur de potassium (par exemple la spironolactone) et deCANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée et doit être envisagée uniquementaprès une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques potentiels(voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN SANDOZ chez les enfants âgésde moins de 18 ans n'ont pas été établies pour le traitement del'insuffisance cardiaque. Aucune donnée n'est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN SANDOZ doit être administré en une seule prise par jour pendantou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au candésartan cilexétil ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase,

· L’association de CANDESARTAN SANDOZ à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· Enfants âgés de moins de 1 an (voir rubrique 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par CANDESARTAN SANDOZ, comme avec les autresmédicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, unealtération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentantdes facteurs de risque.

Quand CANDESARTAN SANDOZ est utilisé chez les patients hypertenduspré­sentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des tauxsériques de potassium et de la créatinine est recommandée. L'expérience estlimitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévèreou terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients,la dose de CANDESARTAN SANDOZ doit être ajustée en procédant à unesurveillance étroite de la pression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Lors de l'augmentation de la dose de CANDESARTAN SANDOZ,il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium et decréatinine. Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaquen'in­cluaient aucun patient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (>3 mg/dl).

Traitement associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) dansl'insuffisance cardiaque

Le risque d'effets indésirables, en particulier d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë) peut augmenter quand CANDESARTAN SANDOZ estutilisé en association avec un IEC (voir rubrique 4.8).

La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et ducandésartan n'est pas recommandée. L'utilisation de ces associations doitêtre faite sous le contrôle d'un spécialiste et il faut surveillerrégu­lièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pressionartérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de CANDESARTAN SANDOZ doivent être ajustées progressivement avec unesurveillance étroite de la pression artérielle des patientshémodi­alysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone,y compris les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII), peuventaccroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patientsprésentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Transplantation rénale

L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne l'administration deCANDESARTAN SANDOZ chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Hypotension

Pendant un traitement par CANDESARTAN SANDOZ, une hypotension peut survenirchez les patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut égalementsurvenir chez les patients hypertendus présentant une déplétion du volumeintravas­culaire, par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses.L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant decorriger l'hypovolémie.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substancesvaso­pressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée pourcette population.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de CANDESARTAN SANDOZ et de diurétiqueshy­perkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du selcontenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter lestaux de potassium (par exemple l'héparine, le cotrimoxazole aussi connu sous lenom triméthoprime/sul­faméthoxazole) peut entraîner une élévation de lakaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémie devraêtre réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par CANDESARTAN SANDOZ. Une surveillance périodique de la kaliémieest recommandée. L'association d'un IEC, d'un diurétique hyperkaliémiant (parexemple la spironolactone) et de CANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée et nedoit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et desrisques éventuels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII. Comme avecles autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pressionartérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladiecérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou unaccident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patientes, après l'apparition des premières menstruations,l’é­ventualité d’une grossesse devra être évaluée de manièrerégulière. Une information appropriée devra être donnée et/ou des actionsdevront être prises pour prévenir tout risque d’exposition pendant lagrossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Utilisation chez les patients pédiatriques, y compris les patients atteintsd'insuf­fisance rénale

Le candésartan n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débitde filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voirrubrique 4.2).

Pour les enfants présentant une déplétion du volume intravasculaire (parexemple les patients traités avec des diurétiques, en particulier ceuxprésentant une altération de la fonction rénale), le traitement parCANDESARTAN SANDOZ doit être initié sous surveillance médicale étroite etune dose initiale plus faible devra être envisagée (voir rubrique 4.2).

CANDESARTAN SANDOZ contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, cequi veut dire que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de supplémentsde potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autresmédicaments (par exemple l'héparine) peut augmenter les taux de potassium. Unesurveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant(voir rubrique 4.4).

Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similairepeut survenir avec les ARAII. L'utilisation concomitante du candésartan et dulithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, unesurveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'ARAII et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée au2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas de donnéesépidémi­ologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisationdes ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classede médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chezles patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profilde sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN SANDOZ au cours de l'allaitement, CANDESARTAN SANDOZ estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lasurvenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avecCANDESARTAN SANDOZ doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ontété transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale desévénements indésirables n'a été corrélée ni à la posologie ni à l'âge.Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont étécomparables sous candésartan cilexétil (3,1 %) ou placebo (3,2 %)

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez despatients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétilont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 %à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesétourdisse­ments/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)et très rare (< 1/10 000) :

Biologie

En général, l'administration de CANDESARTAN SANDOZ n'a pas entraîné demodification cliniquement significative des données biologiques usuelles. Commepour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, delégères baisses de l'hémoglobine ont été observées lors d'une utilisationpro­longée. Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'estgénéralement nécessaire pour les patients recevant CANDESARTAN SANDOZ.Toutefois, chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance périodiquedes taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée.

Population pédiatrique

La tolérance du candésartan cilexétil a été suivie chez 255 enfants etadolescents hypertendus, âgés de 6 à < 18 ans, au cours d’une étudeclinique sur l’efficacité de 4 semaines et d’une étude en ouvert d’unan (voir rubrique 5.1). Dans presque toutes les différentes classes desystèmes d'organes, les fréquences des événements indésirables chez lesenfants sont généralement « fréquentes » ou « peu fréquentes ». Bien quela nature et la sévérité des effets indésirables soient similaires à cellesdes adultes (voir tableau ci-dessus), la fréquence de tous les effetsindésirables est plus élevée chez les enfants et les adolescents, enparticulier :

· Les céphalées, les sensations vertigineuses et les infections des voiesrespiratoires supérieures sont « très fréquentes » (≥ 1/10) chez lesenfants et « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) chez les adultes,

· La toux est « très fréquente » (≥ 1/10) chez les enfants et « trèsrare » (< 1/10 000) chez les adultes,

· Les éruptions cutanées sont « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10)chez les enfants et « très rares » (< 1/10 000) chez les adultes,

· Les hyperkaliémies, les hyponatrémies et les anomalies de la fonctionhépatique sont « peu fréquentes » (≥ 1/1 000 à < 1/100) chez lesenfants et « très rares » (< 1/10 000) chez les adultes,

· Des arythmies sinusales, des nasopharyngites et de la fièvre ont étérapportées de façon « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) et des douleursoropha­ryngées de façon « très fréquentes » (≥ 1/10) chez les enfantsmais aucun de ces effets indésirables n’a été rapporté chez les adultes.Cependant, ces effets sont temporaires et correspondent à des maladiesrépandues chez les enfants.

Le profil général de tolérance du candésartan cilexétil chez lespatients pédiatriques ne diffère pas de façon significative du profil detolérance chez les adultes.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des événements indésirables de CANDESARTAN SANDOZ chez lespatients insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologie dumédicament et l'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM,comparant la candésartan cilexétil à des doses allant jusqu'à 32 mg(n=3 803) à un placebo (n=3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartanci­lexétil et 16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitementen raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés étaient l'hyperkaliémie, l'hypotension etl'insuffisance rénale.

Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans,les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d'autres traitements qui affectentle système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou laspironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Biologie

L'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par CANDESARTAN SANDOZ pour une insuffisancecar­diaque. Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et depotassium est recommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les principales manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Lesrapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartanci­lexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incidentparti­culier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exempleune solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuventêtre administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEMERENINE-ANGIOTENSINE/AN­TAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II. Code ATC : C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse del'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation dela croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé, après l'administration orale, en candésartan, leprincipe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorptiongastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1,avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucuneactivité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'a aucuneffet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de labradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,l'in­cidence de la toux a été plus faible chez les patients traités parcandésartan cilexétil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteurhormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulationcardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) setraduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,d'angi­otensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration­plasmatique d'aldostérone.

Hypertension

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'unedose unique de candésartan cilexétil, l'effet antihypertenseur survientgénéra­lement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximalede la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteintedans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Selon uneméta-analyse, l'effet additif moyen d'une augmentation de la dose de 16 mg à32 mg une fois par jour est faible. En tenant compte de la variabilitéin­terindividuelle, un effet supérieur à la moyenne est à prévoir chezcertains patients. Administré une fois par jour, le candésartan cilexétilentraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur24 heures avec peu d'écart entre les effets maximum et minimum dansl'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartanet du losartan ont été comparés dans deux études randomisées en doubleaveugle, incluant un total de 1 268 patients présentant une hypertensionlégère à modérée. La réduction de la pression artérielle au nadir(systoli­que/diastoliqu­e) a été de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartanci­lexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartanpotassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de la pressionartérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirsgénéralement une population à rénine basse) que chez les autres patients.C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvertde 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de lapression artérielle pendant un traitement par candésartan a étésignificati­vement plus faible chez les patients noirs que chez les autrespatients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Lecandésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux defiltration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale et lafraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 mois chezdes patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie,le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil a réduit lasécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créa­tinine, moyenne de30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %). Il n'existeactue­llement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de lanéphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à unautre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle aété réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour lecritère principal d'évaluation (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).26,7 é­vénements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dansle groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-annéesdans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06,p=0,19).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez lesenfants hypertendus âgés de 1 à < 6 ans et de 6 à < 17 ans dansdeux études randomisées par séries de doses, en double aveugle,multi­centriques, pendant quatre semaines.

Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 93 patients, dont 74 %présentant une affection rénale, ont été randomisés afin de recevoir unesuspension orale de candésartan cilexétil à la dose de 0,05, 0,20 ou0,40 mg/kg une fois par jour. La principale méthode d'analyse était la mesurede la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de ladose. La pression artérielle systolique (PAS) a diminué d’un minimum de6,0 mmHg à un maximum de 12,0 mmHg et la pression artérielle diastolique(PAD) de 5,2 à 11,1 mmHg par rapport à la mesure initiale dans les troisgroupes, quelles que soient les doses de candésartan cilexétil. Cependant,puisqu'il n'y avait pas de groupe placebo, la véritable ampleur de l'effet ducandésartan cilexétil sur la pression artérielle reste incertaine, ce quirend difficile une évaluation concluante du rapport bénéfice-risque dans cegroupe d'âge.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 240 patients ont étérandomisés afin de recevoir soit un placebo soit une faible, moyenne ou fortedose de candésartan cilexétil suivant le ratio 1 : 2 : 2 : 2. Chez lesenfants dont le poids était inférieur à 50 kg, les doses de candésartanci­lexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour.

Chez les enfants dont le poids était supérieur à 50 kg, les doses decandésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Lecandésartan, dans l’ensemble des groupes, quelle que soit la dose, a réduitla PAS en position assise de 10,2 mmHg (p<0,0001) et la PAD en positionassise de 6,6 mmHg (p=0,0029), à partir de la valeur initiale. Dans le groupeplacebo, une réduction a également été notée, de 3,7 mmHg pour la PAS enposition assise (p=0,0074) et de 1,80 mmHg pour la PAD en position assise (p =0,0992) à partir de la valeur initiale. Malgré l’effet placebo notable,l’effet observé avec les doses individuelles de candésartan, quelle que soitla dose (et toutes les doses regroupées) était significativement supérieur auplacebo. La réponse maximale de réduction de la pression artérielle chez lesenfants de moins et de plus de 50 kg a été atteinte avec des doses de 8 mget 16 mg respectivement, et l'effet a atteint un plateau après celles-ci.

Parmi les enfants enrôlés dans l’étude, 47 % étaient des patientsnoirs et 29 % étaient de sexe féminin ; l’âge moyen +/- écart-type étaitde 12,9 +/- 2,6 ans. Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, il y avaitune tendance à un effet moindre sur la pression artérielle chez les patientsnoirs par rapport aux autres patients.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement enraison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant uneFEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patientsayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal deleur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo oudu candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jourjusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dosemoyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaienttoujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose cible de32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risquerelatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p< 0,001). Ceci correspond à unediminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenu chez33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolueétait de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'undécès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée de l'étude. Lecritère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pourICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC 95 % de0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6 % despatients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolueétait de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 1,8). Les deux composantes de cescritères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisati­onpour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitementpar candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classefonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients souscandésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo(IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'originecardi­ovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque,23 pa­tients devaient être traités pendant la durée de l'étude.

Le critère composite de mortalité toutes causes ou premièrehospi­talisation pour ICC était également significativement réduit avec lecandésartan, RR 0,87 (IC à 95 % 0,78 à 0,98, p=0,021). Le critèreprincipal est survenu chez 42,2 % des patients sous candésartan (IC à 95 %de 39,5 à 45,0) et 46,1 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à48,9), la différence absolue était de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Lesdeux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité etmorbidité, ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitementpar candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classefonctionnelle NYHA (p=0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89(IC95 % 0,77–1,03, p=0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative­lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée enregroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC95 %0,79–0,98, p=0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC95 %0,83–1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à ladose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques etla pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique etla concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption et distribution

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Biotransformation et élimination

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de CANDESARTAN SANDOZ chez les patientsjeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale.

Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénalesévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale ducandésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés estsimilaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluéeschez les enfants hypertendus âgés de 1 à <6 ans et de 6 à <17 ansdans deux études pharmacocinétiques en dose unique.

Chez les enfants âgés de 1 à <6 ans, 10 enfants pesant de 10 à<25 kg ont reçu une dose unique de 0,2 mg/kg, sous forme de suspensionbuvable. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'ASC et l'âge oule poids.

Aucune donnée de clairance n’a été collectée ; la possibilité d'unecorrélation entre la clairance et le poids/l’âge dans cette population estdonc inconnue.

Chez les enfants âgés de 6 à <17 ans, 22 enfants ont reçu une doseunique de 16 mg. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'ASC etl'âge. Cependant il semble y avoir une corrélation significative entre lepoids et la Cmax (p = 0,012) et l'ASC (p = 0,011). Aucune donnée de clairancen’a été recueillie ; la possibilité d'une corrélation entre la clairanceet le poids/l’âge dans cette population est donc inconnue.

L’exposition chez les enfants âgés de plus de 6 ans a été similaire àcelle des adultes pour une même dose.

La pharmacocinétique du candésartan cilexétil n’a pas été étudiéechez les patients pédiatriques de moins d’1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction desparamètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Leseffets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire,tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et decréatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires àl'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. Deplus, le candésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étantinduites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les dosesthérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Lors d’études précliniques chez des rats nouveau-nés et juvéniles nonhypertendus, le candésartan a entraîné une réduction du poids corporel etcardiaque. Tout comme chez les animaux adultes, ces effets sont considéréscomme résultant de l’action pharmacologique du candésartan. A la dose laplus faible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan était 12 à 78 foissupérieure aux concentrations retrouvées chez les enfants âgés de 1 à <6 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 0,2 mg/kg et 7 à54 fois supérieure à celles retrouvées chez les enfants âgés de 6 à<17 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 16 mg. Commeaucune dose sans effet observé n'a été identifiée dans ces études, la margede sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique deces observations n'est pas connue.

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle critique dans ledéveloppement du rein in utero. Il a été démontré que l’inhibition de cesystème entraînait un développement anormal du rein chez les très jeunessouris. L'administration de médicaments agissant directement sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut donc altérer le développement normal durein. De ce fait, les enfants de moins de 1 an ne doivent pas recevoir deCANDESARTAN SANDOZ (voir rubrique 4.3).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K-30, carraghénate,cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture

Flacons HDPE : 3 mois. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine àl'abri de l'humidité.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

Après première ouverture du flacon : à conserver dans l’emballageex­térieur, à l’abri de l’humidité.

Important : les flacons HDPE contiennent un dessiccant, qui ne doit pasêtre avalé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette Aluminium/Aluminium : 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 91,98, 100 comprimés

Plaquette Aluminium/Aluminium avec dessiccant : 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56,60, 84, 90, 91, 98, 100 comprimés

Flacon HDPE avec un capuchon en polypropylène et un dessiccant en gel desilice : 30, 100, 500 comprimés.

Attention : le flacon HDPE contient un dessiccant. Il ne doit pasêtre avalé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 863 0 1 : 7 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 864 7 9 : 14 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 865 3 0 : 20 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 867 6 9 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 868 2 0 : 30 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 869 9 8 : 50 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 870 7 0 : 56 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 871 3 1 : 60 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 873 6 0 : 84 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 874 2 1 : 90 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 875 9 9 : 91 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 876 5 0 : 98 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 877 1 1 : 100 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 396 878 8 9 : 7 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 879 4 0 : 14 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 880 2 2 : 20 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 881 9 0 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 882 5 1 : 30 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 883 1 2 : 50 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 884 8 0 : 56 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 885 4 1 : 60 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 886 0 2 : 84 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 887 7 0 : 90 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 888 3 1 : 91 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 890 8 1 : 98 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

· 34009 396 891 4 2 : 100 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) avec dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page