NISIS 160 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....160 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé ovaloïde, orange-gris, légèrement convexe, portantune barre de cassure sur une face, avec les gravures « DX » et « DX » depart et d'autre de cette barre, et gravé « NVR » sur l'autre face ducomprimé.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Traitement des patients cliniquement stables présentant une insuffisancecar­diaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gaucheasympto­matique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de NISIS est de 80 mg une fois par jour.L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines et l’effet maximal est atteint en 4 semaines. Chez certainspatients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, ilest possible d’augmenter la posologie à 160 mg et jusqu’à un maximum de320 mg.

NISIS peut également être administré avec d’autres antihypertense­urs.L’associa­tion d’un diurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide diminueraencore davantage la pression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d’un épisode d’hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la posologie sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements dupost-infarctus du myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l’acideacétyl­salicylique, les bêtabloquants, les statines et les diurétiques.L’as­sociation avec les IEC n’est pas recommandée (voir rubriques4.4 et 5­.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de NISIS est de 40 mg deux fois par jour.La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, par paliersd’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Uneréduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit êtreenvisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essaiscliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un antagoniste de l’aldostérone estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La surveillance des patients atteints d’une insuffisance cardiaque doittoujours comporter une exploration de la fonction rénale.

NISIS peut être pris en dehors des repas et doit être administré avecde l’eau.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).L’utilisation concomitante de NISIS avec l’aliskiren est contre-indiquéechez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73m²) (voir rubrique 4.3).

Diabète

L’utilisation concomitante de NISIS avec l’aliskiren est contre-indiquéechez les patients présentant un diabète (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

La posologie ne doit pas dépasser 80 mg chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase. NISIS estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévèreet les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

NISIS n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans comptetenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARAII), incluant NISIS, ou des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC) avec l’aliskiren chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 mL/min/1,73m²) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par NISIS chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumiquedoit être corrigé avant le début d’un traitement par NISIS, en réduisantpar exemple la dose de diurétiques.

L’innocuité de NISIS n’a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de NISIS à douze patients présentant unehypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del’artère rénale n’a pas entraîné de modification significative del’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’uréeplasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation del’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant unesténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénaleest donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de NISIS chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par NISIS car leur système rénine-angiotensine n’est pasactivé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est > 10 ml/min. Il n’y a actuellement pasd’expérience sur l’innocuité de NISIS chez les patients dont la clairancede la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Levalsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation concomitante des ARAII, incluant NISIS,ou des IEC avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentantune insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques4.3 et 4­.5).

NISIS doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez lespatients en post-infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de NISIS chez des patients après un infarctus du myocardeentraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle.Ce­pendant, un arrêt du traitement par NISIS en raison d’une hypotensionar­térielle symptomatique persistante n’est généralement pas nécessairelorsque les consignes posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

L’association de NISIS et d’un IEC peut augmenter le risque d’effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un IEC, d’un bêtabloquant et de NISIS n’a montré aucun bénéficeclinique (voir rubrique 5.1). Cette association augmente vraisemblablement lerisque d’effets indésirables et est donc déconseillée. Une tripleassociation d’un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et du valsartann’est pas non plus recommandée. L’utilisation d’une telle association nepeut se faire que sous la surveillance étroite d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguinet de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de NISIS chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une légère diminution de la pressionartérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste de l’angiotensine II, onne peut pas exclure que l’utilisation de NISIS puisse être associée à unedétérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. NISIS doit immédiatementêtre arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pasêtre ré-administré (voir rubrique 4.8).

L’association d’inhibiteurs d’IEC, d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telleassociation est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra sefaire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroitet fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez lespatients atteints d’une néphropathie diabétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARAII, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris NISIS. Si cette association est nécessaire, une surveillance strictede la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, lerisque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1/O­ATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinenceclinique de cette information n’est pas connue. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’expositionsys­témique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors del’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de telsmédicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation devalsartan au cours de l’allaitement, NISIS est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque de sensation d’étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients hypertendus, lafréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entreles groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo etcompatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a passemblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a égalementmontré aucune association avec le sexe, l’âge ou la race.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris des rapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec NISIS peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 nonbloqué, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1.

Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise enévidence pour le valsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 estbeaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Levalsartan n’est pas connu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux oubloquer d’autres canaux ioniques dont l’importance pour la régulationcar­diovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

Hypertension

L’administration de NISIS à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dansles 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réductionmaximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures.L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettementpercep­tible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide permet d’obtenir une réductionsupplé­mentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec NISIS n’a pas été associée àun rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(-24,2 µg/min ; IC 95 % : –40,4 % à –19,1 %) pour le valsartan etd’environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 % à 14,9 %) pourl’amlodipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dansles deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUAchez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 %par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %),et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques detype 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L’étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était uneétude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réaliséechez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire systolique gauche (se manifestant par une fractiond’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl’échocardio­graphie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours aprèsl’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde pour recevoir duvalsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. Ladurée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principald’éva­luation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de lamortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentagede mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l’ensemble desgroupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan +captopril (19,3 %). L’association de valsartan et de captopril n’a pasapporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administréseul. Il n’y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur lamortalité toutes causes confondues sur la base de l’âge, du sexe, del’appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l’allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque ressuscité etl’accident vasculaire cérébral non fatal (critère d’évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l’évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l’association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceuxtraités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L’évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n’y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confonduesou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque desbêtabloquants ont été administrés concomitamment à l’association­valsartan-captopril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit letraitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patientstraités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu desbêtabloquants dans cette population s’est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L’étude Val-HeFT était une étude clinique internationale, randomisée,con­trôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m².Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de NISIS dansl’étude Val-HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deux critèresprincipaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d’agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS)dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC. Dans ce sous-groupede patients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu’uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l’attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fractiond’éjection et une diminution significative du DTDVG entre l’inclusion et lafin de l’étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion(IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine Il (ARA Il) aété analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étudeVA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidenced'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/oucardiovas­culaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé uneaugmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/oud'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer lebénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Ilchez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisancerénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événementsin­désirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension etl'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré aucours d’un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures aprèsla prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réductionde l’AUC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative del’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendantou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine sérique.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaireet sont presque proportionnelles à la dose sur l’éventail des dosescliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d’accumulation moyenest d’environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administrationorale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur laclairance apparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deNISIS chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/minet chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avecprudence chez ces patients (voir rubrique 4.2 et 4.4). Du fait de sa forteliaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyseest peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été observée. NISIS n’a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de développement(dé­collement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez laprogéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jou­r)représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l’Homme sur la basede mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chezl’Homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 8000, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC)

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 945 6 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 356 946 2 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 494 1 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 356 947 9 9 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 495 8 7 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 496 4 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 356 948 5 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 356 958 0 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 371 497 0 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 356 959 7 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 373 892 4 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 371 498 7 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

· 34009 379 068 1 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 379 069 8 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 379 070 6 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 379 071 2 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 379 072 9 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 379 073 5 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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