CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorambucil.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,00 mg

qsp une gélule

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule blanche opaque.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule est indiqué chez les adultes dans :

· Leucémie lymphoïde chronique.

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

· Néphropathies membraneuses avec syndrome néphrotique idiopathique(pro­téinurie ≥ 3,5 g par jour ou ratio protéine/créatinine > 2) enassociation avec les corticostéroïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle des désordres de la lignée lymphoïde est de 1 à6 gélules par jour tous les jours, ou en cure discontinue 6 à 10 mg/m²/jpendant 5 jours tous les 30 jours.

La posologie est basée sur le poids corporel du patient.

Adultes

En monothérapie pour le traitement palliatif d’une maladie avancée, laposologie classique est de 0,2 mg/kg/jour pendant quatre à huit semaines. Lechlorambucil fait généralement partie d’un traitement combiné etdifférents schémas thérapeutiques ont été utilisés.

Adultes

En monothérapie, la posologie usuelle est de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour pendantquatre à huit semaines en traitement d’attaque ; le traitement d’entretienest ensuite administré à une posologie quotidienne réduite ou en curesintermit­tentes.

Adultes

Le traitement par le chlorambucil est généralement instauré une fois quele patient a développé des symptômes ou présente des signes d’altérationfon­ctionnelle de la moelle osseuse (mais pas d’insuffisance médullaire),re­flétée par les examens du sang périphérique. Le chlorambucil estinitialement administré à la posologie de 0,15 mg/kg/jour jusqu’àdiminution du nombre total de leucocytes à 10 000 par microlitre. Quatresemaines après la fin de la première cure, le traitement peut être repris àla posologie de 0,1 mg/kg/jour.

Le traitement par CHLORAMINOPHENE doit être initié par un médecinexpérimenté dans le traitement des néphropathies membraneusesi­diopathiques.

Adultes

La dose recommandée de CHLORAMINOPHENE est de 0,2 mg/kg/jour et seraadministrée alternativement avec des corticostéroïdes. Les patients seronttraités avec CHLORAMINOPHENE (0,2 mg/kg/jour) sur les deuxième, quatrième etsixième mois, en alternant avec des corticostéroïdes sur les premier,troisième et cinquième mois. La durée du traitement est habituellement de6 mois.

Personnes âgées

Une réduction de la dose de Chloraminophene à 0,10 à 0,15 mg/kg/jourpeut être envisagée afin de réduire le risque d'événementsin­désirables.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CHLORAMINOPHENE chez les enfants n’ontpas été établies.

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les personnes âgées,cependant, il est recommandé de surveiller la fonction rénale ou hépatique etd’être vigilant en cas de déficience grave.

Insuffisants rénaux

Une réduction de la dose de CHLORAMINOPHENE à 1,5 à 9 mg/jour pour lespatients ayant un DFG compris entre 15 et 60 mL/min/1.73m2 où à 1 à6 mg/jour pour les patients ayant un DFG <15 mL/min/1.73m2 ou hémodialyséspeut être envisagée en traitement continu.

Les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être étroitementsur­veillés car ils sont plus sujets à la dépression médullairesup­plémentaire associée à une azotémie.

Insuffisants hépatiques

Les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent être étroitementsur­veillés à la recherche de signes et symptômes de toxicité. Lechlorambucil étant principalement métabolisé par le foie, une diminution desdoses doit être envisagée chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère. Les données ne sont cependant pas suffisantes pour pouvoirfaire des recommandations posologiques spécifiques pour les insuffisantshé­patiques.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre la dose journalière en une fois et à jeun(voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Grossesse ou allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués, pendant le traitement et pendant 6 moissuivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiquéchez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorambucil est un agent cytotoxique actif à n’utiliser que sous lecontrôle de médecins ayant l’expérience de l’administration de telsagents.

En cas d’éruption cutanée, la poursuite du traitement par chlorambucildoit être évaluée car des études ont montré que dans certains cas,l’éruption cutanée avait évoluée en syndrome de Stevens-Johnson ou deLyell ou pouvait être associée à un DRESS (voir rubrique 4.8).

Comme le chlorambucil peut induire une inhibition irréversible de la moelleosseuse, l’hémogramme doit être contrôlé régulièrement chez les patientssous traitement.

Aux doses thérapeutiques, le chlorambucil entraîne une dépression deslymphocytes, avec un effet moins important sur le nombre de neutrophiles et desplaquettes, ainsi que sur le taux d’hémoglobine. L’arrêt du chlorambuciln’est pas nécessaire au premier signe de diminution des neutrophiles, mais ilconvient de se rappeler que cette diminution peut se poursuivre pendant dixjours ou plus après la dernière dose. Cependant, le traitement doit êtrearrêté si le taux des neutrophiles est inférieur à 2000/mm3.

Le chlorambucil ne doit pas être administré aux patients qui ont récemmentsubi une radiothérapie ou reçu d’autres agents cytotoxiques.

Lorsqu’une infiltration de la moelle osseuse par les lymphocytes estprésente ou lorsque la moelle osseuse est hypoplasique, la dose quotidienne nedoit pas dépasser 0,1 mg/kg de poids corporel.

Si le traitement par ce produit se substitue à un traitement corticoïde, ledélai d’action de ce produit oblige à maintenir le traitement corticoïdependant un trimestre environ en réduisant les doses progressivement.

Les patients soumis à un traitement intermittent à fortes doses et lespatients aux antécédents convulsifs doivent être étroitement surveillésaprès l’administration de chlorambucil car le risque de convulsions peutêtre accru.

Il a été démontré que le chlorambucil provoque des lésions deschromatides ou des chromosomes chez l’homme.

Des hémopathies malignes aiguës secondaires (leucémie et syndromemyélo­dysplasique) ont été décrites, en particulier après un traitementprolongé (voir rubrique 4.8).

Le risque leucémogène doit être opposé au bénéfice thérapeutique­potentiel lorsqu’on envisage l’utilisation de chlorambucil (voirrubrique 5.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Associationcontre-indiquée pendant la chimiothérapie et les 6 mois suivant l’arrêt dela chimiothérapie.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes.

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme les autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est potentiellemen­ttératogène, son utilisation est donc contre-indiquée pendant la grossesse.Des mesures contraceptives appropriées doivent être conseillées lorsquel’un ou l’autre des partenaires reçoit du chlorambucil.

Les femmes recevant du chlorambucil ne doivent pas allaiter.

Le chlorambucil peut induire une inhibition de la fonction ovarienne et descas d’aménorrhée ont été rapportés après traitement par le chlorambucil.Une azoospermie a été observée à la suite du traitement par lechlorambucil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CHLORAMINOPHENE n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Il n’existe pas de documentation clinique récente pouvant servir desupport pour déterminer la fréquence exacte des effets indésirablesrap­portés avec le CHLORAMINOPHENE. Celle-ci peut varier en fonction de la dosereçue et selon que le CHLORAMINOPHENE est administré en monothérapie ou enassociation avec d’autres agents thérapeutiques. Les effets indésirablesob­servés avec CHLORAMINOPHENE sont les suivants :

· Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours.

· Aplasie médullaire.

· Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive).Sté­rilité réversible ou irréversible dans les deux sexes.

· Hyperuricémie

· Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma).

· Nausées et vomissements peu sévères.

· Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique.

Des effets indésirables ont été observés avec d’autres spécialités àbase de chlorambucil. Les conventions ci-dessous ont été utilisées pour laclassification de la fréquence : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100et <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), Rare (≥1/10000 et<1/1000) ; Très rare (<1/10000) et Fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles ;

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage ont présenté les effets suivants : vomissements,my­oclonies, léthargie, lymphopénie, convulsions et insuffisance rénale.

Compte tenu de l’absence d’antidote connu, l’hémogramme doit êtreétroitement surveillé et des mesures générales de soutien doivent êtremises en œuvre, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines.

Le chlorambucil n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENT ALKYLANT, code ATC : L01AA02

Le chlorambucil est un dérivé aromatique des moutardes azotées qui secomporte comme un agent alkylant bifonctionnel. Outre une interférence avec laréplication de l’ADN, le chlorambucil induit une apoptose cellulaire vial’accumulation de p53 cytosolique et l’activation consécutive d’unpromoteur de l’apoptose (Bax). Le chlorambucil est un immunodépresseur quidéprime sélectivement la lignée lymphoïde.

L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû au chlorambucil lui-même et àson principal métabolite, la moutarde d’acide phénylacétique (voirrubrique 5.2)

Le chlorambucil est un dérivé aromatique des moutardes azotées et on adécrit une résistance aux moutardes azotées secondaire à des troubles dutransport de ces agents et de leurs métabolites via différentes protéinesmulti­résistantes, à des troubles de la cinétique des liaisons croisées del’ADN formées par ces agents, à des modifications de l’apoptose et à destroubles de l’activité de réparation de l’ADN. Le chlorambucil n’est pasun substrat de la protéine multirésistante 1 (MRP1 ou ABCC1), mais sesconjugués avec le glutathion sont des substrats de MRP1 (ABCC1) et de MRP2(ABCC2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorambucil est bien absorbé par diffusion passive au niveau du tractusgastro-intestinal et peut être mesuré dans les 15 à 30 minutes qui suiventson administration. La biodisponibilité du chlorambucil oral est d’environ70% à 100% après l’administration de doses uniques de 10 à 200 mg.

Dans une étude réalisée chez 12 patients recevant environ 0,2 mg/kg dechlorambucil oral sous forme de gélule ou comprimés en administration unique,le pic de concentration moyen ajusté à la dose (492 ± 160 nanogrammes/mL) aété observé entre 0,25 et 2 heures après l’administration (de 20 à40 minutes pour la forme gélule, de 40 minutes à 4 heures pour la formecomprimé).

Concordant avec l’absorption rapide et prévisible du chlorambucil, lavariabilité interindividuelle de la pharmacocinétique plasmatique s’estavérée relativement faible après l’administration de doses orales comprisesentre 15 et 70 mg (variabilité intra-patient de l’AUC de 2 fois etvariabilité inter-patient de l’AUC de 2 à 4 fois) et deux fois moindreavec la forme gélule.

L’absorption du chlorambucil est diminuée par la prise d’aliments. Dansune étude menée chez dix patients, la prise de nourriture a augmenté le tempsmoyen pour atteindre la Cmax de plus de 100%, diminué le pic de concentration­plasmatique de plus de 50% et diminué l’AUC moyenne (0-∞) de 27% environ(voir rubrique 4.2)

Le chlorambucil a un volume de distribution de 0,14–0,24 L/kg environ. Lechlorambucil établit des liaisons covalentes avec les protéines du plasma,essenti­ellement l’albumine (98%), et des liaisons covalentes avec lesérythrocytes.

Le chlorambucil est fortement métabolisé au niveau du foie parmonodichlo­roéthylation et β-oxydation, pour former une moutarde d’acidephényla­cétique (PAAM) qui est le principal métabolite et présente uneactivité alkylante chez l’animal. Le chlorambucil et la PAAM sont dégradésin vivo pour former des dérivés mono- et dihydroxylés. De plus, lechlorambucil réagit avec le glutathion pour former des conjugués mono- etdiglutathionyles de chlorambucil.

Après l’administration d’une dose orale approximative de 0,2 mg/kg dechlorambucil, la PAAM a été détectée dans le plasma de certains patientsdès la 15e minute et le pic de concentration plasmatique (Cmax) moyen ajustéà la dose de 306 ± 73 nanogrammes/mL a été observé en 1 à3 heures.

La demi-vie d’élimination en phase terminale est comprise entre 1,3 et1,5 heure pour le chlorambucil et de 1,8 heures environ pour la PAAM. Lademi-vie d’élimination moyenne est similaire avec les deux formes dechlorambucil, avec des valeurs comprises entre 0,8 et 1,8 h pour la formegélule, 0,4 et 3,7 heures pour la forme comprimé. L’excrétion rénale duchlorambucil inchangé ou de la PAAM est très faible ; moins de 1% de la doseadministrée de chacune de ces substances est excrété dans les urines en24 heures, le reste de la dose étant principalement éliminée sous la formede dérivés mono- et dihydroxylés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme les autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est mutagène lors destests de génotoxicité in vitro et in vivo et carcinogène chez l’animal etchez l’homme.

Chez le rat, le chlorambucil a perturbé la spermatogenèse et provoqué uneatrophie testiculaire.

Le chlorambucil a induit des anomalies du développement : queue courte ouplicaturée, microcéphalie et exencéphalie, anomalies digitales à typed’ectrodac­tylie, de brachydactylie, de syndactylie ou de polydactylie, etanomalies des os longs à type de diminution de longueur, d’absence d’un ouplusieurs éléments, d’absence totale de sites d’ossification chez desembryons de souris et de rats après l’administration d’une dose oraleunique de 4 à 20 mg/kg. Le chlorambucil a également induit des anomaliesrénales dans la descendance de rats après une injection intrapéritoné­aleunique de 3 à 6 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500), lactose monohydraté(lactose Fast Flo), stéarate de magnésium, cellulose microcristaline (AvicelPH102).

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane(E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES TECHNI-PHARMA

7 RUE DE L’INDUSTRIE

BP 717

MC 98014 Monaco CEDEX

MONACO

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 336 990–6 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en néphrologie ou en hématologie et aux médecins compétents enmaladies du sang.

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