CLASTOBAN 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLASTOBAN 800mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clodronate disodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........800 mg

Sous forme de clodronate disodiquetétra­hydraté......­.............­.............­.............­.............­......1000 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, convexe, avec une barre de cassure sur uneface. La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la formeinjectable

· Traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne avec ou sanshypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (voirrubrique 4.4)

Dans les cas d’hypercalcémies, le traitement doit être associé à uneréhydratation optimale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris en dehors des repas (voirrubrique­. 4.5).

Selon l’indication et la dose utilisée, le traitement sera pris en une oudeux prises. Il faut de préférence prendre la dose journalière unique ou lapremière des deux doses de la journée le matin à jeun, avec un verre d’eau.Pendant l’heure suivant la prise, le patient ne doit ni manger, ni boire (saufde l’eau plate), ni prendre aucun autre médicament par voie orale.

Dans le cas d’une posologie à deux prises par jour, la seconde dose doitêtre prise entre les repas (au moins deux heures après) et une heure avant laprise du repas suivant, d’une boisson (autre que de l’eau plate), ou d’unautre médicament.

CLASTOBAN étant éliminé principalement par voie rénale, une hydratationoptimale doit être maintenue pendant le traitement.

La dose journalière recommandée est de 1600 mg en une seule prise. Si ladose prescrite est plus importante, il est recommandé de répartir la dose endeux prises.

Des doses de départ plus élevées devront être instaurées : de 2400 à3200 mg/jour, réparties en plusieurs prises. En fonction de la réponsethérape­utique, ces doses seront progressivement diminuées jusqu’à1600 mg.

Enfants : L’efficacité et la tolérance de ce médicament n’ont pasencore été établies chez l’enfant.

Sujets âgés : Aucun ajustement posologique particulier n’est nécessairechez les sujets âgés. Chez les patients âgés de plus de 65 ans inclus dansles essais cliniques, il n’y a eu aucun effet indésirable propre à cettetranche d’âge.

Insuffisants rénaux Le clodronate est essentiellement éliminé par voierénale. Il faut donc l’utiliser avec prudence en cas d’insuffisance­rénale. Les doses supérieures à 1600 mg ne doivent pas être prises encontinu.

Il est recommandé de diminuer les doses selon le schéma ci-dessous selon ledegré d’insuffisance rénale :

* Il n’y a pas de données de pharmacocinétique disponibles chez lespatients insuffisants rénaux, présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min, dans le cas d’un traitement oral par le clodronate.L’u­tilisation chez ce type de patient est à éviter à l’exception d’uneutilisation à court terme, dans le cas d’une insuffisance rénale purementfoncti­onnelle due à une augmentation du taux de calcium sérique.

4.3. Contre-indications

· – Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· – Association avec un autre biphosphonate

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire généralement associée à une extractiondentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite) a étérapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par desbisphosphonates administré par voie intraveineuse et par voie orale. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et descorticoïdes.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayantdes facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapi­e,radiothérapi­e, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonate réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenirpour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant letraitement. Ceci est particulièrement important lorsque CLASTOBAN est utiliséen perfusion intraveineuse chez les patients présentant une hypercalcémie ouune insuffisance rénale car des atteintes rénales graves ont étérapportées, lors de l’administration par voie intraveineuse rapide de dosessupérieures à celles préconisées.

La fonction rénale, le taux sérique de créatinine, et le bilanphosphocal­cique (calcémie et phosphorémie) doivent être surveillésrégu­lièrement avant et pendant le traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, CLASTOBAN doit êtreadministré avec précaution, et une diminution de la dose peut êtrenécessaire puisque l’élimination du clodronate est essentiellement rénale(voir rubrique 4.2).

Hyperostéolyse d’origine maligne : le traitement par CLASTOBAN ne doit pasremettre en cause l’instauration du traitement spécifique.

Des élévations asymptomatiques et réversibles des transaminases sontsurvenues pendant les essais cliniques, sans autre modification du bilanhépatique. La surveillance des transaminases sériques est recommandée (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les «ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

L’association avec d’autres bisphosphonates est contre indiquée.

+ AINS (voie générale, y compris les inhibiteurs de la cox-2) et acideacétylsa­licylique (> 1 g par prise et/ou 3 g par jour) : risqued’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Estramustine : risque d’augmentation des concentrations plasmatiquesd’es­tramustine par le clodronate. Surveillance clinique au cours del’association.

+ Calcium

Pour les sels de calcium administrés par voie orale : diminution del’absorption digestive des bisphosphonates.

Prendre les sels de calcium à distance des bisphosphonates (de 1 heure auminimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

+ Fer

Pour les sels de fer administrés par voie orale: diminution del’absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les sels de fer àdistance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures sipossible, selon le bisphosphonate).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive des bisphosphonates. Prendre lestopiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des bisphosphonates (de1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon lebisphosphonate).

+ Aminosides : risque d’addition des effets hypocalcémiants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant lesquelette et les dents.

Lorsqu’il est administré pendant la gestation, ce médicament est àl’origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalementles os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent,ces anomalies s’observent à doses élevées et sont réversibles après lamise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanismed’action de la molécule, par chélation du calcium.

Bien que le clodronate passe la barrière placentaire chez l’animal, cettecaractéris­tique n’est pas connue chez l’homme. En clinique, il n’existepas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventueleffet malformatif ou foetoxique du clodronate lorsqu’il est administrépendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation du clodronate est déconseillée pendant lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyencontraceptif efficace. Cet élément ne constitue pas l’argument pourconseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude deprudence et à une surveillance prénatale orientée.

L’excrétion du clodronate dans le lait maternel n’est pas connue. Lerisque chez le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Il est recommandéd’arrêter l’allaitement pendant le traitement.

Les études réalisées chez l’animal avec le clodronate n’ont pas mis enévidence de foetotoxicité, mais des doses élevées ont diminué la fertilitédes mâles.

Il n’existe pas de donnée clinique sur l’effet du clodronate sur lafertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées sont lesnausées, les vomissements et les diarrhées. Ces réactions sont généralementlégères et sont plus fréquentes lors d’un traitement par CLASTOBAN àfortes doses.

Les termes MedDRA les plus appropriés ont été utilisés pour décrire leseffets indésirables.

Expérience post commercialisation :

· Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportésprin­cipalement chez les patients ayant été précédemment traités par desamino-bisphosphonates tels que zoledronate et pamidronate (voir égalementrubrique 4.4).

· Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare): fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

· Affections oculaires

Des cas d’uvéites ont été rapportés avec CLASTOBAN après lacommerciali­sation. Les effets suivants ont été rapportés avec d’autresbisphos­phonates : conjonctivite, épisclérite et sclérite. Un cas isolé deconjonctivite a été rapporté avec CLASTOBAN, chez un patient traité enassociation avec un autre bisphosphonate.

· Effets respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très rares : Perturbation de la fonction respiratoire chez les patientsatteints d’asthme par allergie à l’aspirine. Réactionsd’hy­persensibilité se manifestant par des troubles respiratoires.

· Effets rénaux et urinaires :

Rares : Perturbation de la fonction rénale (augmentation du taux sérique dela créatinine et augmentation de la protéinurie) et lésions rénales graves,surtout après la perfusion intraveineuse rapide de fortes doses de clodronate(voir rubrique. 4.2). Des cas isolés d’insuffisance rénale et dans de rarescas d’évolution fatale ont été rapportés, notamment lors del’utilisation concomitante d’AINS (voir rubrique 4.5).

· Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses :

Des douleurs sévères osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ontété, très rarement, rapportées chez des patients prenant CLASTOBAN. Leursurvenue varie de quelques jours à plusieurs mois après le début dutraitement par CLASTOBAN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Une augmentation de la créatinine sérique et des troubles rénaux a étéconstatée avec de hautes doses de clodronate par voie IV.

Le traitement de l'overdose doit être symptomatique. Une hydratationsa­tisfaisante doit être assurée et la fonction rénale et les taux de calciumsérique doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BIPHOSPHONATES, code ATC : M05BA02

Le clodronate disodique appartient à la famille des bisphosphonates, dontl'action s'exerce spécifiquement sur l'os. Cette action sélective repose surleur forte affinité pour les composants minéraux du tissu osseux et se traduitpar une inhibition de l'activité ostéoclastique.

A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, leclodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normalede l'os.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériquesélevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique duclodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinairedu calcium et de l'hydroxyproline.

L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelleslésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseusesexistantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseusesen rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement deslésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également unediminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Comme les autres biphosphonates, l'absorption gastro-intestinale duclodronate est faible, d'environ 2%. Son absorption est rapide. Après une priseorale d'une dose unique de 800 mg, la concentration maximale observée est enmoyenne de 575 ng/ml. Elle est atteinte dans un délai de 30 minutesenviron.

Comme le clodronate a une forte affinité pour le calcium et les autrescations divalents, son absorption est fortement diminuée s'il est pris avec desaliments ou des médicaments contenant des cations divalents. Les études depharmacocinétique ont montré une nette diminution de la biodisponibilité duclodronate lorsque celui-ci est administré au cours ou à proximité d'unrepas. Il est recommandé de prendre le clodronate au moins une heure avant lesrepas. De plus, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est sujette à uneimportante variabilité intra-individuelle de l'absorption. Il n'y a pasd'accumulation notable du clodronate après administration répétée.

Le taux de liaison du clodronate aux protéines plasmatiques est faible etson volume de distribution est de 20–50 litres. L'élimination du clodronateà partir du sérum se fait en deux phases distinctes: une phase dedistribution, dont la demi-vie est d'environ 2 heures et une phased'élimination terminale qui correspond à la libération du clodronate àpartir du tissu osseux. Le clodronate est essentiellement éliminé par voierénale. Environ 80 % de la dose absorbée se retrouvent dans les urines enl'espace de quelques jours. Le clodronate fixé aux os (environ 20 % de laquantité absorbée) est excrété plus lentement et la clairance rénalereprésente environ 75 % de la clairance plasmatique.

· Insuffisants rénaux: les données observées chez des patients avec desmétastases osseuses suggèrent une corrélation entre clairance à lacréatinine et la clairance du clodronate. Par conséquent, une accumulation duclodronate est susceptible de se produire chez les patients ayant uneinsuffisance rénale.

· Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration unique chez le rat, la DL 50 était de 2200 mg/kgaprès administration orale et de 120 mg/kg après administratio­nintraveineuse.

Des études de toxicité avec des doses répétées administrées par voieorale sur une période allant jusqu'à 12 mois ont été réalisées chez desrats et des mini porcs. Les organes cibles identifiés étaient l'os (scléroseliée à l'effet pharmacologique du clodronate), le tractus gastro-intestinal(irri­tation), le sang (lymphopénie, effets sur l'hémostase), le rein (dilationtubulaire, protéinurie) et le foie (augmentation des transaminases­sériques).

Lors des études de reprotoxicité menées chez l'animal, le clodronate n'apas induit d'anomalies fœtales, mais les fortes doses ont provoqué unediminution de la fertilité chez les mâles. Après un mois d'administrati­onsous-cutanée de clodronate chez des rats nouveau-nés, des modificationssqu­elettiques ressemblant à l'ostéoporose ont été observées, ce quis'explique par les effets pharmacologiques du clodronate.

Les études de génotoxicité ne montrent pas de potentiel génotoxique duclodonate. Les études de cancérogenèse menées chez le rat et la souris n'ontpas révélé de potentiel cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidonprégéla­tinisé, carboxyméthylamidon sodique de type A, stéarate demagnésium.

Pelliculage: OPADRY II White (Macrogol 3350, Alcool polyvinylique(par­tiellement hydrolisé), eau purifiée, talc, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOPROJET EUROPE Ltd

101 FURRY PARK ROAD

KILLESTER

DUBLIN 5

D05KD52

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 066 0 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

Retour en haut de la page