CYTOTEC 200 microgrammes, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTOTEC 200 microgrammes, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Misoprostol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200,0 µg

Dispersion de misoprostol/HPMC à 1 pourcent...­.............­.............­.............­.............­.............20,2 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire :

Huile de ricin hydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif ;

· traitement des lésions gastro-duodénales induites par les AINS, en selimitant aux sujets chez qui la poursuite des anti-inflammatoires estindispensable ;

· traitement préventif des lésions gastriques et duodénales et descomplications gastro-duodénales graves induites par les AINS chez les sujets àrisque (notamment âge > 65 ans, antécédents d’ulcère gastro-duodénalou d’intolérance aux AINS) pour lesquels un traitement anti-inflammatoire estindispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration

ATTENTION

CYTOTEC (misoprostol) comprimé sécable 200 µg est destiné à la voieorale uniquement et ne doit pas être administré par toute autre voied’adminis­tration.

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un grand verre d’eau.

· Traitement de l’ulcère évolutif et des lésions gastro-duodénales :1 comprimé à 200 µg 4 fois par jour, soit 800 µg par jour. La durée dutraitement doit être comprise entre 4 et 8 semaines.

· Traitement préventif des lésions et complications gastro-duodénales :½ comprimé à 200 µg 4 fois par jour, ou un comprimé à 200 µg 2 foispar jour, soit 400 µg par jour pendant 10 jours ; puis, si cette dose estbien tolérée, 1 comprimé à 200 µg 4 fois par jour, soit 800 µg parjour. En cas d’intolérance (diarrhée) à la dose élevée, la dose de400 µg par jour doit être poursuivie.

En fonction de l’indication, la posologie est à répartir en 2 à4 prises par jour, de préférence pendant un repas et si nécessaire aucoucher.

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres prostaglandines ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.4, 4.6 et 4.8).

· Chez les femmes enceintes ou chez lesquelles une grossesse n'a pas étéexclue, ou chez les femmes qui planifient une grossesse car le misoprostolaugmente le tonus utérin et les contractions au cours de la grossesse, ce quipeut entraîner une expulsion partielle ou complète des produits de laconception (voir rubriques 4.4, 4.6 et 4.8). L’utilisation au cours de lagrossesse a été associée à des anomalies congénitales.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATTENTION

CYTOTEC (misoprostol) est contre indiqué chez les femmes enceintes car ilpeut induire des avortements, des malformations congénitales, des mortsfœtales et des naissances prématurées (voir rubrique 4.3). Des cas de ruptureutérine et d'hémorragies ont été rapportés lors d'administration du CYTOTECpar voie vaginale.

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant ledébut du traitement par misoprostol. Les patientes doivent être informées del'importance d'une contraception efficace durant la période de traitement. Encas de suspicion de grossesse, le traitement par misoprostol doit être arrêté(voir rubriques 4.3, 4.6 et 4.8).

Des cas de saignements, d'ulcération et de perforation gastro-intestinauxont été rapportés chez des patients traités par AINS, et recevant dumisoprostol. Les médecins et les patients doivent rester vigilants face à depossibles ulcérations, même en l'absence de symptômes gastro-intestinaux. Sinécessaire, une endoscopie et une biopsie doivent être effectuées avant letraitement afin de s'assurer de l'absence d'une tumeur maligne dans le tractusgastro-intestinal supérieur. Ces examens ou tout autre examen jugé nécessairepar le médecin doivent être réalisés à intervalles réguliers dans le cadred'un suivi.

La réponse symptomatique au misoprostol ne permet pas d'écarter laprésence d'une tumeur gastrique maligne.

CYTOTEC doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant desaffections qui les prédisposent à des diarrhées, telles que des maladiesinflam­matoires intestinales.

Afin de réduire le risque de diarrhée, le misoprostol doit être prispendant les repas.

CYTOTEC doit être utilisé avec précaution chez des patients pour lesquelsune déshydratation serait dangereuse. Une surveillance particulière estrecommandée chez ces patients.

Les résultats des études cliniques indiquent que le misoprostol n'entraînepas d'hypotension aux doses efficaces dans le traitement des ulcèresgastro-duodénaux. Cependant, le misoprostol doit être utilisé avecprécaution en présence de pathologie où l'hypotension peut entrainer descomplications sévères (par exemple maladie cérebro-vasculaire, maladie del'artère coronaire ou maladie vasculaire périphérique sévère dontl'hyperten­sion).

Des accidents cardiovasculaires graves potentiellement mortels (infarctus dumyocarde et/ou spasmes coronaires et/ou accidents vasculaires cérébraux), ontété rapportés avec des prostaglandines, y compris le misoprostol, enparticulier lors de l'utilisation d'une posologie élevée. Les facteurs derisque cardiovasculaires (et notamment le tabagisme chronique et /ou récent,…) seront pris en considération.

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer des troublesdigestifs (maux d’estomac, diarrhée).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interactions du misoprostol avec plusieurs AINS n'ontdémontré aucun effet cliniquement significatif sur la cinétique del'ibuprofène, du diclofénac, du piroxicam, de l'aspirine, du naproxène ou del'indométacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque detératogénicité avant de prendre le traitement par CYTOTEC. Le traitement nedoit pas être instauré tant que la grossesse n’est pas exclue, et les femmesdoivent être bien informées de l’importance de l’utilisation d’unecontraception adéquate pendant le traitement. En cas de suspicion de grossesse,le traitement doit être immédiatement interrompu (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Grossesse

Le misoprostol est contre-indiqué chez les femmes enceintes car il induitdes contractions utérines et est associé à des avortements, à des naissancespré­maturées, à des morts fœtales et à des malformations fœtales.

Un risque environ 3 fois plus important de malformations a été rapportélors des grossesses exposées au misoprostol au cours du premier trimestre,com­parativement à une incidence de 2 % dans le groupe témoin. L’expositionpré­natale au misoprostol a été particulièrement associée au syndrome deMoebius (paralysie faciale congénitale provoquant une hypomimie, des troublesde la succion et de la déglutition et des mouvements oculaires, avec ou sansmalformations des membres) ; au syndrome de la bande amniotique(mal­formations/am­putations des membres, en particulier pied bot, achirie,oligo­dactylie, fente palatine, entre autres) et à des anomalies du systèmenerveux central (anomalies cérébrales et crâniennes telles que anencéphalie,hy­drocéphalie, hypoplasie cérébelleuse, anomalies du tube neural). D’autresanomalies, y compris l’asthrogrypose, ont été observées.

Par conséquent :

· Les femmes doivent être informées du risque de tératogénicité.

· Si la patiente souhaite poursuivre sa grossesse après une exposition inutero au misoprostol, un suivi échographique attentif de la grossesse doitêtre effectué, en portant une attention particulière aux membres et àla tête.

Par ailleurs, des cas de souffrances fœtales aiguës, d’hypercinési­esutérines, d’hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décritslors de l’utilisation du misoprostol dans l’induction du travail à termechez l’enfant viable (voir rubrique 4.8).

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et unantécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne.Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Allaitement

Le misoprostol est rapidement métabolisé chez la mère en acide demisoprostol, biologiquement actif et excrété dans le lait maternel.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement carl'acide de misoprostol peut entrainer des effets indésirables, tels que desdiarrhées, chez les enfants allaités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le misoprostol peut entraîner l’apparition de vertiges. Les patientsdoivent être prudents en conduisant ou en utilisant des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification­MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence :

Très fréquent (> 1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent(> 1/1 000 à 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(<1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* les diarrhées et les douleurs abdominales rapportées étaientdose-dépendantes, elles sont apparues en général en début du traitement etse sont résolues spontanément.

La rupture utérine a été peu fréquemment rapportée après la prise deprostaglandine au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse.Les ruptures utérines sont survenues en particulier chez les femmes multiparesou chez les femmes ayant une cicatrice de césarienne.

Essais cliniques :

Dans des essais cliniques, plus de 15000 sujets et patients ont reçu aumoins une dose de misoprostol. Les effets indésirables rapportés impliquaientprin­cipalement le système gastro-intestinal.

Les diarrhées et les douleurs abdominales rapportées étaientdose-dépendantes, elles sont apparues en général en début du traitement etse sont résolues spontanément.

De rares cas de diarrhées profondes entraînant une déshydratation sévèreont été rapportés.

Le profil des effets indésirables rapportés avec une incidence > 1 %était similaire pour les essais cliniques de durée moyenne (4 à12 semaines) et les essais cliniques à long terme (jusqu'à un an).

La sécurité d'emploi de l'administration à long terme du misoprostol (plusde 12 semaines) a été démontrée dans plusieurs études dans lesquelles lespatients étaient traités en continu pendant une période allant jusqu'à unan. La biopsie gastrique n'a révélé aucun changement indésirable ouinhabituel de la morphologie de la muqueuse gastrique.

Populations particulières :

Il n'y a pas de différence significative du profil de sécurité d'emploi dumisoprostol chez les patients âgés (≥ 65 ans) par rapport aux patients plusjeunes.

L'utilisation du misoprostol dans la population pédiatrique n'a pas encoreété évaluée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose toxique du misoprostol chez l'Homme n'a pas été déterminée.

Les signes cliniques qui peuvent indiquer un surdosage sont : sédation,trem­blements, convulsions, dyspnée, douleurs abdominales, diarrhée, fièvre,palpita­tions, hypotension ou bradycardie.

Le misoprostol est métabolisé comme un acide gras, il est donc peu probableque la dialyse soit un traitement approprié du surdosage. En cas de surdosage,le traitement sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-ULCEREUX PROSTAGLANDINE, code ATC :A02BB01

(A : appareil digestif et métabolisme)

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1.

L’activité antisécrétoire et cytoprotectrice du misoprostol a été miseen évidence sur des modèles animaux et lors d’études de pharmacologie­clinique chez l’Homme.

Chez ce dernier, l’action antisécrétoire s’exerce sur la sécrétionspontanée diurne ou nocturne, et sur la sécrétion stimulée parl’histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café.

L’action cytoprotectrice a été évaluée chez l’animal et chezl’Homme montrant une protection vis-à-vis de l’aspirine, de l’alcool etd’un anti-inflammatoire non stéroïdien.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voieorale (Tmax : 30 minutes).

La demi-vie est de 1 heure 30.

73 pour cent du produit radioactif sont excrétés dans les urines, et15 pour cent dans les fèces. Environ 56 pour cent sont éliminés dans lesurines dans les 8 heures suivant l’administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, carboxyméthylamidon sodique, huilede ricin hydrogénée.

Composition de la dispersion : Nébulisat : misoprostol 1 %, hypromellose99 %, Solvant intermédiaire : éthanol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés en flacon (verre ambré).

60 comprimés sous plaquette (PA/Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 328 785 8 1 : 60 comprimés en flacon (verre ambré).

· 34009 328 786 4 2 : 60 comprimés sous plaquette(PA/A­luminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 mai 1986.

Date de dernier renouvellement : 28 février 2014 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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