DESFERAL 500 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DESFERAL 500 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésilate dedéféroxamine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hémochromatose primitive non curable par saignées.

· Hémosidérose secondaire.

· Intoxications martiales aiguës.

· Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.

· Indications diagnostiques – Test au Desféral :

o dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie,

o diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage desformes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques,

o diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsquel'aluminémie est comprise entre 1 et 3 micromoles/L (27 à81 microgrammes/L).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ces recommandations concernent l'adulte et l'enfant.

· Hémochromatose primitive non curable par saignées et hémosidéroses­secondaires

La dose journalière moyenne se situe habituellement entre 20 et 60 mg/kgquelle que soit la voie d'administration.

Le traitement par DESFERAL doit être initié après la transfusiond’en­viron 20 unités de concentrés érythrocytaires (soit 100 mL/kg) oulorsque les taux de ferritine sérique atteignent 1000 nanogram­mes/mL.

Population pédiatrique

La prescription chez un enfant de moins de 3 ans est réservée auxspécialistes. Des retards de croissance peuvent survenir lors del'administration de doses excessives de DESFERAL. Si le traitement est commencéavant l'âge de 3 ans, un contrôle régulier de la croissance doit êtreinstauré, et la dose moyenne journalière ne doit pas dépasser 40 mg/kg.

Adulte et enfant

La dose et le mode d'administration peuvent être déterminésindi­viduellement et adaptés au cours du traitement en fonction de la gravitéde la surcharge en fer du patient. Il faut utiliser la plus petite doseefficace.

A l'instauration du traitement, l'évaluation de la réponse peut êtreeffectuée quotidiennement par un contrôle de l'excrétion urinaire du fer sur24 heures. Une fois la dose de DESFERAL déterminée, les taux d'excrétionurinaire du fer pourront être évalués à intervalles de plusieurssemaines.

La dose moyenne journalière peut également être ajustée en fonction destaux de ferritine afin de maintenir l’index thérapeutique inférieur à 0,025(index thérapeutique : la dose moyenne journalière (mg/kg)/taux de ferritinesérique (microgrammes/L). L’index thérapeutique est utile pour prévenird’un excès de chélation, mais ne remplace pas une surveillance cliniqueattentive.

D'une façon générale, les patients avec un taux de ferritine sériqueinférieur à 2000 nanogrammes/mL répondent à une dose d'environ25 mg/kg/jour.

Pour les patients avec un taux compris entre 2000 et 3000 nanogram­mes/mL,la dose usuelle est d'environ 35 mg/kg/jour.

Chez les patients ayant des taux de ferritine sérique supérieurs, une doseallant jusqu'à 55 mg/kg/jour peut être nécessaire. Il n’est pasrecommandé de dépasser régulièrement une dose moyenne journalière de50 mg/kg/jour, sauf lorsqu'un traitement intensif est nécessaire chez despatients ayant achevé leur croissance.

Si les taux de ferritine diminuent en dessous de 1000 nanogram­mes/mL, lerisque de toxicité de DESFERAL augmente. Il est donc important de surveilleratten­tivement ces patients et de considérer éventuellement une diminution dela dose totale hebdomadaire. Les doses indiquées sont les doses moyennesjourna­lières.

Chez la plupart des patients utilisant DESFERAL moins de 7 jours parsemaine, la dose effective par prise diffère de la dose moyenne journalière(ex : si la dose moyenne journalière est de 40 mg/kg/jour et que le patientreçoit 5 administrations par semaine, chaque perfusion devra contenir56 mg/kg).

Il a été démontré qu'un traitement régulier par DESFERAL augmentel'espérance de vie des patients souffrant de thalassémie.

Perfusion par voie sous-cutanée lente

La perfusion sous-cutanée lente est recommandée et convientparti­culièrement aux patients ambulatoires. DESFERALest administré au moyend'une pompe à perfusion miniaturisée portable, pendant une période de 8 à12 heures. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion à24 heures. DESFERALdoit normalement être utilisé avec la pompe 5 à 7 foispar semaine.

La formulation de DESFERAL n'est pas adaptée à l'administration par bolussous-cutané.

Perfusion intraveineuse lors d'une transfusion sanguine

La transfusion sanguine permet d'effectuer en même temps la perfusionintra­veineuse de DESFERAL dans la mesure où l'on dispose déjà d'une voied'abord veineux. Ceci concerne particulièrement les patients dontl’observance est insuffisante et/ou qui ne tolèrent pas le traitement parvoie sous-cutanée.

La solution de DESFERAL ne doit pas être introduite dans la poche de sang,mais administrée à l'aide d'une perfusion en Y à proximité de la voied'abord veineux. DESFERAL sera administré en perfusion lente à l'aide de lapompe. En raison du nombre limité de médicament pouvant être administré parperfusion IV durant les transfusions sanguines, le bénéfice clinique de cemode d’administration est limité. Les patients et le personnel soignantdevront être alertés du risque de collapsus circulatoire lié àl'administration en perfusion rapide (voir rubrique 4.4).

Perfusion intraveineuse continue

Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitementchélateur intensif.

La perfusion IV continue est indiquée chez les patients qui ne sont pas enmesure de continuer à recevoir DESFERAL par voie SC et en présence d'unepathologie cardiaque par surcharge martiale.

La dose de DESFERAL dépendra de la gravité de cette surcharge.

Un dosage de la sidérurie des 24 heures devra être effectuérégulière­ment lorsqu'un traitement chélateur intensif (IV) est requis et ladose ajustée en conséquence.

La prudence est recommandée lors du rinçage de la ligne de perfusion afind'éviter une administration brusque de DESFERAL résiduel pouvant êtreprésent dans l'espace mort de la ligne de perfusion, en raison du risque decollapsus circulatoire (voir rubrique 4.4).

Voie d'administration intramusculaire

La voie d'administration intramusculaire ne sera utilisée que si lesperfusions sous-cutanées (plus efficaces) s'avèrent impossibles.

Quelle que soit la voie d'administration retenue, la dose d'entretienin­dividuelle sera établie en fonction du taux d'excrétion de fer dupatient.

Administration concomitante de vitamine C

La vitamine C augmente la disponibilité du fer pour la chélation.

Les patients souffrant de surcharge en fer développent généralement unecarence en vitamine C, probablement par oxydation de la vitamine parle fer.

Chez ces patients, l'administration concomitante de vitamine C (jusqu’à200 mg/jour per os chez l’adulte) augmente l'excrétion du complexeferri­oxamine-fer (voir rubrique 4.4).

Chez l'enfant de moins de 10 ans, 50 mg de vitamine C suffisentgéné­ralement, et 100 mg pour les enfants plus âgés.

Des doses plus élevées de vitamine C ne permettent pas d'accroîtrel'ex­crétion du complexe ferrique.

On n'utilisera pas la vitamine C pendant le premier mois de traitement parDESFERAL (voir rubrique 4.4).

· Intoxication martiale aiguë

DESFERAL est un complément aux mesures standards généralement utiliséesdans les traitements de l'intoxication martiale aiguë.

Le traitement par DESFERAL est indiqué dans chacune des situationssui­vantes :

· tout patient symptomatique présentant plus que des symptômes mineurstransitoires (ex : plus d'un épisode de vomissements ou une émission de sellesmolles),

· patients présentant des signes de léthargie, des douleurs abdominalesim­portantes, une hypovolémie ou une acidose,

· patients avec une radiographie montrant de multiples opacités abdominales(la grande majorité de ces patients développera une intoxication martialesympto­matique),

· tout patient symptomatique avec des taux de fer sérique supérieurs à300 à 350 microgrammes/dL quelle que soit la capacité totale de fixation dufer (CTF). Il a aussi été suggéré qu'une approche conservatoire, sanstraitement par DESFERAL ou autre, devait être envisagée lorsque les tauxsériques de fer sont dans un intervalle de 300 à 500 microgrammes/dL chezdes patients asymptomatiques ou monosymptomatiques limités à des vomissementsnon hémorragiques ou une diarrhée sans autres symptômes

L'administration se fait de préférence par voie IV continue à la vitesserecommandée de 15 mg/kg/heure.

Elle doit être réduite dès que les circonstances cliniques et biologiquesle permettent, le plus souvent après 4 à 6 heures, afin que la doseintraveineuse totale n'excède jamais la quantité recommandée de 80 mg/kg/24heures.

Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu'à ce que l'ensemble descritères suivants soit atteint :

· Absence de signes ou symptômes d'intoxication martiale.

· Un taux corrigé de fer sérique normal ou faible (ex, inférieur à100 microgrammes/dL). Comme il n'est pas possible de mesurer précisémentles concentrations en présence de DESFERAL, il est acceptable d'interrompre letraitement par DESFERAL quand tous les autres critères sont atteints si le tauxsérique en fer n'est pas élevé.

· Chez les patients concernés, plusieurs radiographies abdominales montrantla disparition des multiples opacités observées préalablement doivent êtreréalisées avant d'interrompre le traitement. Elles servent de marqueurs pourl'absorption continue de fer.

· Si le patient a initialement développé une coloration vin-rosé desurines lors du traitement par DESFERAL, il semble raisonnable d'attendre que lacoloration revienne à la normale avant l'arrêt du traitement (l'absence decoloration vin-rosé n'est pas suffisante en elle-même pour garantir l'arrêtdu DESFERAL).

L'efficacité du traitement dépend d'une élimination urinaire adéquateafin de permettre l’élimination du complexe ferrioxamine. En cas d'oligurieou d'anurie, une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration­peuvent devenir nécessaires.

· Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal chronique dialysé

Les complexes déféroxamine-fer et déféroxamine-aluminium sontdialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez les patientsavec une insuffisance rénale.

Le traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signesde surcharge aluminique, ou asymptomatiques mais avec une aluminémiesupé­rieure à 2,2 micromoles/L (60 nanogrammes/mL) à plusieurs reprises etun test au DESFERAL positif (voir ci-dessous). C’est en particulier le cas siune atteinte osseuse liée à l’aluminium a été mise en évidence parbiopsie.

DESFERAL est administré à la dose de 5 mg/kg une fois par semaine.

Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique allant jusqu'à300 nanogrammes/mL après le test au DESFERAL, DESFERAL doit être administréen perfusion IV lente pendant la dernière heure de dialyse. Chez les patientsavec des taux d'aluminium sérique supérieurs à 300 nanogrammes/mL après letest au DESFERAL, DESFERAL doit être administré en perfusion IV lente5 heures avant la dialyse.

On effectuera un test au DESFERAL après la première cure de 3 mois, enayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines.

Il n'est pas recommandé de continuer le traitement si, lors de 2 tests auDESFERAL consécutifs à un mois d'intervalle, l'aluminémie dépasse lesvaleurs initiales de moins de 1,87 micromoles/L (50 nanogrammes/mL).

Chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), endialyse péritonéale cyclique continue (DPCC) ou en dialyse péritonéaleau­tomatisée, DESFERAL sera administré une fois par semaine à la dose de5 mg/kg avant la dernière épuration de la journée. La voieintrapéri­tonéale est recommandée chez ces patients, mais DESFERAL peutégalement être administré par voie IM ou en perfusion lente par voie SCou IV.

· Test au DESFERAL

Ce test est basé sur le fait que DESFERAL n'augmente pas l'excrétion du feret de l'aluminium au-dessus d'un certain seuil, chez le sujet sain.

Dépistage des surcharges ferriques chez des patients à fonction rénalenormale

Injecter 500 mg de DESFERAL par la voie intramusculaire, puis collecter lesurines pendant les 6 heures suivantes et doser la quantité de fer excrétée :entre 1 et 1,5 mg de fer (18 à 27 micromoles) en l'espace de 6 heures, onpeut suspecter une surcharge martiale. Au-delà de 1,5 mg de fer(27 micromoles) les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques. Letest ne donne des résultats fiables qu'en présence d'une fonction rénalenormale.

Dépistage des surcharges aluminiques chez l'hémodialysé

Il est recommandé de faire un test au DESFERAL chez les patients dontl'aluminémie dépasse 2,2 micromoles/L (60 microgrammes/L) et dont laferritine sérique est supérieure à 100 nanogrammes/mL. On effectuera unprélèvement sanguin immédiatement avant l'hémodialyse afin d'avoir lesvaleurs de base de l'aluminémie avant traitement. On administrera une perfusionIV lente de 5 mg/kg pendant la dernière heure de l'hémodialyse (voirrubrique 6.6).

Au début de l'hémodialyse suivante, un second prélèvement sanguinpermettra de doser une nouvelle fois l'aluminémie. Le test au DESFERAL estconsidéré comme positif si l'augmentation de l'aluminémie par rapport auxvaleurs initiales excède 5,6 micromoles/L (150 microgram­mes/L). Cependant,un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.

La déféroxamine peut être administrée soit :

· par voie sous-cutanée en perfusion. Par voie SC, la technique d'injectionest très importante : l'aiguille de perfusion sous-cutanée ne doit pas êtreinstallée trop près du derme,

· par voie intraveineuse en perfusion,

· par voie intramusculaire,

· par voie intrapéritonéale (recommandée chez les patients en dialysepéritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou cyclique continue (DPCC) ou dialysepéritonéale automatisée).

La voie recommandée pour un traitement intensif, excepté chez le sujetdialysé, est la perfusion sous-cutanée.

La solution de DESFERAL à 95 mg/mL peut être diluée dans les liquides àperfusion usuels. Seules les solutions limpides doivent être utilisées. Lessolutions opaques ou troubles doivent être jetées.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à moins qu'unedésensi­bilisation efficace ne permette d'effectuer le traitement, ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère non dialysée.

· Infection bactérienne évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Perfusion IV rapide

Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avechypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus circulatoire.

Troubles auditifs et visuels

De fortes doses de DESFERAL peuvent provoquer des troubles de la vision et del’audition, particulièrement chez les patients présentant des tauxplasmatiques faibles de ferritine (voir rubrique 4.8). Les insuffisants rénauxen dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritinesont bas ; des troubles visuels ont été décrits après une dose unique deDESFERAL. Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faiblesdoses de médicament sont employées. Interrompre immédiatementl'ad­ministration de DESFERAL si des troubles visuels ou auditifs seproduisent.

Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés defaçon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par DESFERAL plustard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctionsvisuelle et auditive.

En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques etaudiométriques seront effectués avant le début du traitement avec DESFERAL,ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si lestaux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyennejournalière (mg/kg) de DESFERAL divisée par le taux de ferritine(micro­grammes/L) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peutêtre réduit chez les patients souffrant de thalassémie.

Insuffisance rénale

Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chezles patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale.

En conséquence, une surveillance est recommandée chez les patients ayantune insuffisance rénale sévère. Les complexes ferrioxamine et aluminoxaminesont dialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez lespatients insuffisants rénaux.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Il estrecommandé de bien hydrater le patient lors d’une administration IV deDESFERAL (voir rubrique 4.8). Une surveillance de la fonction rénale doit êtreréalisée chez les patients à risque (ex : insuffisance rénale préalable,prise de médicaments concomitants connus pour altérer la fonctionrénale).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par defortes doses de DESFERAL ou chez les patients jeunes ayant commencé letraitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés(voir rubrique 4.2).

Les retards de croissance associés à de fortes doses de DESFERALdoiventêtre différenciés de ceux résultant d’une surcharge en fer. Un retard decroissance dû au DESFERAL est rare si la dose administrée est inférieure à40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures àcette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de lacroissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.

L'administration de DESFERAL chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillancedes courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois.

Personnes âgées

Dans les études cliniques réalisées avec DESFERAL, le nombre de patientsâgés de 65 ans et plus n’a pas été suffisant pour déterminer s’ilsrépondent différemment par rapport aux sujets jeunes.

Afin de prendre en compte la fréquence élevée d’insuffisance hépatique,rénale ou cardiaque ainsi que d’autres pathologies concomitantes oud’autres traitements chez les patients âgés, la posologie doit êtresoigneusement choisie, en débutant par la plus faible dose recommandée.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traitépar des doses IV excessives de DESFERAL lors d'intoxication martiale aiguë etaussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidiennere­commandée ne devrait pas être dépassée.

Infections

Chez les patients ayant une surcharge en fer, il a été rapporté queDESFERAL augmentait la prédisposition aux infections notamment celles àYersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.

Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/en­térocolite aiguë, dedouleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre­temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques etd'instaurer immédiatement une antibiothérapie.

Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement parDESFERAL.

De rares cas de mucormycose pouvant être fatals ont été rapportés chezdes patients sous DESFERAL pour une surcharge aluminique et/ou martiale.

L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signesévocateurs de cette maladie ; on demandera les tests mycologiques appropriéset on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongiqueadapté, si possible après avis spécialisé.

Une mucormycose peut également survenir chez les patients ne recevant pas deDESFERAL, ce qui indique que d'autres facteurs (notamment, une dialyse, undiabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne,l'admi­nistration d'immunosuppres­seurs, ou une défaillance du systèmeimmunitaire) peuvent jouer un rôle dans le développement de cetteinfection.

A dose thérapeutique usuelle DESFERAL entraîne une coloration rouille desurines et parfois noire des selles.

Troubles cardiaques et fortes doses de vitamine C

Chez des patients présentant une surcharge martiale chronique grave,traitée par l'association de DESFERAL et de fortes doses de vitamine C (>500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque),ré­versibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.

Les précautions suivantes doivent être prises lorsque DESFERAL et lavitamine C sont administrés en même temps :

· pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisancecar­diaque,

· ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier parDESFERAL,

· seuls les patients régulièrement traités avec DESFERAL pourrontrecevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,

· ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,

· il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant letraitement associé.

Patients traités pour une surcharge chronique en aluminium

DESFERAL peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.

Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner desmanifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à uneaugmentation aiguë de l'aluminium circulant (voir rubrique 4.8). DESFERAL peutprécipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.

Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir ladétérioration neurologique.

De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner unediminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'unhyperparat­hryroïdisme.

DESFERAL ne doit pas être administré à des doses supérieures aux dosesrecommandées. Le médicament ne doit pas être administré à desconcentrations supérieures à 95 mg/mL lorsqu’il est administré par voiesous-cutanée car cette voie d’administration augmente le risque de réactionslocales (voir rubrique 6.6). Lorsque la voie intramusculaire est la seule voied'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plusconcentrée pour faciliter l'injection (voir rubrique 6.6).

Des précautions particulières doivent être prises pour l’injection. Encas d’injection sous-cutanée, l’aiguille ne doit pas être insérée tropprès du derme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Acide ascorbique (vitamine C)

Avec l’acide ascorbique à fortes doses et par voie IV : anomalies de lafonction cardiaque, voire insuffisance cardiaque aiguë (en généralréversibles à l'arrêt de la vitamine C).

En cas d'hémochromatose, ne donner de la vitamine C qu'après avoircommencé le traitement par DESFERAL. Surveiller la fonction cardiaque en casd'association.

+ Gallium 67

L'excrétion urinaire rapide du gallium 67, lié par DESFERAL, risque defausser les résultats lorsque les techniques d'imagerie ont recours à ceprocédé.

Il est recommandé de cesser l'administration de DESFERAL 48 heures avantune scintigraphie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris.Cependant, une étude préliminaire a montré un effet tératogène à des dosesmaternoto­xiques chez le lapin (voir rubrique 5.3).

Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation de DESFERAL chezla femme enceinte. Le risque pour le fœtus n’est pas connu.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les élémentssuivants :

· en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pasd'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant,

· le traitement de la mère par DESFERAL semble sans retentissement sur lesconcentrations en fer de l'enfant.

En conséquence, l'utilisation de DESFERAL ne doit être envisagée au coursde la grossesse que si nécessaire.

Il n’existe pas de données sur le passage de la déféroxamine dans lelait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soitd’interrompre le traitement avec DESFERAL, en prenant en compte le bénéficede l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pourla femme.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant des vertiges ou tout autre trouble neurologique,visuel ou auditif doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser desmachines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système classe- organe MedDRA(Tableau 1). Dans chaque système classe-organe, les effets indésirables sontrangés par fréquence en débutant par les plus fréquents. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordredécroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondanteest également donnée pour chaque effet indésirable, en utilisant laconvention suivante (CIOMS III): très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100,< 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, <1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (lorsque lafréquence ne peut être estimée sur la base des données rapportées après lacommercialisation ou en provenance d’une population de taille incertaine).

Il faut garder à l'esprit qu'une partie de la symptomatologie attribuée àdes effets indésirables peut en fait être due à l'atteinte sous-jacente(surcharge martiale et/ou aluminique).

Tableau 1

Des augmentations des transaminases ont été rapportées chez des patientstraités par DESFERAL, cependant la relation causale avec le traitement n’estpas établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentellepar bolus intraveineux/per­fusion intraveineuse rapide peut être associée àune hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.

Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, descéphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénaleaiguë, ont été également rapportées (voir rubrique 4.8).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë a été décrit après untraitement avec des doses excessives de DESFERAL par IV chez l’adulte lorsd’une intoxication martiale aiguë et aussi lors d’hémochromatose (voirrubrique 4.4).

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par DESFERALet prendre les mesures symptomatiques appropriées.

DESFERAL est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIVERS/ANTIDO­TES/AGENTS CHÉLATEURS DUFER, code ATC : V03 AC01.

La déféroxamine est un agent chélateur des anions trivalents : ionferrique et ion aluminium trivalent; les constantes de formation des complexessont très élevées respectivement 1031 et 1025.

L'affinité de la déféroxamine pour les ions divalents tels que Fe2+, Cu2+,Zn2+, Ca2+ est nettement inférieure (constantes de formations de complexes≤ 1014).

La chélation s'effectue sur une base molaire 1:1, de sorte qu’1 g dedéféroxamine peut théoriquement complexer 85 mg de fer ferrique (ou 41 mgd'Al3+).

Grâce à ses propriétés, la déféroxamine est capable de fixer le ferlibre du plasma ou des cellules pour former le complexe ferrioxamine.

L'excrétion urinaire de la ferrioxamine est pour l'essentiel le reflet de lachélation du fer plasmatique, alors que l'élimination fécale reflèteprinci­palement la chélation du fer intrahépatique.

La chélation peut se produire à partir du fer lié à la ferritine ou àl'hémosidérine, mais cela est relativement peu important aux concentration­sthérapeutiqu­es de déféroxamine.

En revanche, le fer de l'hémoglobine et des cytochromes est inaccessible àla déféroxamine.

La déféroxamine peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium et formerainsi l'aluminoxamine.

L'excrétion des deux complexes ferrioxamine et aluminoxamine est totale.

De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminiumdans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques defer ou d'aluminium dans les organes.

La déféroxamine a été utilisée comme comparateur dans un essai cliniquerandomisé, d’une durée de 1 an, pour étudier un autre chélateur de fer(deferasirox) chez des patients présentant une béta-thalassémie et unehémosidérose transfusionnelle. Un total de 290 patients étaient traités parla déféroxamine administrée par voie sous-cutanée, en commençant par desdoses de 20 à 60 mg/kg pendant 5 jours par semaine. L’étude a montré uneffet dose dépendant de la déféroxamine sur le taux de ferritine sérique, laconcentration hépatique en fer et le taux d’excrétion du fer.

La déféroxamine a également été utilisée comme comparateur dans unsecond essai clinique, ouvert, randomisé, d’une durée de 1 an, qui visaità étudier l’utilisation de deferasirox chez des patients présentant unedrépanocytose et une hémosidérose transfusionnelle. Au total, 63 patientsont été traités par la déféroxamine administrée par voie sous-cutanée, endébutant avec des doses comprises entre 20 et 60 mg/kg pendant au moins5 jours par semaine. En fin d’étude, la variation moyenne de concentration­hépatique en fer était de 0,7 mg Fe/g de poids sec.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La déféroxamine est rapidement absorbée après administration par bolusintramus­culaire ou perfusion lente sous-cutanée mais son absorptiongastro-intestinale est médiocre lorsque la muqueuse est intacte. Labiodisponibilité est inférieure à 2% après administration orale de 1 g dedéféroxamine.

La déféroxamine est absorbée pendant la dialyse péritonéale, lorsqu'onl'ad­ministre dans le liquide de dialyse.

Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 micromoles/L(8,7 mi­crogrammes/mL) ont été enregistrés 30 minutes après une injectionintra­musculaire de 10 mg/kg de déféroxamine.

Une heure après l'injection, la concentration maximale de ferrioxamineétait de 3,7 micromoles/L (2,3 microgram­mes/mL).

Après perfusion IV de 2 g (environ 29 mg/kg) de déféroxamine en2 heures, chez des volontaires sains, la concentration moyenne à l'équilibreest de 30,5 micromoles/L. La distribution de la déféroxamine est très rapideavec une demi-vie de distribution moyenne de 0,4 heure.

La liaison de la déféroxamine aux protéines sériques est inférieure à10% in vitro.

Quatre métabolites de la déféroxamine ont été identifiés dans lesurines de patients présentant une surcharge martiale.

Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence :transamination et oxydation produisant un métabolite acide, bêta-oxydationformant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation­donnant des métabolites neutres.

Après injection intramusculaire (chez le volontaire sain)

L'élimination de la déféroxamine et de la ferrioxamine est biphasique.

La demi-vie apparente de distribution est de 1 heure pour la déféroxamineet de 2,4 heures pour la ferrioxamine.

La demi-vie apparente terminale est de 6 heures pour les deux produits.

Vingt-deux pour cent de la dose apparaissent dans les urines 6 heures aprèsl'injection sous forme de déféroxamine et 1% sous forme de ferrioxamine.

Situations pathologiques

Hémochromatose

Une heure après l'injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine,on a mesuré des pics plasmatiques de 7 micromoles/L (3,9 microgram­mes/mL)pour la déféroxamine, et de 15,7 micromoles/L (9,6 microgram­mes/mL) pourla ferrioxamine.

Ces patients éliminent la déféroxamine et la ferrioxamine avec desdemi-vies de 5,6 et 4,6 heures respectivement.

Six heures après l'injection, 17% de la dose sont excrétés dans les urinessous forme de déféroxamine et 12% sous forme de ferrioxamine.

Thalassémie

Après administration intraveineuse continue de 50 mg/kg/24 heures dedéféroxamine la concentration plasmatique à l'équilibre est de7,4 micromoles/L (4,1 microgram­mes/mL) de déféroxamine.

L'élimination de la déféroxamine plasmatique est biphasique avec unedemi-vie de distribution moyenne de 0,28 heure et une demi-vie apparenteterminale de 3,0 heures. La clairance plasmatique totale est de 0,5 L/h/kg etle volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 1,35 L/kg.L'aire sous la courbe du principal métabolite lié au fer est d'environ 54% decelle de la déféroxamine. Le métabolite s'élimine de façonmonoexpo­nentielle avec une demi-vie apparente de 1,3 heures.

Patients insuffisants rénaux dialysés

Chez ces patients après 40 mg/kg de déféroxamine en perfusion IV en1 heure, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteint152 micromoles/L (85,2 microgram­mes/mL) lorsque l'on pose la perfusion entreles séances de dialyse.

Les concentrations plasmatiques de déféroxamine sont inférieures de 13 à27% lorsque les patients reçoivent la perfusion pendant la dialyse.

Les concentrations de ferrioxamine sont dans tous les cas d'environ7 micromoles/L (4,3 microgram­mes/mL), et celles d'aluminoxamine de 2 à3 micromoles/L (1,2 à 1,8 microgram­mes/mL).

Après arrêt de la perfusion la concentration plasmatique de déféroxaminediminue rapidement avec une demi-vie de 20 minutes. Une fraction mineure de ladose est éliminée avec une demi-vie plus longue (14 heures). Lesconcentrations plasmatiques d'aluminoxamine continuent d'augmenter dans les48 heures suivant la perfusion et atteignent des valeurs d'environ7 micromoles/L (4 microgrammes/mL).

Après dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine tombe à2,2 micromoles/L (1,3 microgram­mes/mL).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration sous-cutanée pendant plusieurs semaines de dosesélevées de déféroxamine chez le Rat, le Chien et le Chat a provoqué uneopacité du cristallin avec formation de cataracte.

Lors de tests in vitro (test d’Ames) et in vivo (test du micronucleus chezle Rat), la déféroxamine n’a pas démontré d’effetsgénoto­xiques/mutagènes. Aucune étude de carcinogénicité à long termen’a été menée.

La déféroxamine n’a pas montré d’effets tératogènes chez le Rat etla Souris. Chez les fœtus de Lapin exposés in utero à des doses toxiques pourla mère, quelques malformations squelettiques ont été constatées. Bien queles résultats de cette étude soient considérés comme préliminaires, unetératogénicité de la déféroxamine chez le Lapin ne peut être exclue dansles conditions expérimentales employées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Solution injectable d’héparine.

Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium comme solvant de la poudre.Il est possible, en revanche, de l’employer pour diluer la solution dedéféroxamine reconstituée avec de l’eau.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 3 ans. Chaque flacon est à usage unique.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée(c’est-à-dire débuter le traitement dans les 3 heures aprèsreconsti­tution). Toutefois, si la reconstitution a été effectuée dans desconditions d’asepsie rigoureuses et reconnues, la stabilité a étédémontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25° C. Lessolutions troubles ou opaques doivent être jetées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

500 mg de poudre en flacon (verre incolore) de type I de 7,5 mL fermé parun bouchon en bromobutyle et 5 mL de solvant en ampoule bouteille (verreincolore) de type I.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utiliser de préférence le médicament sous forme de solution à 95 mg/mLdans de l’eau pour préparations injectables (excepté dans le cas desinjections intramusculaires qui peuvent nécessiter une concentration plusimportante).

Les consignes de préparation de la poudre pour solution injectable sontdonnées dans le tableau 1 pour l’administration par voies sous-cutanée etintraveineuse et dans le tableau 2 pour l’administration par voieintramuscu­laire.

Injecter la quantité appropriée d’eau pour préparations injectables dansle flacon contenant la poudre de DESFERAL et bien agiter.

N’employer que des solutions limpides et incolores à très légèrementjau­nâtres.

La solution à 95 mg/mL de DESFERAL après reconstitution peut être diluéedans les liquides à perfusion usuels (solutions de NaCl 0,9 %, de glucose 5%,solution de Ringer, Ringer lactate, solution de dialyse péritonéale commeDianeal 137 Glucose 2,27%, Dianeal PD4 Glucose 2,27% et CAPD/DPCA2Glu­cose 1,5%).

Les 5,3 mL de solution obtenue dans le flacon constituent une dose adéquate(5 mg/kg) pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg.

Prélever du flacon la quantité de solution correspondant au poids dupatient, et l’ajouter à 150 mL de solution isotonique de chlorure de sodium(NaCl à 0,9 %).

Après reconstitution extemporanée avec de l’eau pour préparationsin­jectables, bien agiter le flacon, dissoudre, aspirer le mélange qui doitêtre limpide.

Après fixation de la canule sur la seringue qui sera ensuite placée dans lapompe à perfuser, la canule sera reliée soit à une aiguille de type butterfly(papillon) pour administration S.C. soit à une chambre implantable pour laperfusion IV.

Pour la perfusion S.C., insérer l’aiguille butterfly sous la peau del’abdomen, du bras, du haut de la jambe ou de la cuisse.

Il est important de commencer par nettoyer très soigneusement la peau àl’alcool. L’aiguille est ensuite fermement insérée jusqu’aux ailettesdans un pli de peau que l’on forme avec l’autre main.

La pointe de l’aiguille doit pouvoir bouger librement. Si ce n’est pas lecas, il se peut que l’aiguille soit insérée de façon trop superficielle etn’atteigne pas le tissu sous-cutané. Essayer de l’insérer à un autreendroit préalablement désinfecté à l’alcool.

Fixer ensuite l’aiguille et la maintenir par un sparadrap.

La pompe se porte habituellement le long du corps à l’aide d’uneceinture ou d’un holster.

La plupart des patients considère que l’utilisation nocturne de la pompeest la plus pratique.

Toutes ces différentes opérations doivent être effectuées dans desconditions rigoureuses d’asepsie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 rue Henri Sainte-Claire Deville

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 983 7 4 : 500 mg de poudre en flacon (verre incolore) + 5 mLde solvant en ampoule (verre incolore). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page