DROLEPTAN 5 mg/2 ml, solution injectable (I.M.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DROLEPTAN 5 mg/2 ml, solution injectable (I.M.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dropéridol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Etats d'agitation au cours des psychoses aiguës et chroniques et dans lesétats d'agressivité, chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 mg (2 ml) par voie intra-musculaire.

En l'absence d'efficacité clinique constatée dans les 15 à 30 minutes,il est possible de faire une nouvelle injection de 5 mg (2 ml).

Lorsque la situation clinique le justifie, des réinjections de 5 mg (2 ml)IM peuvent être réalisées en respectant un intervalle minimum de 4 à6 heures entre les injections.

Chez les sujets âgés (en raison d'une plus grande sensibilité à lasédation et à l'hypotension orthostatique), chez les patients ayant desantécédents d'effets indésirables aux neuroleptiques ou chez les sujets enmauvais état général, les doses devront être diminuées de moitié, puis sibesoin adaptées à la réponse et à l'efficacité clinique.

De même, une diminution de la dose devra être envisagée chez lesadolescents.

Il est préférable d'administrer le traitement sous stricte surveillancecli­nique.

La posologie doit être individualisée en tenant compte de l'âge dupatient, de la sévérité des symptômes et de la réponse aux traitementsan­tipsychotiques antérieurs.

4.3. Contre-indications

Le dropéridol ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au dropéridol ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1;

· Hypersensibilité aux butyrophénones ;

· Allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT (QTc > 450 ms chezles femmes et > 440 ms chez les hommes). Ceci inclut les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital, les patients ayant desantécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ainsi queles patients traités concomitamment avec des médicaments connus pour leurrisque de provoquer des torsades de pointes par allongement de l'intervalle QT(voir rubrique 4.5) ;

· Hypokaliémie ou hypomagnésémie ;

· Bradycardie (fréquence cardiaque ˂ 55 battements par minute) ;

· Traitement connu pour induire une bradycardie ;

· Phéochromocytome ;

· Etats comateux ;

· Maladie de Parkinson ;

· Dépression sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dropéridol peut majorer l'effet dépresseur central provoqué pard'autres dépresseurs du SNC. Tout patient soumis à une anesthésie et traitépar de puissants dépresseurs du SNC ou présentant des symptômes évocateursd'une dépression du SNC doit faire l'objet d'une surveillance étroite.

L'utilisation concomitante de métoclopramide et d'autres neuroleptiques peutentraîner une augmentation des symptômes extrapyramidaux et doit êtreévitée.

La prudence s'impose chez les patients souffrant d'épilepsie (ou ayant desantécédents d'épilepsie) ou de pathologies prédisposant à l'épilepsie ouaux convulsions.

Une hypotension légère à modérée ainsi que des cas occasionnels detachycardie (réflexe) ont été rapportés après l'administration dedropéridol. Généralement ces effets disparaissent spontanément. Toutefois,si l'hypotension persiste, la possibilité d'une hypovolémie devra être priseen compte et un remplissage vasculaire devra être réalisé.

Les patients ayant ou pouvant avoir des facteurs de risques d'arythmiescar­diaques devront être soigneusement évalués avant de recevoir dudropéridol ; ces risques sont les suivants:

· antécédents de maladie cardiaque significative, telles que arythmiesventri­culaires graves, bloc auriculo-ventriculaire du second ou de troisièmedegré, dysfonctionnement sinusal, insuffisance cardiaque congestive,car­diopathie ischémique et hypertrophie ventriculaire gauche;

· antécédents familiaux de mort subite;

· insuffisance rénale (notamment chez les patients sous dialysechronique);

· bronchopneumopathie chronique obstructive et insuffisanceres­piratoire;

· facteurs de risque de troubles électrolytiques observés chez lespatients sous laxatifs, glucocorticoïdes ou diurétiques non épargneurs dupotassium, en association avec l'administration en aigu d'insuline ou chez despatients présentant des vomissements et/ou des diarrhées prolongées.

Chez les patients à risque d'arythmies cardiaques, les taux sériquesd'élec­trolytes et de créatinine doivent être mesurés et il convient des'assurer de l'absence d'un allongement de l'intervalle QT avant touteadministration de dropéridol.

Chez les patients à risque réels ou potentiels d'arythmies ventriculaires,une surveillance continue de l'oxymétrie du pouls doit être effectuée pendantl'admi­nistration et pendant les 30 minutes qui suivent une injectionintra­veineuse unique.

La prudence s'impose chez les patients prenant des médicaments susceptiblesde provoquer un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.5).

Les substances qui inhibent l'activité des isoenzymes (CYP) CYP1A2 et/ouCYP3A4 du cytochrome P450 peuvent ralentir le métabolisme du dropéridol etprolonger son action pharmacologique. Par conséquent, la prudence estrecommandée lorsque le dropéridol est administré en association avec desinhibiteurs puissants du CYP1A2 et du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Il convient d'être prudent en cas d'utilisation du dropéridol chez despatients qui ont, ou sont suspectés d'avoir, des antécédents d'alcoolismeainsi que chez les patients ayant absorbé récemment de grandes quantitésd'alcool, en raison de l'augmentation potentielle du risque d'arythmie.

En cas d'hyperthermie inexpliquée le traitement doit être arrêtéimpérati­vement car ce signe peut être l'un des éléments évocateurs dusyndrome malin décrit avec les neuroleptiques.

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec desmédicaments antipsychotiques. Les patients traités avec des antipsychotiqu­esprésentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitementpar le dropéridol et des mesures préventives doivent être prises.

La dose doit être diminuée chez les patients âgés (plus de 65 ans) etles insuffisants rénaux et/ou hépatiques (voir rubrique 4.2).

Des données issues de deux études observationnelles de grande taille ontmontré que les personnes âgées atteintes de démence et traitées avec desneuroleptiques ont un risque augmenté de mourir comparé à celles qui ne sontpas traitées. Les données sont insuffisantes pour permettre une estimationprécise de l’amplitude du risque et la détermination de la cause.

DROLEPTAN 5 mg/ 2 ml, solution injectable (IM) n’est pas indiqué dans letraitement des troubles du comportement liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

HYPOKALIEMIANTS

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. II s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

MEDICAMENTS ABAISSANT LE SEUIL EPILEPTOGENE

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, lebupropion, le tramadol.

MEDICAMENTS SEDATIFS

II faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. II s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H 1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

MEDICAMENTS A L'ORIGINE D'UNE HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

SUBSTANCES SUSCEPTIBLES DE DONNER DES TORSADES DE POINTES

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment lesantiarythmiques de classe la et III, et certains neuroleptiques. D'autresmolécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l'érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées parvoie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable,font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autrestorsadogène. II s'agit des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine,lu­méfantrine, pentamidine), des arsénieux, de l'hydroxychlo­roquine, de laméthadone, et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine etla pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.

Les médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes suite à unallongement de l'intervalle QT ne doivent pas être administrés en associationavec le dropéridol. Par exemple :

· antiarythmiques de Classe IA ;

· antiarythmiques de Classe Ill ;

· neuroleptiques par ex. chlorpromazine, halopéridol, pimozide,

· certains antipaludéens ;

· substances susceptibles de donner des torsades de pointe : citalopram,dom­péridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine, érythromycine (IV),vincamine (IV), spiramycine ;

Les médicaments dopaminergiques, utilisés hors parkinson, par exemplecabergoline, quinagolide, ne doivent pas être administrés en association avecle dropéridol car il y a un antagonisme réciproque.

Alcool (boisson ou excipient) : Majoration par l'alcool de l'effet sédatifde ces substances. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses laconduite de véhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise deboissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Tenir compte del’élimination complète des médicaments en se référant a leur demi-vieavant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant del'alcool.

Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes : parexemple, chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine. Il existe unrisque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

Antiparkinsoniens dopaminergiques : par exemple, amantadine, apomorphine,bro­mocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribedil, pramipexole,ra­sagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone. Il existe unantagonisme réciproque des dopaminergiques et du dropéridol. Le dopaminergiquepeut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessite d'untraitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité pardopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'àl'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin desneurolepti­ques »).

Arsénieux : il existe un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,no­tamment de torsades de pointes.

Hydroxychloroquine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes.

Lévodopa : il existe un antagonisme réciproque de la lévodopa et dudropéridol. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimalesefficaces de chacun des deux médicaments.

Méthadone : il existe un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,no­tamment de torsades de pointes.

Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes : il existe unrisque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Sulfaméthoxazole + Triméthoprime : il existe un risque majoré de troublesdu rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l’association nepeut être évitée, contrôles cliniques et électrocardio­graphiquesrégu­liers.

Torsadogènes (sauf arsénieux, antiparasitaires, neuroleptiques,mét­hadone…) : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes.

Anaqrelide : il existe un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,no­tamment de torsades de pointes. II convient de faire une surveillance cliniqueet électrocardio­graphique pendant l’association.

Azithromycine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique etélectrocardi­ographique pendant l’association.

Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque : il existe un risque majoréde troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes etd'hypotension, notamment orthostatique (effet additif). II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique.

Bradycardisants : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Ciprofloxacine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Clarithromycine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Hypokaliémiants : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de corriger toutehypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Lévofloxacine : il existe un risque d'apparition de signes neuropsychiqu­esévocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication aulithium. II convient de faire une surveillance clinique et biologiquerégu­lière, notamment en début d'association.

Lithium : il existe un risque d'apparition de signes neuropsychiqu­esévocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication aulithium. II convient de faire une surveillance clinique et biologiquerégu­lière, notamment en début d'association.

Médicaments sédatifs : il existe un risque de majoration de la dépressioncentrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Norfloxacine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Ondansetron : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Roxithromycine : il existe un risque majoré de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. II convient de faire unesurveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l’association.

Autres médicaments sédatifs : il existe un risque de majoration de ladépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses laconduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Dapoxétine : il existe un risque de majoration des effets indésirables,no­tamment à type de vertiges ou de syncopes.

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique : il existe unrisque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique, avec lesmédicaments connus pour provoquer une baisse de la pression artérielle.

Médicaments abaissant la pression artérielle : il existe un risque demajoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène : il existe un risque accru deconvulsions.

Orlistat : il existe un risque d'échec thérapeutique en cas de traitementcon­comitant orlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des données cliniques limitées n’ont pas montré d’augmentation durisque malformatif.

Le dropéridol n'a pas produit d'effets tératogènes chez le rat. Lesétudes animales sont insuffisantes pour montrer des effets sur la grossesse, ledéveloppement embryonnaire/fœtal, l'accouchement et le développementpos­tnatal.

Des troubles neurologiques transitoires de nature extrapyramidale ont étédécrits chez les nouveau-nés de mères ayant été exposées de manièreprolongée à des fortes doses de neuroleptiques.

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas administrer dedropéridol pendant la grossesse.

S'il s'avère nécessaire d’administrer du dropéridol en fin de grossesse,il est recommandé de surveiller les fonctions neurologiques du nouveau-né.

Il existe un passage des neuroleptiques butyrophénones dans le lait maternel; le traitement par dropéridol doit dont être limité à une administratio­nunique. Les administrations répétées ne sont pas recommandées.

Les études chez des rats mâles et femelles n'ont pas mis en évidenced'effets du dropéridol sur la fertilité (voir rubrique 5.3). L'effet dudropéridol sur la fécondité humaine n'a pas été établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le dropéridol a une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients ne doivent pas conduire un véhicule ni utiliser de machine dansles 24 heures qui suivent l'administration de dropéridol.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés en cliniquesont une somnolence et une sédation. Une hypotension, des arythmies cardiaques,un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et les symptômes qui lui sontassociés ont également été décrits, mais à une fréquence moindre, ainsique des mouvements anormaux tels que des dyskinésies et une anxiété ou uneagitation.

Certains des symptômes possibles d'un SMN ont parfois été rapportés, dontdes variations de la température corporelle, une rigidité et une fièvre. Unemodification de l'état mental, avec une confusion ou une agitation et uneconscience altérée, a été observée. L'instabilité autonome peut semanifester par une tachycardie, une fluctuation de la tension artérielle, unetranspirati­on/salivation excessive et des tremblements. Dans les casextrêmes, le SMN peut aboutir à un coma ou à des problèmes rénaux et/ouhépatobi­liaires.

Une exposition prolongée dans des indications psychiatriques a étéassociée à des cas isolés d'aménorrhée, de galactorrhée, de gynécomastie,d'hy­perprolactiné­mie, d'oligoménorrhée et syndrome de sevragenéonatal.

Des cas de maladie thromboembolique veineuse, y compris des cas d'emboliepulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde ont été rapportés avecles médicaments antipsychotiques : la fréquence est inconnue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage par le dropéridol se manifeste par une intensification de seseffets pharmacologiques.

Les symptômes d'un surdosage accidentel vont d’une indifférence psychiqueà un état de sommeil, avec parfois une baisse de la pression artérielle, etpouvant entrainer un coma.

A plus fortes doses ou chez des patients sensibles, des troublesextra­pyramidaux peuvent survenir (salivation, mouvements anormaux, parfoisrigidité musculaire). Des convulsions peuvent survenir à des doses toxiques.De rares cas d'allongement de l'intervalle QT, d'arythmies ventriculaires et demort subite ont été rapportés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Toutefois, lorsque des effetsextrapy­ramidaux apparaissent, un anticholinergique devra être administré. Encas de surdosage par le dropéridol, une surveillance rapprochée des patientss'impose pour identifier tout signe d'allongement de l'intervalle QT.

Il convient de tenir compte des facteurs prédisposant aux torsades depointes, par exemple les troubles électrolytiques (notamment l'hypokaliémie oul'hypomagnésémie) et à la bradycardie.

Une hypotension marquée doit être traitée par un remplissage vasculaire etla mise en œuvre d’autres mesures appropriées. Les voies aériennesdégagées et une oxygénation appropriée doivent être maintenues : la posed'une canule oropharyngée ou d'une sonde endotrachéale peut êtreindiquée.

Si nécessaire, le patient devra rester en observation pendant 24 heuresminimum en contrôlant la température corporelle et l'apport liquidien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques. Dérivés dubutyrophénone, Code ATC : N05AD08.

Le dropéridol est un neuroleptique de la classe des butyrophénones. Sonprofil pharmacologique se caractérise principalement par un blocage desrécepteurs dopaminergiques et une faible action α1-adrénolytique. Ledropéridol n'a pas d'activité anticholinergique ni antihistaminique.

L’effet antipsychotique recherché en thérapeutique ainsi que les effetssecondaires (syndromes extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie) sontimputés aux propriétés antidopaminer­giques.

Dans le cas des neuroleptiques butyrophénones, ces propriétésanti­dopaminergiqu­es sont importantes: l'activité antipsychotique et les effetsextrapy­ramidaux sont marqués.

La molécule possède également des propriétés adrénolytiques modérées,à l'origine d'une hypotension orthostatique.

Ces diverses propriétés pharmacologiques retentissent au niveau des effetsindésirables les plus fréquemment rapportés.

A la dose de 0,15 mg/kg, le dropéridol provoque une chute de la pressionartérielle moyenne (TAM) d'abord par diminution du débit cardiaque, puis pardiminution de la précharge. Ces changements surviennent indépendamment detoute altération de la contractilité myocardique ou de la résistancevas­culaire. Le dropéridol n'affecte pas la contractilité myocardique ni lafréquence cardiaque, et par conséquent, il n'a pas d'effet inotrope négatif.Du fait de sa faible activité α1-adrénolytique, le dropéridol peutentraîner une légère hypotension et une diminution des résistancesvas­culaires périphériques, et éventuellement une baisse de la pressionartérielle pulmonaire (notamment si elle est anormalement élevée). Ledropéridol peut également réduire l'incidence des arythmies induites parl'épinéphrine, mais il n'empêche pas la survenue d'autres formes d'arythmiescar­diaques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le délai d'action est de 2 à 3 minutes après l'administration d'une doseintraveineuse unique. Les effets relaxants et sédatifs peuvent persisterpendant 2 à 4 heures, mais la diminution de la vigilance du patient peutpersister pendant 12 heures.

Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiquesdi­minuent rapidement durant les 15 premières minutes. Le taux de fixation auxprotéines plasmatiques est de 85 – 90 %. Le volume de distribution est del'ordre de 1,5 l/kg.

Le dropéridol est fortement métabolisé par le foie. Il subit uneoxydation, désalkylation, déméthylation et hydroxylation par les isoenzymes1A2 et 3A4 du cytochrome P450 et, à un moindre degré, par l'isoenzyme 2C19.Les métabolites n'ont pas d'activité neuroleptique.

L'élimination se fait principalement par métabolisme, et 75 % de la doseest excrétée par voie rénale : 1 % seulement de la dose est éliminée sousforme inchangée dans l'urine, et 11 % dans les fèces. La clairanceplas­matique est de 0,8 (0,4 – 1,8) l/min, et la demi-vie d'élimination(t1/2ß) de 134 ± 13 min.

Une étude associant l'ondansétron (4 mg) et le dropéridol (1 mg) amontré qu’il n'y avait aucune interaction pharmacocinétique entre les deuxmédicaments.

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 3,5 à 12 ans), lesvaleurs du volume de distribution et de la clairance ont été inférieures àcelles observées dans la population adulte (0,58 ± 0,29 l/kg et 4,66 ±2,28 ml­/kg*min respectivement) et ont diminué parallèlement. La demi-vied'élimination (101,5 ± 26,4 min) est semblable à celle observée chez lesadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme. Une étude du dropéridoladmi­nistré par voie orale chez le rat n'a pas montré de diminution de lafertilité chez les mâles ou les femelles recevant jusqu'à 20 fois la dosemaximale humaine.

Les études électrophysio­logiques in vitro et in vivo montrent qu'ilexiste un risque d'allongement de l'invervalle QT chez l'homme.

Chez l'homme, les taux plasmatiques de dropéridol sous forme libre sontenviron 4 fois plus élevé à 25 fois plus bas que les taux ayant un effetsur les paramètres de repolarisation cardiaque mesurés dans les diversmodèles expérimentaux.

Ce produit est peu susceptible de présenter un risque pour l'environnemen­taprès utilisation chez des patients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium ou acide tartrique, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Incompatible avec les barbituriques. Ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture de l’ampoule : 3 ans

Après ouverture de l’ampoule : à utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule (verre brun) : boîte de 1.

2 ml en ampoule (verre brun) : boîte de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Réservé à un usage unique. Toute solution inutilisée doitêtre jetée.

Inspecter visuellement la solution avant de l'administrer. Utiliseruniquement des solutions limpides et incolores exemptes de toute particulevisible.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2

2132NP Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 310 6 2 : 2 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 34009 560 529 7 4 : 2 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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