DUPHASTON 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUPHASTON 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dydrogestérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 111,1 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc, gravé ‘155’ sur une face,des deux côtés de la barre de cassure (diamètre 7 mm).

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en deux demi-doses.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Troubles des règles :

o irrégularités menstruelles post-pubertaires ou pré-ménopausiques,

o aménorrhées secondaires en dehors de la grossesse et après bilan,

o ménométrorragies.

· Douleurs génitales :

o syndrome prémenstruel,

o dysménorrhée.

· Endométriose.

· Stérilité par insuffisance lutéale.

· Ménopause confirmée (cycle artificiel en association avec unestrogène).

· Mastopathies bénignes.

4.2. Posologie et mode d'administration

En règle générale, pour le traitement de l’insuffisance lutéale :

20 mg/jour, soit 2 comprimés du 16ème au 25ème jour du cycle, en deuxprises espacées.

Certaines indications nécessitent un mode d’emploi particulier :

· Endométriose :

3 comprimés/jour, en traitement continu ou discontinu (du 5ème au 25èmejour du cycle).

Les menstruations ne sont pas obligatoirement supprimées en cas detraitement continu.

· Ménométrorragies :

3 comprimés/jour jusqu’à l’arrêt de l’hémorragie génitale plus20 jours (pour éviter l’hémorragie de privation immédiate), puis2 comprimés/jour du 16ème au 25ème jour des cycles suivants.

· Ménopause :

cycle artificiel en association avec un estrogène :

en règle générale, la posologie est de 1 à 2 comprimés par jourpendant les 12 à 14 derniers jours de la séquence estrogénique,cha­que mois.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la dydrogestérone avant laménarche.

La sécurité et l’efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentesagées de 12 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites à la rubrique 4.8 et 5.1 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Voie orale.

Lors de l’administration de plusieurs comprimés, les prises doivent êtreréparties régulièrement sur la journée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Tumeurs dont le développement est dépendant des progestatifs, connues oususpectées (par exemple : méningiome) ;

· Saignement vaginal dont le diagnostic n’est pas posé ;

· Contre-indications liées à l’utilisation d’estrogènes doivent êtreprises en compte lorsqu’elles sont utilisées en association avec ladydrogestérone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de commencer un traitement par la dydrogestérone dans le cadre desaignements anormaux, l’étiologie des saignements doit être clarifiée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par DUPHASTON 10 mg, comprimé pelliculé et l’arrêt dutraitement doit être envisagé :

· porphyrie ;

· dépression ;

· valeurs anormales de la fonction hépatique en raison d’une maladiehépatique aiguë ou chronique.

Autres conditions

Les mises en garde et précautions suivantes s’appliquent quand ladydrogestérone est utilisée en association avec un estrogène dans le cadred’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) (voir égalementles mises en garde et précautions d’emploi dans le RCP du produit contenantun estrogène) :

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement dela ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolufaible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plusfavorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique (incluant les seins) etgynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicauxpersonnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications etprécautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examensréguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées àchaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens,incluant une imagerie médicale telle qu’une mammographie, doivent êtrepratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d’hyperplasie endométriale etde cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongéed’es­trogènes seuls. L’association d’un progestatif comme ladydrogestérone pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours oul’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peutprévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

Cancer du sein

D’une façon générale, les résultats des études montrent uneaugmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par desassociations estro-progestatives ou par des estrogènes seuls. Ce risqueaugmente avec la durée d’utilisation du THS.

Pour les associations estro-progestatives : une étude randomisée versusplacebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) » et une méta-analysedes études épidémiologiques prospectives ont montré de façon cohérente uneaugmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitéespar des associations estro-progestatives, qui devient significative aprèsenviron 3 (1–4) ans.

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènesseuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminueprogres­sivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y comprisl’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieurpeut être associé avec une utilisation de THS combinés.

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevéd'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement.

· Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicaleim­portante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Enrevanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur lerisque thrombo-embolique veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez lesfemmes ayant subi une chirurgie. En cas d’immobilisation prolongée suivantune intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire dutraitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Letraitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris unemobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents personnels d’accidentsthrombo-emboliques mais ayant des antécédents familiaux (1er degré) dethromboses à un jeune âge, des examens doivent être proposés après avoirévalué les limites (seulement certaines thrombophilies sont identifiées lorsdes examens). Si une thrombophilie de nature différente de celle d’un membrede la famille est identifiée ou si une thrombophilie est « sévère » (parexemple déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C ou uneassociation de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapportbénéfi­ce/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En casde survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il estconseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ouestrogènes seuls.

Pour les associations estro-progestatives : le risque relatif de maladiecoronarienne est légèrement augmenté lors de l’utilisation d’untraitement combiné estrogène + progestatif. Le risque absolu de maladiecoronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cassupplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation d’estrogènes+ progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sontassociés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral quipeut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge oul’ancienneté de la ménopause Toutefois, comme le risque de base de l'AVC estfortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisantun THS augmente avec l'âge.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données in vitro montrent que la principale voie métabolique desynthèse du principal métabolite pharmacologiquement actif, le 20 αdihydrody­drogestéone (DHD) est catalysée par l’aldo-kéto-réductase 1C(AKR 1C) dans le cytosol humain. En parallèle du métabolisme cytosolique, ilexiste des transformations métaboliques par les iso-enzymes du cytochrome P450(CYP), presque exclusivement via le CYP3A4, aboutissant à plusieursméta­bolites mineurs. Le principal métabolite actif DHD est un substrat de latransformation métabolique par le CYP3A4.

+ Inducteurs enzymatiques

Le métabolisme de la dydrogestérone et du DHD peuvent être augmentés lorsde l’association avec des substances connues pour induire des enzymes CYPtelles que les anticonvulsivants (par exemple, phénobarbital, phénytoïne,car­bamazépine), les antibiotiques (par exemple, rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz) et les préparations à base de plante contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum), de la sauge, ou du ginkgo biloba.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursdu cytochrome, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

D’un point de vue clinique, cette augmentation du métabolisme de ladydrogestérone peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique.

Les données in vitro ont montré que la dydrogestérone et la DHDn’inhibent pas ou n’induisent pas les enzymes CYP métabolisant lesmédicaments à des concentrations cliniquement significatives.

+ Ulipristal

En raison du risque d’antagonisme des effets du progestatif,l’as­sociation avec l’ulipristal est déconseillée pendant 12 jours aprèsl’arrêt de l’ulipristal.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce produit n’a pas d’indication pendant la grossesse.

Des données de la littérature ont mis en évidence une augmentation durisque d’hypospadias avec certains progestatifs. Cependant en raison defacteurs confondants pendant la grossesse, aucune conclusion définitive ne peutêtre tirée quant à la contribution des progestatifs à l'hypospadias.

Les résultats des études cliniques dans lesquelles un nombre limité desfemmes ont été traitées par la dydrogestérone en début de grossesse, nemontrent aucune augmentation du risque. Il n’existe pas d’autres donnéesépidémi­ologiques à ce jour.

Les effets observés au cours des études précliniques portant sur ledéveloppement embryo-fœtal et postnatal correspondent au profilpharmaco­logique. Des effets indésirables sont survenus uniquement à desexpositions qui ont considérablement dépassées l’exposition maximale chezl’homme, n’indiquant que peu de pertinence en usage clinique (voirrubrique 5.3).

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la dydrogestérone dansle lait maternel. L’expérience avec d’autres progestatifs montre que lesprogestatifs et leurs métabolites passent dans le lait maternel en petitesquantités. On ne sait pas s’il existe un risque chez l’enfant. Parconséquent, la prise de ce médicament est déconseillée pendantl’alla­itement.

Il n’y a aucune preuve que la dydrogestérone diminue la fertilité àdoses thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DUPHASTON n’a aucun effet ou qu’une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Rarement, la dydrogestérone peut entraîner une légère somnolence et/oudes sensations vertigineuses, en particulier pendant les toutes premièresheures après la prise. Par conséquent, des précautions doivent être priseslors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patientstraités par la dydrogestérone au cours des essais cliniques, dans lesindications sans traitement estrogénique associé, sont : migraine/maux detête, nausées, troubles des règles et tension/douleur des seins.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des étudescliniques utilisant la dydrogestérone (n=3483) dans les indications sanstraitement estrogénique associé et spontanément après commercialisation, auxfréquences indiquées ci-dessous :

*La fréquence des effets indésirables rapportés spontanément et quin’ont pas été observés au cours des études cliniques est notée comme «rare » en se basant sur le fait que la limite supérieure de l’intervalle deconfiance à 95% de l’estimation de la fréquence n’est pas plus élevéeque 3/x avec x = 3483 (nombre total de sujets observés dans les étudescliniques).

Effets indésirables chez l’adolescente :

Compte tenu des données cliniques limitées chez l’adolescente, le profilde sécurité n’est pas établi avec certitude dans cette population. Lesdonnées post-marketing disponibles ne montrent pas de différence par rapportà l’adulte.

Effets indésirables associés avec un traitement estro-progestatif (voirrubrique 4.4 et le Résumé des Caractéristiques du Produit des préparationsà base d’estrogène) :

· cancer du sein, hyperplasie de l’endomètre, cancer de l’endomètre,cancer des ovaires.

· accidents thrombo-emboliques veineux.

· infarctus du myocarde, maladie coronarienne, accident vasculairecérébral.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des données limitées concernant le surdosage chez l’homme sontdisponibles. La dydrogestérone a été bien tolérée après une prise orale(la dose maximale journalière prise à ce jour chez l’homme est de360 mg).

Il n’existe pas d’antidote spécifique ; le traitement doit êtresymptomatique.

Ces informations s’appliquent aussi en cas de surdosage chezl’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS, code ATC : G03DB01.

La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui provoque unesécrétion endométriale suffisante après imprégnation estrogénique del’endomètre, conférant ainsi une protection contre le risque accrud’hyperplasie de l’endomètre et/ou de carcinomes induits par lesestrogènes. Elle est indiquée en cas d’insuffisance en progestéroneen­dogène. La dydrogestérone n’a pas d’activité estrogénique,an­drogénique, thermogénique, anabolisante ou corticoïde.

L’efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes âgées de 12 à18 ans n’a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avecun Tmax compris entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de ladydrogestérone (dose orale de 20 mg versus une perfusion intraveineuse d’unedose de 7,8 mg) est de 28%.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de ladydrogestérone et de la 20 α-dihydrodydroges­térone (DHD) aprèsadministration d’une dose unique de 10 mg de dydrogestérone :

Après administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume dedistribution à l’état d’équilibre est approximativement de 1400 litres.La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéinesplas­matiques.

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métaboliséeen DHD. Les concentrations du principal métabolite, la DHD atteignent un picenviron 1,5 heure après l’administration. Les concentrations plasmatiques deDHD sont considérablement plus élevées que celles de la dydrogestérone. Lesrapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax sontrespectivement de l'ordre de 40 et 25. Les demi-vies moyennes d'éliminationde la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heureset entre 14 et 17 heures. Les métabolites formés ont la caractéristiqu­ecommune de conserver la configuration en 4,6-diène-3-one de la dydrogestéroneet une absence d'hydroxylation en 17α. Ceci explique l'absence d'activitéestro­génique et androgénique de la dydrogestérone.

Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % dela dose est excrétée dans les urines. La clairance plasmatique totale est de6,4 l/min. L'élimination est complète en 72 heures. La DHD est présentedans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée.

Les pharmacocinétiques des doses uniques et répétées par voie orale sontlinéaires sur l’intervalle de concentrations de 2,5 à 10 mg. Lacomparaison de la cinétique des doses uniques et répétées montre que lespharmacoci­nétiques de la dydrogestérone et de la DHD ne sont pas modifiéesaprès administration répétée. L’état d’équilibre était atteint après3 jours de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques obtenues lors des études conventionnelles detoxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité et depotentiel carcinogène n’ont pas montré de risques particuliers pourl’homme.

Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré uneincidence accrue de mamelons proéminents (entre l’âge de 11 et 19 jours)et d’hypospadias dans la progéniture mâle à des doses élevées, noncomparables à celles utilisées chez l’homme. Le risque réel d’hypospadiaschez l’homme ne peut pas être déterminé dans les études chez l’animal enraison des différences majeures de métabolisme entre le rat et l’homme.

Des données limitées de sécurité chez l’animal suggèrent que ladydrogestérone a des effets d’allongement de la parturition, ce qui estcohérent avec son activité progestogène.

Evaluation du risque environnemental : Ce médicament peut présenter unrisque pour le milieu aquatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, hypromellose, amidonde maïs, silice colloïdale anhydre

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxide de titane

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

20 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

40 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

50 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique. Lesmédicaments qui ne sont plus utiles ne doivent pas être éliminés autout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur ou rapporté à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 321 929.4 ou 34009 321 929 4 6 : 10 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

· 321 930.2 ou 34009 321 930 2 8 : 20 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

· 321 931 9 ou 34009 321 931 9 6 : 30 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

· 321 932.5 ou 34009 321 932 5 7 : 40 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

· 323 027.8 ou 34009 323 027 8 9 : 50 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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