Ekterly 300 mg comprimés pelliculés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ekterly 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de sébétralstat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés biconvexes ovales (environ 15 mm × 9 mm) de couleur jaune portant le logo « K » de KalVista gravé en creux sur une face et la mention « 300 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Ekterly est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

La décision d’instaurer le traitement par sébétralstat administré par voie orale, doit être prise par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’AOH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

La dose recommandée est d’un comprimé de 300 mg d’Ekterly, administré dès l’apparition des premiers signes d’une crise. Une seconde dose peut être prise trois heures plus tard en cas de réponse insuffisante ou d’aggravation ou de réapparition des symptômes. Les patients ne doivent pas prendre plus de deux doses sur une période de 24 heures.

Patients atteints d’AOH avec C1-INH normal

L’arrêt du traitement doit être envisagé en l’absence de réponse clinique chez les patients atteints d’AOH avec inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) normal (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh).

(voir rubrique 5.2).

Patients recevant des inducteurs du CYP3A4

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients recevant des inducteurs faibles du CYP3A4. Chez les patients recevant des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4, la posologie recommandée pour le traitement d’une crise d’AOH est une dose unique de 900 mg (3 comprimés de 300 mg) (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants et adolescents âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Ekterly est destiné à une utilisation par voie orale.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Crises avec atteinte laryngée

Après le traitement d’une crise avec atteinte laryngée, les patients doivent consulter immédiatement un médecin. En cas d’aggravation des symptômes de la crise avec atteinte laryngée après le traitement, les patients doivent être pris en charge dans un établissement de santé approprié.

Inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) normal

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’Ekterly chez les patients atteints d’AOH avec C1-INH normal.

Certain sous-types d’AOH avec C1-INH normal peuvent ne pas répondre au traitement en raison de l’implication d’autres voies n’incluant pas l’activation de la kallikréine plasmatique. Il est recommandé de réaliser un test génétique si possible, conformément aux recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l’AOH, et d’arrêter le traitement en l’absence de réponse clinique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Allongement de l’intervalle QT

Dans une étude clinique spécifique menée chez des volontaires sains afin d’évaluer les paramètres cardiaques, un potentiel du sébétralstat à induire un allongement de l’intervalle QT a été observé, mais uniquement à des concentrations élevées qui ne devraient pas être atteintes avec la dose recommandée. Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du sébétralstat chez des patients présentant des facteurs de risque indépendants d’allongement de l’intervalle QT tels que : allongement de l’intervalle QT préexistant (acquis ou congénital), déséquilibres électrolytiques, insuffisance hépatique, utilisation concomitante de médicaments interagissant avec le métabolisme du sébétralstat ou d’autres médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT. Des précautions s’imposent en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT chez ces patients, en particulier chez les patients présentant plus d’un facteur de risque (voir rubrique 5.1).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur le sébétralstat

L’administration de phénytoïne, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de 66 % de la C_max du sébétralstat et de 83 % de l’ASC. L’administration d’éfavirenz, un inducteur modéré du

Effets du sébétralstat sur d’autres médicaments

Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions pour évaluer l’effet du sébétralstat sur d’autres médicaments.

Les données in vitro semblent indiquer que le sébétralstat peut avoir un effet inhibiteur sur les CYP2C9, UGT1A4 et UGT1A9 et les transporteurs OCT2, OATP1B3, MATE1 et MATE2-K. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue actuellement. Si elle n’est pas justifiée sur le plan clinique, l’utilisation concomitante du sébétralstat avec des substrats de ces enzymes et transporteurs à marge thérapeutique étroite (par exemple warfarine, mycophénolate, ciclosporine, tacrolimus) doit être évitée en raison du risque d’augmentation de l’exposition pharmacocinétique à ces médicaments co-administrés et donc de toxicité. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite si possible est recommandée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ekterly et pendant 24 heures après la dernière administration.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Ekterly chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Ekterly ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus (par exemple pour le traitement de crises avec atteinte laryngée engageant le pronostic vital).

Allaitement

On ne sait pas si le sébétralstat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de sébétralstat et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Ekterly soit d’interrompre l’allaitement pendant 24 heures après la prise d’Ekterly, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets d’Ekterly sur la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez l’animal, il n’a pas été observé d’effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ekterly a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des sensations vertigineuses ont été signalées après l’utilisation d’Ekterly. Ce symptôme peut également survenir en raison d’une crise d’AOH. Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas conduire ni utiliser des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, Ekterly a été administré chez 411 volontaires sains et 239 patients atteints d’angiœdème héréditaire. Dans les études cliniques utilisées pour l’enregistrement, 1 945 crises d’AOH ont été traitées par Ekterly.

Les céphalées sont l’effet indésirable le plus fréquent chez les patients atteints d’AOH recevant Ekterly (rapportées par 9,2 % des patients). En général, les événements de céphalées signalés étaient de sévérité légère à modérée, non graves, et se sont résolus sans intervention.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables présentés dans le tableau est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1. Synthèse des effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence

* Comprend les événements de douleur abdominale et douleur abdominale haute.

Population pédiatrique

Au total, 390 crises d’AOH ont été traitées par le sébétralstat chez 32 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. Il n’existe pas de données permettant d’identifier les signes et symptômes éventuels d’un surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Il n’existe pas d’antidote.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés dans l’angiœdème héréditaire, Code ATC : B06AC08

Mécanisme d’action

Le sébétralstat est un inhibiteur réversible compétitif de la kallikréine plasmatique (KP). En inhibant la KP, le sébétralstat empêche le clivage du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) et la libération de bradykinine (BK) en résultant, ce qui fait cesser la progression de la crise d’AOH associée à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et à la formation d’œdèmes. Le sébétralstat inhibe également l’activation du mécanisme de rétrocontrôle positif du système kinine-kallikréine (SKK), ce qui diminue la synthèse de facteur XIIa (FXIIa) et la libération supplémentaire de KP.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude KONFIDENT

L’efficacité d’Ekterly dans le traitement des crises d’AOH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans l’étude KONFIDENT, une étude en cross-over randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en trois périodes.

Au total, 264 crises ont été traitées chez 110 patients. L'âge médian des patients était de 39,5 ans (intervalle : 13 à 74 ans). La population de l’étude comprenait notamment 13 adolescents [11,8 %] et seulement 4 patients âgés [3,6 %]. Des patients atteints d’AOH de type 1 (101 patients [91,8 %]) et de type 2 (9 patients [8,2 %]) ont été inclus Lors de l’inclusion, les patients recevaient un traitement conventionnel à la demande (86 patients [78,2 %]) ou un traitement prophylactique au long cours (24 patients [21,8 %]). Les caractéristiques initiales des crises traitées comprenaient tous les niveaux d’intensité des crises (légère : 113 [48,2 %], modérée : 102 [38,6 %], sévère : 38 [14,4 %] et très sévère : 7 [2,7 %]) et toutes les localisations (sous-cutanée : 142 [53,8 %], au niveau des muqueuses: 120 [45,5 %], dont laryngée 8 [3 %]).

Le délai médian jusqu’à l’administration du traitement était de 41 minutes (intervalle interquartile : 6 à 140).

Sur les 264 crises traitées, 87 l’ont été avec une dose de 300 mg de sébétralstat, 93 avec une dose de 600 mg de sébétralstat et 84 avec le placebo. Après le traitement de chaque crise, les patients pouvaient prendre une dose supplémentaire trois heures plus tard au moins si cela était jugé nécessaire en fonction des symptômes.

Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, le soulagement étant défini par un score d’au moins « Légère amélioration » (lors de deux temps consécutifs) sur l’échelle d’appréciation globale du changement par le patient (Patient Reported Global Impression of Change – PGI-C) dans les 12 heures suivant la première administration de sébétralstat. Pour l’échelle PGI-C, les patients devaient évaluer leurs symptômes de la crise sur une échelle à 7 points (de « Très forte aggravation » à « Très forte amélioration »). Pour que le critère d’évaluation principal soit satisfait, le patient devait indiquer une réponse positive avec un score d’au moins « Légère amélioration » sur l’échelle PGI-C maintenue à deux temps consécutifs dans les 12 heures.

Par rapport au placebo, il a été observé un délai significativement plus court jusqu’au début du soulagement des symptômes avec la dose de 300 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni < 0,0001) et de 600 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni < 0,0013) (figure 1).

Figure 1. Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’au début du soulagement des symptômes dans les 12 heures suivant l’administration

Les pourcentages de patients ayant pris une seconde dose dans les 12 heures étaient respectivement de 29,9 % et 37,6 % dans les groupes sébétralstat 300 mg et sébétralstat 600 mg, des chiffres inférieurs à celui observé dans le groupe placebo, de 48,8 %. Les pourcentages de patients chez lesquels le critère d’évaluation principal a été satisfait sans, ou avant, l’administration d’une seconde dose de 300 mg ou de 600 mg de sébétralstat étaient respectivement de 93,9 % et 95,8 %.

Le premier critère d’évaluation secondaire était le délai jusqu’à la première occurrence de diminution de la sévérité par rapport à la sévérité initiale (à deux temps consécutifs) dans les 12 heures suivant la première administration de sébétralstat, la sévérité étant évaluée à l’aide de l’échelle d’appréciation globale de la sévérité par le patient (Patient Global Impression of Severity – PGI-S). Pour l’échelle PGI-S, les patients devaient évaluer leurs symptômes de la crise sur une échelle à 5 points (« Aucun symptôme » à « Symptômes très sévères). Pour que le premier critère d’évaluation secondaire soit satisfait, le patient devait indiquer une réponse positive et maintenue avec une réduction d’au moins un palier sur l’échelle PGI-S dans les 12 heures.

Par rapport au placebo, il a été observé un délai significativement plus court jusqu’à la diminution de la sévérité avec la dose de 300 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni = 0,0036) et de 600 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni = 0,0032) (figure 2).

Figure 2. Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la diminution de la sévérité dans les 12 heures suivant l’administration

Le deuxième critère d’évaluation secondaire était le délai jusqu’à la résolution complète de la crise, déterminée sur l’échelle PGI-S dans les 24 heures suivant l’administration. Pour que le deuxième critère d’évaluation secondaire soit satisfait, le patient devait indiquer « Aucun symptôme » sur l’échelle PGI-S dans les 24 heures.

Par rapport au placebo, il a été observé un délai significativement plus court jusqu’à la résolution complète de la crise avec la dose de 300 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni = 0,0022) et de 600 mg de sébétralstat (valeur p ajustée par correction de Bonferroni < 0,0001) (figure 3).

Figure 3. Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la résolution complète de la crise dans les 24 heures suivant l’administration

Dans l’étude KONFIDENT, les résultats du critère d’efficacité principal et des critères d’efficacité secondaires observés dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris le sous-groupe défini en fonction du schéma de traitement (traitement à la demande seulement ou traitement prophylactique au long cours), concordaient avec les résultats observés dans la population totale.

Étude KONFIDENT-S

Dans l’étude en ouvert KONFIDENT-S, des crises récurrentes ont été traitées avec une dose de 600 mg de sébétralstat pendant une durée allant jusqu’à deux ans. Au total, 1 706 crises ont été traitées chez 134 patients (dont 23 adolescents). Le nombre médian de crises traitées par patient était de 8 (intervalle : 1 à 61 crises). Le nombre mensuel médian de crises traitées était de 0 à 2. Le délai médian entre le début de la crise et le traitement était de 10 minutes. Chez les adolescents, le délai médian entre le début de la crise et le traitement était de 4 minutes. Les résultats d’efficacité concordaient avec ceux de l’étude KONFIDENT. L’efficacité a été maintenue lors de traitements répétés.

Crises d’AOH avec atteinte laryngée

Au total, 36 crises avec atteinte laryngée ont été traitées dans les études cliniques. Dans l’étude KONFIDENT, quatre crises d’AOH avec atteinte laryngée ont été traitées (deux avec une dose de 300 mg de sébétralstat, deux avec une,dose de 600 mg de sébétralstat). Dans l’étude en ouvert KONFIDENT-S, 32 crises avec atteinte laryngée ont été traitées avec unedose de 600 mg de sébétralstat. Les résultats en termes de délai jusqu’au début du soulagement des symptômes étaient comparables à ceux observés chez les patients présentant des crises sans atteinte laryngée. Il n’a pas été rapporté de cas de difficultés à avaler les comprimés d’Ekterly.

Population de patients atteints d’AOH avec C1-INH normal

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’Ekterly chez les patients atteints d’AOH avec C1-INH normal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude clinique spécifique menée pour évaluer les paramètres cardiaques, un potentiel du sébétralstat à induire un allongement de l’intervalle QT a été observé, mais uniquement à des concentrations élevées qui ne devraient pas être atteintes avec la dose recommandée. L’augmentation maximale moyenne de l’intervalle QTc a été de 10,4 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance = 15,3 ms) après administration d’Ekterly chez des volontaires sains (à une dose correspondant à 5 fois la dose maximale recommandée). L’augmentation de l’intervalle QTc était dépendante de la concentration (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ekterly dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’angiœdème héréditaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration d’une dose de 300 mg, le sébétralstat est absorbé rapidement et la concentration plasmatique maximale est atteinte en une heure environ.

Effet des aliments

Dans une étude menée pour évaluer l’effet des aliments, il n’a pas été observé de différence de l’ASC du sébétralstat après administration d’une dose de 600 mg avec un repas hyperlipidique. La C_max était diminuée d’environ 29 % et le temps jusqu’à la concentration maximale (T_max) médian était augmenté de 2 heures. Dans les études d’efficacité et de sécurité cliniques, Ekterly était pris avec ou sans aliments et peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 77 %. Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué, le rapport des concentrations sang/plasma de la radioactivité était d’environ 0,65. Après administration d’une dose de 300 mg, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) était de 208 litres.

Élimination

Après administration d’une dose de 300 mg, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination du sébétralstat était de 3,7 heures. La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 38,5 litres/heure.

Biotransformation

In vitro, le sébétralstat est métabolisé principalement par le CYP3A4. Le sébétralstat est un substrat de la glycoprotéine P et de la BCRP in vitro. Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué, le sébétralstat représentait 64,1 % de l’ASC_0-24 de la radioactivité plasmatique totale, avec 11 métabolites représentant chacun 0,39 % à 7,1 % de l’ASC_0-24 de la radioactivité totale. Le métabolite prédominant dans le plasma n’a pas d’activité pharmacologique.

In vitro, le sébétralstat est un inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C9 et des transporteurs OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 et OATP1B3.

Le sébétralstat est un inducteur du CYP3A4 in vitro. Du fait de son utilisation intermittente et de son absorption et son élimination rapides, le risque d’induction du CYP3A4 est considéré comme n’étant pas cliniquement significatif.

Excrétion

Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué chez des hommes volontaires sains, environ 32 % de la radioactivité ont été excrétés dans les urines et 63 % dans les fèces. Environ 8,7 % et 12,5 % de la dose ont été récupérés dans les urines et les fèces respectivement sous forme de sébétralstat inchangé. Le sébétralstat est éliminé principalement dans les fèces par métabolisme hépatique.

Linéarité/non-linéarité

La C_max était proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 5 mg à 600 mg ; l’ASC était plus que proportionnelle à la dose, probablement en raison de l’apparition d’une phase d’élimination terminale plus longue aux doses élevées.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sébétralstat administré à la dose de 600 mg a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la C_max était augmentée de 7 % et l’ASC de 16 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la C_max était augmentée de 63 % et l’ASC de 100 %. Chez les patients atteints

.

Insuffisance rénale

Le sébétralstat n’est pas éliminé principalement par voie rénale et n’est pas utilisé en traitement chronique.

La pharmacocinétique du sébétralstat n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans l’étude KONFIDENT n’était pas suffisant pour permettre de déterminer si ces patients répondent différemment des patients adultes plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’inhibition dépendante de la concentration de la kallikréine plasmatique, mesurée comme la réduction de l’activité enzymatique spécifique, a été rapide, avec une inhibition quasi complète (≥ 95 %) de la kallikréine plasmatique dès la 15^e minute suivant l’administration d’une dose de 300 mg d’Ekterly chez les patients atteints d’AOH.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le potentiel cancérogène du sébétralstat a été évalué dans une étude de 26 semaines chez la souris transgénique rasH2-Tg et dans une étude de 104 semaines chez le rat. Chez les deux espèces, il n’a été observé d’augmentation de l’incidence des tumeurs malignes ni de signes de potentiel cancérogène à aucune dose. L’exposition aux doses les plus élevées (sur la base des ASC plasmatiques du sébétralstat libre) représentait 0,2 fois et 0,4 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) chez les souris mâles et femelles respectivement et 5,7 fois l’exposition à la DMRH chez les rats.

Dans une étude de la fertilité effectuée chez le rat, il n’a été observé d’effet sur l’accouplement ou la fertilité à aucune dose, tandis qu’une augmentation des pertes pré-implantation a été constatée à la plus fort dose de 600 mg/kg/jour (induisant une exposition représentant 7,7 fois l’exposition chez l’homme à la DMRH sur la base des valeurs de l’ASC du sébétralstat libre). Des études du développement embryonnaire et fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le sébétralstat et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire. Des malformations (fente palatine, anomalie du septum ventriculaire) et une létalité embryonnaire et fœtale ont été constatées à la dose de 600 mg/kg/jour (induisant une exposition représentant 12 fois l’exposition chez l’homme à la DMRH sur la base des valeurs de l’ASC du sébétralstat libre). La dose sans effet nocif observé sur le développement embryonnaire et fœtal était de 300 mg/kg/jour (induisant une exposition représentant 3 fois l’exposition chez l’homme à la DMRH sur la base des valeurs de l’ASC du sébétralstat libre). Chez le lapin, il n’a pas été observé de malformations ni de létalité embryonnaire et fœtale aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (induisant une exposition représentant 6,8 fois l’exposition chez l’homme à la DMRH sur la base des valeurs de l’ASC du sébétralstat libre). Il est possible que les effets éventuels sur le développement, associés à l’inhibition de la kallikréine plasmatique, n’aient pas été intégralement déterminés en raison des différences de l’activité pharmacologique du sébétralstat entre les espèces. Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, il n’a pas été observé d’effets nocifs sur le développement aux doses allant jusqu’à 450 mg/kg/jour.

Après administration d’une dose unique de sébétralstat radiomarqué chez des rates allaitantes, les concentrations de la radioactivité totale étaient comparables dans le lait et le plasma, la concentration maximale étant observée une heure post-dose. À 24 heures post-dose, les valeurs moyennes de la radioactivité dans le lait et le plasma étaient proches de celle induite par le rayonnement ambiant.

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le sébétralstat présente une potentiel d’accumulation et qu’il peut persister dans certains systèmes de sédiments aquatiques.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E 460)

Croscarmellose sodique (E 468)

Povidone K30 (E 1201)

Stéarate de magnésium (E 470b)

Pelliculage

Copolymère greffé d’alcool polyvinylique et de macrogol (E 1209)

Talc (E 553b)

Dioxyde de titane (E 171)

Monocaprylocaprate de glycérol (de type 1) (E 471)

Alcool polyvinylique (E 1203)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer noir (E 172)

Maltodextrine (E 1400)

Gomme de guar (E 412)

Hypromellose (E 464)

Triglycérides à chaînes moyennes

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en OPA/alu/PVC avec pellicule en aluminium (1 comprimé pelliculé par plaquette).

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes emballées dans un étui en carton avec fermeture de sécurité enfant. Les étuis sont emballés dans une boîte en carton.

Présentation : 4 ou 6 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KalVista Pharmaceuticals (Ireland) Ltd.

Magennis Place

Block C

Dublin 2

D02 FK76

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1975/001

EU/1/25/1975/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 17 septembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.