Emselex – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée

Comprimé rond, convexe et blanc, avec la mention « DF » gravée sur une face et « 7.5 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l’impériosité urinaire, pouvant survenir chez les patients adultes atteints du syndrome d’hyperactivité vésicale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les patients doivent être à nouveau réexaminés. Pour les patients nécessitant un soulagement symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse individuelle.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les patients doivent être à nouveau réévalués pour l’efficacité et la tolérance. Pour les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse individuelle (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Emselex ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Cependant la prudence sera de mise lors du traitement de cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Toutefois, il y a un risque d’augmentation de l’exposition dans cette population (voir rubrique 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), les patients ne doivent être traités que si le bénéfice l’emporte sur le risque, et la dose ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour (voir rubrique 5.2). Emselex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4

Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement devra débuter à la dose de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.

Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l’érythromycine, le traitement devra débuter à la dose de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.

Mode d’administration

Emselex est réservé à la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés.

4.3 Contre-indications

Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant :

• une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• une rétention urinaire.
• une rétention gastrique.
• un glaucome par fermeture de l’angle, non contrôlé.
• une myasthénie.
• une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• une colite ulcéreuse sévère.
• un mégacôlon toxique.
• un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une sténose du pylore.

Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de l’angle (voir rubrique 4.3).

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite.

La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité du detrusor d’origine neurogène.

Des précautions devront être prises lors de la prescription d’anti-muscariniques à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques.

Comme avec d’autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter Emselex et de demander l’avis d’un médecin s’ils ressentent un œdème de la langue ou de l’oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur la darifénacine

Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l’exposition à la darifénacine.

Inhibiteurs du CYP2D6

Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne une augmentation de l’exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg de darifénacine).

Inhibiteurs du CYP3A4

La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3) tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l’itraconazole. Les inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l’ASC de la darifénacine à l’état d’équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l’exposition à la darifénacine est augmentée approximativement de 10 fois. En raison d’une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus fortes doses de darifénacine, on s’attend à ce que l’amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg.

Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L’ASC₂₄ et la C_max de 30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128% plus élevées lorsque l’érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule.

Inducteurs enzymatiques

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les concentrations plasmatiques de darifénacine.

Effets de la darifénacine sur les autres médicaments

Substrats du CYP2D6

La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d’utilisation concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui nécessitent une titration de dose individuelle.

Substrats du CYP3A4

Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l’exposition au midazolam, substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n’indiquent pas une modification de la clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de conclure que l’administration de darifenacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 in vivo. L’interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.

Warfarine

Le contrôle usuel du temps de prothrombine d’un traitement par la warfarine doit être poursuivi. L’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n’a pas été modifié quand un traitement par la darifénacine a été associé.

Digoxine

Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l’initiation et la fin du traitement par la darifénacine aussi bien qu’au cours de tout changement de dose de darifénacine. L’administration concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière recommandée) et de digoxine a entraîné, à l’état d’équilibre, une légère augmentation de l’exposition à la digoxine (ASC : 16% et C_max : 20%). Il est possible que l’augmentation de l’exposition à la digoxine puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine P. D’autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues.

Antimuscariniques

Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l’administration concomitante avec des médicaments possédant des propriétés antimuscariniques tels que l’oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels médicaments. Cependant, aucune étude d’interaction avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques n’a été réalisée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe très peu de données concernant l’utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3). Emselex n’est pas recommandé au cours de la grossesse.

Allaitement

La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’éviter l’allaitement ou d’arrêter le traitement par Emselex pendant l’allaitement devra s’appuyer sur une comparaison du bénéfice et du risque.

Fécondité

Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n’a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les chiens et ce, quel que soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer devront être informées de l’absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné qu’après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec d’autres agents antimuscariniques, Emselex peut provoquer des effets indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, insomnie et somnolence. Les patients ressentant de tels effets indésirables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines. Pour Emselex, ces effets indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

En accord avec le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été une sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 18,7% après une titration à doses flexibles, et 8% - 9% pour le placebo) et une constipation (14,8% et 21% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% pour une titration à doses flexibles, et 5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anti-cholinergiques, en général, sont dose-dépendants.

Cependant, les taux d’arrêts de traitement dus à ces effets indésirables ont été bas (sécheresse de la bouche : 0% - 0,9% et constipation : 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, en fonction de la dose ; 0% et 0,3% pour le placebo, pour sécheresse de la bouche et constipation, respectivement).

Tableau des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables avec Emselex 7,5 mg et 15 mg, comprimé à libération prolongée

* observés dans le cadre de l’expérience depuis la commercialisation

Description d'effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques pivots avec des doses d’Emselex 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables ont été rapportés comme présentés dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt de traitement chez la majorité des patients.

Un traitement par Emselex peut peut-être masquer des symptômes associés à une maladie de la vésicule biliaire. Cependant, il n’a pas été fait de lien entre l’apparition d’effets indésirables liés au système biliaire chez les patients traités par darifénacine et l’augmentation de l’âge.

L’incidence des effets indésirables aux doses de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex a diminué au long de la période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance similaire a également été rapportée pour les taux d’arrêt de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Emselex a été administré dans les études cliniques à des doses allant jusqu’à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été bouche sèche, constipation, maux de tête, dyspepsie et sécheresse nasale. Toutefois des surdosages en darifénacine peuvent potentiellement conduire à des effets anticholinergiques graves et doivent être traités de manière adéquate. Le traitement aura pour but d’inverser les symptômes anticholinergiques sous étroite surveillance médicale. L’administration d’agents tels que la physostigmine peut aider à l’inversion de tels symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques: médicaments de la fréquence et des incontinences urinaires, code ATC : G04BD10

Mécanisme d’action

La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs muscariniques M3 (M₃ SRA) in vitro. Le récepteur M3 est le principal sous-type qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait pas si la sélectivité pour le récepteur M3 est corrélée à des avantages cliniques lors du traitement des symptômes de l’hyperactivité vésicale.

Efficacité et sécurité cliniques

Les études de cystométrie effectuées chez les patients avec des contractions vésicales involontaires ont montré, après traitement avec la darifénacine, une capacité vésicale accrue, un volume seuil accru pour les contractions instables et une fréquence diminuée des contractions du détrusor instable.

Un traitement par Emselex administré à des doses de 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez des patients (hommes et femmes) présentant des symptômes d’hyperactivité vésicale. Dans le tableau 2 ci-dessous, une analyse groupée de trois de ces études impliquant Emselex 7,5 mg et 15 mg montre une amélioration statistiquement significative du critère principal, réduction du nombre d’épisodes d’incontinence par rapport au placebo.

Tableau 2 : analyse groupée des données de trois études cliniques de phase III évaluant des doses fixes de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex

¹ Estimation de Hodges Lehmann : différence médiane en comparaison au placebo par rapport à l’état initial

² « Stratified Wilcoxon test » testant la différence par comparaison au placebo.

Emselex 7,5 mg et 15 mg a significativement réduit la sévérité et le nombre d’épisodes d’impériosité urinaire ainsi que le nombre de mictions, alors que le volume urinaire moyen par miction a significativement augmenté par rapport à la valeur initiale.

Emselex 7,5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives, en comparaison au placebo, de certains paramètres mesurant la qualité de vie évalués par le questionnaire de « Kings Health », comme l’impact de l’incontinence, la limitation dans les activités quotidiennes, la limitation dans les activités sociales et les critères de sévérité.

Aux doses de 7,5 mg et 15 mg, la réduction médiane, exprimée en pourcentage, du nombre d’épisodes d’incontinence par semaine, par rapport à l’état initial, a été équivalente entre les hommes et les femmes. Les différences observées par rapport au placebo, exprimé en pourcentage et en valeur absolue, des réductions des épisodes d’incontinence ont été plus faibles chez l’homme que chez la femme.

L’effet du traitement avec 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l’intervalle QT/ QTc a été évalué dans une étude chez 179 adultes sains (44% hommes : 56% femmes) âgés entre 18 et 65 ans pendant 6 jours (jusqu’à l’état d’équilibre). Des doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques de darifénacine n’ont pas entraîné de prolongation de l’intervalle QT/QTc par rapport la valeur initiale comparé au placebo lors d’exposition maximale à la darifénacine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. Du fait de différences génétiques, environ 7% des Caucasiens manquent d’enzyme CYP2D6 et sont considérés comme des métaboliseurs lents. Un faible pourcentage de la population a des taux d’enzyme CYP2D6 élevés (métaboliseurs ultra-rapides). L’information ci-dessous s’applique à des sujets avec une activité normale en CYP2D6 (métaboliseurs rapides) à moins que cela ne soit spécifié autrement.

Absorption

A l’état d’équilibre en raison d’un effet de premier passage très important, la darifénacine a une biodisponibilité d’environ 15% et 19% avec des doses journalières de 7,5 mg et 15 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes approximativement 7 heures après administration des comprimés à libération prolongée et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au bout du sixième jour d’administration. A l’état d’équilibre, les fluctuations pic-vallée des concentrations en darifénacine sont faibles (PTF ou fluctuations pic-vallée : 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), maintenant dès lors les taux plasmatiques dans l’intervalle entre les prises. L’alimentation’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors d’administrations à doses répétées de comprimés à libération prolongée.

Distribution

La darifénacine est lipophile et est à 98% liée aux protéines plasmatiques (principalement l’alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_ss) est estimé à 163 litres.

Métabolisme

La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.

La darifénacine est métabolisée principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont les suivantes : mono hydroxylation dans le noyau dihydrobenzofurane ;

ouverture du noyau dihydrobenzofurane et ;

N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine.

Les produits initiaux qui résultent des mécanismes d’hydroxylation et de N-déalkylation sont les métabolites majeurs circulants mais aucun ne contribue significativement à l’effet clinique global de la darifénacine.

La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose dépendante, due à la saturation de l’enzyme CYP2D6.

Doubler la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement due à la saturation croissante du métabolisme catalysé par le CYP2D6, probablement combinée à une saturation de celui de la paroi intestinale médié par le CYP3A4.

Excrétion

Après administration d’une dose orale d’une solution de ¹⁴C-darifénacine à des volontaires sains, approximativement 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les selles. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée était de la darifénacine inchangée (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 litres/heure. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration de doses répétées est approximativement de 13-19 heures.

Population spéciale de patients

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’exposition à la darifénacine était plus faible de 23% chez l’homme que chez la femme (voir rubrique 5.1).

Personnes âgées

Une analyse pharmacocinétique de population a montré une tendance de la clairance à diminuer avec l’âge (19% par décade basée sur une analyse pharmacocinétique de population de phase III chez des patients âgés entre 60–89 ans), voir rubrique 4.2.

Enfants

La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été établie dans la population pédiatrique.

Métaboliseurs lents CYP2D6

Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs lents en CYP2D6 est principalement médiée par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre chez les métaboliseurs lents était respectivement de 164% et 99% plus élevée au cours du traitement avec 7,5 mg et 15 mg une fois par jour. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population de données de phase III a montré que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre était de 66% supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il y avait un recouvrement important des intervalles d’exposition observés dans ces deux populations (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une petite étude chez les sujets (n=24) avec des degrés variables d’altération rénale (clairance à la créatinine entre 10 ml/min et 136 ml/min) et ayant reçu de la darifénacine 15 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre n’a pas montré de relation entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines plasmatiques de la darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. L’exposition à la darifénacine non liée a été estimée être 4,7 fois plus grande chez les sujets avec insuffisance hépatique modérée que chez les sujets avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’y a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles traités à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (78 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH]). Il n’y a pas eu d’effets sur les organes de reproduction quel que soit le sexe chez les chiens traités pendant 1 an à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour (82 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme). La darifénacine n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à 50 et 30 mg/kg/jour, respectivement. A la dose de 50 mg/kg/jour chez les rats (59 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), un retard dans l’ossification des vertèbres du sacrum et caudales a été observé. A la dose de 30 mg/kg/jour chez les lapins (28 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), une toxicité maternelle et fœtale (augmentation de la perte de fœtus après nidation et diminution du nombre de fœtus viables par portée) ont été observées. Dans des études peri et post-natales chez les rats, une dystocie, une augmentation de morts fœtales in utero et une toxicité sur le développement post-natal (faible poids corporel et développement retardé) et ont été observées à des niveaux d’exposition systémique allant jusqu’à 11 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Hydrogénophosphate de calcium, anhydre

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Pellicule

Polyéthylène glycol

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Talc

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium ou en PVC/PVDC/aluminium conditionnées dans des cartons de 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des conditionnements multiples contenant 140 (10x14) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

pharmaand GmbH

Taborstrasse 1

1020 Wien

Autriche

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Octobre 2004

Date du dernier renouvellement : 24 Septembre 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée

Comprimé pêche clair, rond et convexe, avec la mention « DF » gravée sur une face et « 15 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l’impériosité urinaire pouvant survenir chez les patients adultes atteints du syndrome d’hyperactivité vésicale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les patients doivent être à nouveau réexaminés. Pour les patients nécessitant un soulagement symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse individuelle.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les patients doivent être à nouveau réévalués pour l’efficacité et la tolérance. Pour les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse individuelle (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Emselex ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Cependant la prudence sera de mise lors du traitement de cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Toutefois, il y a un risque d’augmentation de l’exposition dans cette population (voir rubrique 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), les patients ne doivent être traités que si le bénéfice l’emporte sur le risque, et la dose ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour (voir rubrique 5.2). Emselex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4

Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement devra débuter à la dose de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.

Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l’érythromycine, le traitement devra débuter à la dose de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.

Mode d’administration

Emselex est réservé à la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés.

4.3 Contre-indications

Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant :

• une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• une rétention urinaire.
• une rétention gastrique.
• un glaucome par fermeture de l’angle, non contrôlé.
• une myasthénie.
• une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• une colite ulcéreuse sévère.
• un mégacôlon toxique.
• un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une sténose du pylore.

Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de l’angle (voir rubrique 4.3).

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite.

La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité du detrusor d’origine neurogène.

Des précautions devront être prises lors de la prescription d’anti-muscariniques à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques.

Comme avec d’autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter Emselex et de demander l’avis d’un médecin s’ils ressentent un œdème de la langue ou de l’oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur la darifénacine

Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l’exposition à la darifénacine.

Inhibiteurs du CYP2D6

Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne une augmentation de l’exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg de darifénacine).

Inhibiteurs du CYP3A4

La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3) tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l’itraconazole. Les inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l’ASC de la darifénacine à l’état d’équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l’exposition à la darifénacine est augmentée approximativement de 10 fois. En raison d’une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus fortes doses de darifénacine, on s’attend à ce que l’amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg.

Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L’ASC₂₄ et la C_max de 30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128% plus élevées lorsque l’érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule.

Inducteurs enzymatiques

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les concentrations plasmatiques de darifénacine.

Effets de la darifénacine sur les autres médicaments

Substrats du CYP2D6

La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d’utilisation concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui nécessitent une titration de dose individuelle.

Substrats du CYP3A4

Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l’exposition au midazolam, substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n’indiquent pas une modification de la clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de conclure que l’administration de darifenacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 in vivo. L’interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.

Warfarine

Le contrôle usuel du temps de prothrombine d’un traitement par la warfarine doit être poursuivi. L’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n’a pas été modifié quand un traitement par la darifénacine a été associé.

Digoxine

Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l’initiation et la fin du traitement par la darifénacine aussi bien qu’au cours de tout changement de dose de darifénacine. L’administration concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière recommandée) et de digoxine a entraîné, à l’état d’équilibre, une légère augmentation de l’exposition à la digoxine (ASC : 16% et C_max : 20%). Il est possible que l’augmentation de l’exposition à la digoxine puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine P. D’autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues.

Antimuscariniques

Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l’administration concomitante avec des médicaments possédant des propriétés antimuscariniques tels que l’oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels médicaments. Cependant, aucune étude d’interaction avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques n’a été réalisée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe très peu de données concernant l’utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3). Emselex n’est pas recommandé au cours de la grossesse.

Allaitement

La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’éviter l’allaitement ou d’arrêter le traitement par Emselex pendant l’allaitement devra s’appuyer sur une comparaison du bénéfice et du risque.

Fécondité

Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n’a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les chiens et ce, quel que soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer devront être informées de l’absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné qu’après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec d’autres agents antimuscariniques, Emselex peut provoquer des effets indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, insomnie et somnolence. Les patients ressentant de tels effets indésirables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines. Pour Emselex, ces effets indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

En accord avec le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été une sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 18,7% après une titration à doses flexibles, et 8% - 9% pour le placebo) et une constipation (14,8% et 21% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% pour une titration à doses flexibles, et 5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anti-cholinergiques, en général, sont dose-dépendants.

Cependant, les taux d’arrêts de traitement dus à ces effets indésirables ont été bas (sécheresse de la bouche : 0% - 0,9% et constipation : 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, en fonction de la dose ; 0% et 0,3% pour le placebo, pour sécheresse de la bouche et constipation, respectivement).

Tableau des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables avec Emselex 7,5 mg et 15 mg, comprimé à libération prolongée

* observés dans le cadre de l’expérience depuis la commercialisation

Description d'effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques pivots avec des doses d’Emselex 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables ont été rapportés comme présentés dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt de traitement chez la majorité des patients.

Un traitement par Emselex peut peut-être masquer des symptômes associés à une maladie de la vésicule biliaire. Cependant, il n’a pas été fait de lien entre l’apparition d’effets indésirables liés au système biliaire chez les patients traités par darifénacine et l’augmentation de l’âge.

L’incidence des effets indésirables aux doses de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex a diminué au long de la période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance similaire a également été rapportée pour les taux d’arrêt de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Emselex a été administré dans les études cliniques à des doses allant jusqu’à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été bouche sèche, constipation, maux de tête, dyspepsie et sécheresse nasale. Toutefois des surdosages en darifénacine peuvent potentiellement conduire à des effets anticholinergiques graves et doivent être traités de manière adéquate. Le traitement aura pour but d’inverser les symptômes anticholinergiques sous étroite surveillance médicale. L’administration d’agents tels que la physostigmine peut aider à l’inversion de tels symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques: médicaments de la fréquence et des incontinences urinaires, code ATC : G04BD10

Mécanisme d’action

La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs muscariniques M3 (M₃ SRA) in vitro. Le récepteur M3 est le principal sous-type qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait pas si la sélectivité pour le récepteur M3 est corrélée à des avantages cliniques lors du traitement des symptômes de l’hyperactivité vésicale.

Efficacité et sécurité cliniques

Les études de cystométrie effectuées chez les patients avec des contractions vésicales involontaires ont montré, après traitement avec la darifénacine, une capacité vésicale accrue, un volume seuil accru pour les contractions instables et une fréquence diminuée des contractions du détrusor instable.

Un traitement par Emselex administré à des doses de 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez des patients (hommes et femmes) présentant des symptômes d’hyperactivité vésicale. Dans le tableau 2 ci-dessous, une analyse groupée de trois de ces études impliquant Emselex 7,5 mg et 15 mg montre une amélioration statistiquement significative du critère principal, réduction du nombre d’épisodes d’incontinence par rapport au placebo.

Tableau 2 : analyse groupée des données de trois études cliniques de phase III évaluant des doses fixes de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex

¹ Estimation de Hodges Lehmann : différence médiane en comparaison au placebo par rapport à l’état initial

² « Stratified Wilcoxon test » testant la différence par comparaison au placebo.

Emselex 7,5 mg et 15 mg a significativement réduit la sévérité et le nombre d’épisodes d’impériosité urinaire ainsi que le nombre de mictions, alors que le volume urinaire moyen par miction a significativement augmenté par rapport à la valeur initiale.

Emselex 7,5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives, en comparaison au placebo, de certains paramètres mesurant la qualité de vie évalués par le questionnaire de « Kings Health », comme l’impact de l’incontinence, la limitation dans les activités quotidiennes, la limitation dans les activités sociales et les critères de sévérité.

Aux doses de 7,5 mg et 15 mg, la réduction médiane, exprimée en pourcentage, du nombre d’épisodes d’incontinence par semaine, par rapport à l’état initial, a été équivalente entre les hommes et les femmes. Les différences observées par rapport au placebo, exprimé en pourcentage et en valeur absolue, des réductions des épisodes d’incontinence ont été plus faibles chez l’homme que chez la femme.

L’effet du traitement avec 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l’intervalle QT/ QTc a été évalué dans une étude chez 179 adultes sains (44% hommes : 56% femmes) âgés entre 18 et 65 ans pendant 6 jours (jusqu’à l’état d’équilibre). Des doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques de darifénacine n’ont pas entraîné de prolongation de l’intervalle QT/QTc par rapport la valeur initiale comparé au placebo lors d’exposition maximale à la darifénacine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. Du fait de différences génétiques, environ 7% des Caucasiens manquent d’enzyme CYP2D6 et sont considérés comme des métaboliseurs lents. Un faible pourcentage de la population a des taux d’enzyme CYP2D6 élevés (métaboliseurs ultra-rapides). L’information ci-dessous s’applique à des sujets avec une activité normale en CYP2D6 (métaboliseurs rapides) à moins que cela ne soit spécifié autrement.

Absorption

A l’état d’équilibre en raison d’un effet de premier passage très important, la darifénacine a une biodisponibilité d’environ 15% et 19% avec des doses journalières de 7,5 mg et 15 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes approximativement 7 heures après administration des comprimés à libération prolongée et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au bout du sixième jour d’administration. A l’état d’équilibre, les fluctuations pic-vallée des concentrations en darifénacine sont faibles (PTF ou fluctuations pic-vallée : 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), maintenant dès lors les taux plasmatiques dans l’intervalle entre les prises. L’alimentation’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors d’administrations à doses répétées de comprimés à libération prolongée.

Distribution

La darifénacine est lipophile et est à 98% liée aux protéines plasmatiques (principalement l’alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_ss) est estimé à 163 litres.

Métabolisme

La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.

La darifénacine est métabolisée principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont les suivantes : mono hydroxylation dans le noyau dihydrobenzofurane ;

ouverture du noyau dihydrobenzofurane et ;

N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine.

Les produits initiaux qui résultent des mécanismes d’hydroxylation et de N-déalkylation sont les métabolites majeurs circulants mais aucun ne contribue significativement à l’effet clinique global de la darifénacine.

La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose dépendante, due à la saturation de l’enzyme CYP2D6.

Doubler la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement due à la saturation croissante du métabolisme catalysé par le CYP2D6, probablement combinée à une saturation de celui de la paroi intestinale médié par le CYP3A4.

Excrétion

Après administration d’une dose orale d’une solution de ¹⁴C-darifénacine à des volontaires sains, approximativement 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les selles. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée était de la darifénacine inchangée (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 litres/heure. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration de doses répétées est approximativement de 13-19 heures.

Population spéciale de patients

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’exposition à la darifénacine était plus faible de 23% chez l’homme que chez la femme (voir rubrique 5.1).

Personnes âgées

Une analyse pharmacocinétique de population a montré une tendance de la clairance à diminuer avec l’âge (19% par décade basée sur une analyse pharmacocinétique de population de phase III chez des patients âgés entre 60–89 ans), voir rubrique 4.2.

Enfants

La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été établie dans la population pédiatrique.

Métaboliseurs lents CYP2D6

Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs lents en CYP2D6 est principalement médiée par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre chez les métaboliseurs lents était respectivement de 164% et 99% plus élevée au cours du traitement avec 7,5 mg et 15 mg une fois par jour. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population de données de phase III a montré que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre était de 66% supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il y avait un recouvrement important des intervalles d’exposition observés dans ces deux populations (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une petite étude chez les sujets (n=24) avec des degrés variables d’altération rénale (clairance à la créatinine entre 10 ml/min et 136 ml/min) et ayant reçu de la darifénacine 15 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre n’a pas montré de relation entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines plasmatiques de la darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. L’exposition à la darifénacine non liée a été estimée être 4,7 fois plus grande chez les sujets avec insuffisance hépatique modérée que chez les sujets avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’y a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles traités à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (78 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH]). Il n’y a pas eu d’effets sur les organes de reproduction quel que soit le sexe chez les chiens traités pendant 1 an à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour (82 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme). La darifénacine n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à 50 et 30 mg/kg/jour, respectivement. A la dose de 50 mg/kg/jour chez les rats (59 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), un retard dans l’ossification des vertèbres du sacrum et caudales a été observé. A la dose de 30 mg/kg/jour chez les lapins (28 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), une toxicité maternelle et fœtale (augmentation de la perte de fœtus après nidation et diminution du nombre de fœtus viables par portée) ont été observées. Dans des études peri et post-natales chez les rats, une dystocie, une augmentation de morts fœtales in utero et une toxicité sur le développement post-natal (faible poids corporel et développement retardé) et ont été observées à des niveaux d’exposition systémique allant jusqu’à 11 fois l’AUC_0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Hydrogénophosphate de calcium, anhydre

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Pellicule

Polyéthylène glycol

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium ou en PVC/PVDC/aluminium conditionnées dans des cartons de 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des conditionnements multiples contenant 140 (10x14) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

pharmaand GmbH

Taborstrasse 1

1020 Wien

Autriche

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 22 Octobre 2004

Date du dernier renouvellement : 24 Septembre 009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu