EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW 200 mg/245 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Emtricitabine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Ténofovirdiso­proxil.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............245 mg

Equivalent à Fumarate de ténofovirdiso­proxil.......­.............­.............­.............­.............­.............300 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale de couleur bleue, de 19,1 mm x 8,6 mm dedimensions, portant l’inscription « EMT » gravée sur une face et aucuneinscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’infection par le VIH-1 :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW est indiqué en association avecd’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par leVIH-1 (voir rubrique 5.1).

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW est également indiqué pour letraitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistanceou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des agents de premièreintention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Prophylaxie pré-exposition (PrEP) :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW, associé à des pratiquessexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pourréduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez lesadultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être initié par desmédecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection parle VIH.

Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsâgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsde 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilsont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’ildevient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier la dose del’un des composants de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit deces médicaments.

Si une dose de l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilest oubliée dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle,l’as­sociation d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être prisedès que possible et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dosede l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil est oubliée etque plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivanteest proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit êtrepoursuivi normalement.

En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil, le patient doit prendre un autrecomprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil, une autre dose nedoit pas être prise.

Personnes âgées : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale : L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés parexcrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofoviraugmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Adultes insuffisants rénaux :

Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <80 ml/min, l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil devraêtre utilisée uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentielsdépassent les risques potentiels. Voir tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultesinsuffi­sants rénaux

Patients pédiatriques insuffisants rénaux :

Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans etinsuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : Aucune adaptation de la dose n’est nécessairechez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pasété établies (voir rubrique 5.2).

Voie orale. Il est préférable que l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil soit prise avec de la nourriture.

Le comprimé pelliculé peut être délité dans environ 100 ml d’eau, dejus d’orange ou de jus de raisin et administré immédiatement a­près.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifsau VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit êtreévitée chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs desouches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’est pastoujours efficace dans la prévention de l’acquisition du VIH-1. Le délaipour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement parl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’estpas connu.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit êtreutilisée dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadred’une stratégie globale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenantl’u­tilisation d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (parexemple : usage correct et systématique de préservatifs, connaissance dustatut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des autres infectionssexu­ellement transmissibles).

Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 nondétectée :

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit êtreutilisée pour réduire le risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez dessujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique4.3). Pendant la prise de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil dans la prophylaxie pré-exposition, le statut sérologique du VIH deces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles réguliers (parexemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combinéantigène/an­ticorps.

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil seul ne constitue pas un traitement complet de l’infection auVIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujetsprenant de l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil seulqui ont une infection au VIH-1 non détectée.

Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sontprésents et si l’on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (<1 mois), l’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil doit être retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doitêtre reconfirmé avant de débuter le traitement par l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil dans la prophylaxiepré-exposition.

Importance de l’observance :

L’efficacité de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est fortementcorrélée à l’observance comme cela a été démontré par lesconcentrations sanguines en médicament (voir rubrique 5.1). Il doit êtreexpliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 derespecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil.

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique Bou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risqueaccru de développer des effets indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandation­sactuelles pour la prise en charge thérapeutique de l’infection par le VIHchez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou del’hépatite C (VHC).

La tolérance et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil dans la prophylaxie pré-exposition n’ont pas étéétablies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.

En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral del’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le lédipasvir etle sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.

Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection parle VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans lesétudes pharmacodynamiques, mais la tolérance et l’efficacité del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’ont pas étéspécifiquement établies pour le traitement de l’infection chroniqueà VHB.

L’arrêt du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB peut être associéà une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés parle VHB arrêtant le traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés sur le planclinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt dutraitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite Bpourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatiqueavancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé carl’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner unedécompensation hépatique.

La tolérance et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients présentantdes troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Lapharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentantune insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparuenécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas étéétudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raisondu faible métabolisme hépatique et de l’élimination rénale del’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil soit nécessairechez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de lafonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au coursd’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plusélevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objetd’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation­confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt dutraitement devra être envisagé.

Effets sur la fonction rénale

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le reinà la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des casd’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux decréatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y comprissyndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous lessujets avant l’initiation du traitement par l’association d’emtricitabineet de ténofovir disoproxil dans l’infection au VIH-1 ou dans la prophylaxiepré-exposition.

Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il estrecommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine etphosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après troismois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, unesurveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également Co-administration d’autres médicaments ci-dessous.

Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés parle VIH-1

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si laclairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez toutpatient recevant l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil,l’é­valuation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, ycompris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8,tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez lespatients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/minou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)­.L’interrupti­on du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradationpro­gressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a étéidentifiée.

La tolérance rénale de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patientsinfectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entreles administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant uneclairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Lesdonnées limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement del’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutirà une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate autraitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez unsous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avecl’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluationattentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsque l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil est utilisée chez des patientsprésentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonctionrénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse cliniqueau traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevantl’asso­ciation d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec un intervalleprolongé entre les administrations. L’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent unehémodialyse car les réductions de dose d’emtricitabine et de ténofovirnéces­saires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’associationfixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a pas étéétudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de lacréatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pasrecommandée dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuéeau-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition,l’é­valuation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, ycompris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8,tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez lessujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ouun taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)­.L’interrupti­on du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradationpro­gressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a étéidentifiée.

Effets osseux

Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester pardes douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rarescas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à unetubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de ladensité minérale osseuse (DMO).

La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer uneconsultation appropriée.

Traitement de l’infection par le VIH-1

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99–903)comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à lalamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitementanti­rétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et durachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et lesmodifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitementétaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovirdiso­proxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaientsignifi­cativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.Ce­pendant, le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pasété constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques aucours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions dela DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités parle ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenantun inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomaliesosseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à longterme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risquede fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pourles patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé defractures.

Prophylaxie pré-exposition

Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par leVIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étudemenée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 parrapport à la valeur initiale allaient de –0,4 % à –1,0 % au niveau dela hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ontreçu quotidiennement de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).

Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et auxeffets osseux à long terme du ténofovir disoproxil pendant le traitement del’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et aux effets àlong terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil lorsqu’elle est utilisée enprophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale aprèsl’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par leVIH-1 ou après l’arrêt de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalementétabli.

Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou enprophylaxie pré- exposition, pour décider de la surveillance appropriéependant le traitement (notamment la décision d’arrêter le traitement) et deconsidérer la nécessité d’une supplémentation au cas par cas.

Lors de l’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être réévaluésà chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risqueélevé d’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 doitêtre examiné au regard des potentiels effets à long terme sur la fonctionrénale et sur les effets osseux de l’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil.

Effets sur la fonction rénale

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénaleproximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par leVIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104–0352 (voirrubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doitêtre évaluée avant l’initiation de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou enprophylaxie pré-exposition, et doit être surveillée pendant l’utilisationcomme chez les adultes (voir ci-dessus).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl(0,9­6 mmol/l) chez tout patient recevant l’association d’emtricitabine etde ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée dans lasemaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique4.8, tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomaliesrénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisagerune interruption de l’utilisation de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil. L’interruption de l’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en casde dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’aété identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voirCo-administration d’autres médicaments ci-dessous).

Insuffisance rénale

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ansprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). L’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez lespatients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit êtrearrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours del’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil.

Effets osseux

L’utilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de laDMO. Les effets des variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil surl’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains(voir rubrique 5.1).

La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses pendant l’utilisationde l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez toutpatient pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ouun néphrologue.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral,au­cun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconquetra­itement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguinsdevra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitementscontre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-fœtale du VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois de traitement par association d’antirétrovi­raux.A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infectionsop­portunistes ou d’autres complications liées à l’évolution del’infection par le VIH reste possible sous l’association d’emtricitabineet de ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral.

Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans letraitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure doncnécessaire.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récented’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossibled’éviter l’utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, lafonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instaurationd’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte doseou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés parle VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs derisque d’insuffisance rénale. Si l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil est administrée avec un AINS, il convient d’effectuerune surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez despatients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil enassociation avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou lecobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessairechez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par leVIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration deténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit êtresoigneusement évaluée.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pasêtre administré conjointement à d’autres médicaments contenant del’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide oud’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5).L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas êtreco-administré avec l’adéfovir dipivoxil.

Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et levelpatasvir ou le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir

Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil aveclédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir augmente les concentration­splasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et unpotentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’untraitement par lédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir en présence d’un potentialisate­urpharmacociné­tique n’a pas été établie. Les risques et les bénéficespotentiels associés à la co- administration doivent être pris en compte, enparticulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionne­mentrénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/so­fosbuvir,sofos­buvir/velpatas­vir ou sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir et leténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisédoivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associésau ténofovir disoproxil.

Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine

La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par leVIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et àl’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schémaposologique en une prise par jour. La lamivudine et l’emtricitabine étantdeux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et unepharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu sil’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil est administréeavec un troisième analogue nucléosidique.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a pas étéétudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonctionrénale. L’administration de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec uneprudence particulière.

Lactose :

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, un déficit en Lapp lactase, ou une malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Étant donné que l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes lesinteractions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuellepeuvent se produire avec l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, lesparamètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxilà l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceuxobtenus avec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ontmontré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquantl’em­tricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments estfaible.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pasêtre co-administrée avec d’autres médicaments contenant del’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide oud’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4).L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas êtreco-administrée avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine : La co-administration de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique4.4 et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale : L’emtricitabine et le ténofovirétant principalement éliminés par les reins, la co-administration del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec desmédicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour lasécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître laconcentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou desmédicaments co-administrés.

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récented’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pasexclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, deganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2(voir rubrique 4.4).

Les interactions entre l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil ou ses composants individuels et d’autres médicaments sontlistées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation,« ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. »signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S’ils sontdisponibles, les intervalles de confiance à 90 % sont indiqués entreparenthèses.

Tableau 2 : Interactions entre l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d’autresmédicaments

NC = non calculée.

NA = non applicable.

1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/so­fosbuvir.Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultatssimi­laires.

2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afind’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patientsinfectés par le VHC.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovirdiso­proxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et leténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la prescription del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil peut êtreenvisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovirdisoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risquede transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxilétait administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite Bet du vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintesprésentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil(245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestationjusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont étésuivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécuritén’est ressorti de ces données.

Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétésdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effetsde l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Parconséquent, l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIHd’allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière àéviter la transmission du virus au nouveau-né.

Aucune donnée relative à l’effet de l’association d’emtricitabine etde ténofovir disoproxil sur la fertilité chez l’être humain n’estactuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas misen évidence d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovirdisoproxil sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Les sujets doivent toutefois êtreinformés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements parl’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.

4.8. Effets indésirables

Infection par le VIH-1 : Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou leténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaientdes nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude cliniquerandomisée ouverte réalisée chez des adultes (GS-01–934, voir rubrique5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabineet du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observélorsque chaque produit était administré avec d’autres agentsantirétro­viraux.

Prophylaxie pré-exposition : Aucun nouvel effet indésirable lié àl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a étéidentifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo(iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2 830 adultes non infectés par leVIH-1 ont reçu de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ontété suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semainesres­pectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans lebras l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil de l’étudeiPrEX a été les céphalées (1 %).

Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil a étéconsidérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leurcommercia­lisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentésdans le tableau 3 ci-dessous par classe d’organe et en fréquence. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables trèsfréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, <1/1 000).

Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés auxcomposants individuels de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques etdepuis la commercialisation

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathierénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considérécomme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées(augmen­tation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors del’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lorsdes études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des étudescliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées surl’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôléesmenées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accèsétendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estiméed’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposésà l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n =1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomiséescon­trôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).

VIH-1 et hépatite B :

Insuffisance rénale : L’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé desurveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4 et 4.8 Résumé du profil desécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est généralementrésolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant,chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance dela créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt duténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance­rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux,un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitementcon­comitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plusélevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêtdu ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Acidose lactique : Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec leténofovir disoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux.Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patientsatteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant untraitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risqueaccru de présenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement parténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

VIH-1 :

Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que destaux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitementanti­rétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoireà des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut seproduire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, ledélai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuventsurvenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voirrubrique 4.4).

Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, enparticulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, unstade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd’an­tirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pasconnue (voir rubrique 4.4).

L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine estbasée sur les résultats de trois études pédiatriques (n = 169) réaliséeschez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agentsantirétro­viraux, naïfs de tout traitement (n = 123) ou ayant reçu untraitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables observés chezles adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont étéobservées plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez lespatients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableaurécapi­tulatif des effets indésirables).

L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxilest basée sur deux études randomisées (études GS-US-104–0321 etGS-US-104–0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en associationavec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovirdisoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayantreçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceuxobservés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chezl’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables,et 5­.1).

Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patientspédia­triques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 àmoins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets ayant reçudu ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujetsayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à15 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets dont le traitement aété changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observéschez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104–0352, 89 patients pédiatriques infectés par leVIH-1 avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont étéexposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines.Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude enraison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ontprésenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’unetubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement parle ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit defiltration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminutioncli­niquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’estaméliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.

Sujets présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxilpouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveillerétro­itement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisancerénale recevant de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez lessujets âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Le profil des effetsindésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombrelimité de patients VIH co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dansl’étude GS-01–934 était comparable à celui observé chez les patientsinfectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cettecatégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont étéplus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement : Chez lespatients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques del’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercherd’é­ventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitementsym­ptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine oule ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique ;antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association desubstances, code ATC : J05AR03

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Leténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analoguenuclé­osidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosinemo­nophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’uneactivité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 etVIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymescellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabineet le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leurassociation au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inversedu VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de lachaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faiblesinhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicitémitochon­driale n’a été observé in vitro et in vivo.

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association del’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiquesont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou leténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteursnu­cléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certainspatients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutationM184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lorsd’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabi­neporteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à lalamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine,le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également êtresélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par unediminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, àl’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas êtreadministré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de lamutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inversedu VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant parune diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, àl’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont leVIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de lathymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase­inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par leténofovir disoproxil.

In vivo – traitement du VIH-1 : Au cours d’une étude clinique, enouvert, randomisée (GS-01–934) portant sur des patients naïfs de touttraitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolatsplasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant unARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144,ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce.Au cours des 144 semaines :

· la mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %)analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysésprovenant du groupe lamivudine/zi­dovudine/éfavi­renz (p < 0,05, testexact de Fisher comparant le groupe emtricitabine/té­nofovir disoproxil augroupe lamivudine/zi­dovudine parmi tous les patients) ;

· aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E ;

· une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante lamutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19(68 %) du groupe emtricitabine/té­nofovir disoproxil/éfa­virenz, et chezles virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

In vivo – prophylaxie pré-exposition : Des échantillons de plasma desujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEXet Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant dessubstitutions d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I)qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou àl’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant duVIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment dela séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 aprèsleur inclusion dans l’étude.

Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH aumoment de l’inclusion dans l’étude, les mutations M184I et M184V du VIH ontété détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.

Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimantK65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversionchez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l’étude.Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors del’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184Vdu VIH (associée à une résistance à l’emtricitabine) a été détectéechez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/té­nofovir disoproxil.

Traitement de l’infection par le VIH-1 : Au cours d’une étude clinique,en ouvert, randomisée (GS-01–934), des patients adultes infectés par leVIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selonun schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, leténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixede lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, etd’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabineet ténofovir disoproxil ont reçu de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaientdes charges virales médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10copi­es/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Lecritère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et lemaintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des chargesvirales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du tauxde CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacitéanti­virale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil etéfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudineassociée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critèressecondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues del’étude GS-01–934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de touttraitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et del’éfavirenz ont reçu de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144.

** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux deCD4 à l’entrée dans l’étude TLOVR = Time to Loss of Virologic Response(Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique)

a : Test Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02–418), 190 adultes naïfs de touttraitement antirétroviral ont été traités une fois par jour parl’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association aulopinavir/ri­tonavir administré une fois versus deux fois par jour. À48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1< 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement. Les variationsmoyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dansl’étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIHet le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxildans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif lecontrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADNdu VHB (réductions respectives de 3 log10et 4 à 5 log10) (voirrubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition : L’étude iPrEX (CO-US-104–0288) a comparél’admi­nistration de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil ou d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) noninfectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ontété considérés comme présentant un haut risque d’acquisition du VIH. Lessujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiquesà l’inclusion sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

RARNP = rapport anal réceptif non protégé

Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale del’étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs nonprotégés sont présentées dans le tableau 6. L’efficacité a étéfortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étudecas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ouintracellulaires de médicament (tableau 7).

Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

aValeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP seréfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité différaitentre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).

bRéduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après laséroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l’inclusion et jusqu’àla première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernièredispen­sation de médicament de l’étude).

Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0288(iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

aRéduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente(après l’inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugleet jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentration­splasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ontété évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dansle groupe emtricitabine/té­nofovir disoproxil.

L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104–0380) a comparél’admi­nistration de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein decouples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés parle VIH provenant du Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant7 830 per­sonnes-années. Les caractéristiques lors de l’inclusion sontrésumées dans le tableau 8.

Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100personnes-années d’exposition à l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-annéesd’exposition à l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilchez les femmes. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observancetelle qu’évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ouintracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les participantsde la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matièred’observance et comme démontré dans le tableau 10.

Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

aRéduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après laséroconversion incidente (après l’inclusion). Les comparaisons des groupesrecevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.

Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0380(Partners PrEP)

a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujetssélec­tionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil245 mg et emtricitabine/té­nofovir disoproxil. Les concentration­splasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans lesprélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou àl’association emtricitabine/té­nofovir disoproxil.

b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnementen matière d’observance, par ex. des visites à domicile non annoncées etune comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pouraméliorer l’observance du traitement à l’étude.

La sécurité et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pasété établies.

Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la populationpédi­atrique

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil dans la population pédiatriqueinfectée par le VIH-1.

La sécurité et l'efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études réalisées avecl'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l'emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majoritédes patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu unesuppression virologique complète pendant 48 semaines (89 % ont atteint untaux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).

Études avec le ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104–0321, 87 patients infectés par leVIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), enassociation avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations del’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’apas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à lasemaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur labase de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des donnéespharma­cocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, leZ-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation dutraitement, respectivement de –1,004 et –0,809 au niveau du rachislombaire et de –0,866 et –0,584 pour l’ensemble du corps. Lesvariations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase endouble-aveugle) étaient de –0,215 et –0,165 au niveau du rachislombaire et de –0,254 et –0,179 pour l’ensemble du corps,respecti­vement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyende gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dansle groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovirdisoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une pertesignificative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patientsrecevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, lesZ-scores de DMO ont diminué de –0,341 au niveau du rachis lombaire etde –0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à< 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles detraitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisésde manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de lastavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole detraitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % despatients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % despatients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaientdes taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée entermes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 <400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombreplus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovirdiso­proxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patientsdu groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients dugroupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des tauxd’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques.Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine oula zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement,res­pectivement de –1,034 et –0,498 au niveau du rachis lombaire etde –0,471 et –0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennesdu Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire etde –0,184 et –0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour lesgroupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gainde DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre legroupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement parla stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps étaitplus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dansle groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, unpatient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités parla stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) deDMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminuéde –0,012 au niveau du rachis lombaire et de –0,338 pour l’ensemble ducorps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxilpendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonctionde la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament del’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients(5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatricesd’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté letraitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovirdisoproxil : 331 semaines).

Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescentsres­pectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables àcelles observées chez les adultes au même degré d’observance. Les effetspotentiels sur la fonction rénale et les effets osseux potentiels del’utilisation à long terme de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sontincertains (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil et d’une géluled’emtri­citabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovirdisoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une doseunique à des sujets sains à jeun. Après administration orale del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des sujetssains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidementabsorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Lesconcentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeurmaximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d’unrepas riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heurel’obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoquél’augmen­tation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35 % et15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afind’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre depréférence l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avecde la nourriture.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution del’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés àenviron 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabineou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusentlargement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabineaux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % etindépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02–200 µg/ml. Laliaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a étéinférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle deconcentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation del’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avecl’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de ladose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni leténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabineet le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicamentsmé­tabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain,impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabinen’a pas non plus inhibé l’uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase(UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avecrécupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et lesfèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont étéretrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairancesystémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Aprèsadministration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine estd’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 %de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine aprèsadministration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, cequi est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montreque la sécrétion tubulaire active représente une part importante del’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vied’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovirdiso­proxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir nediffèrent pas en fonction du sexe.

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due àl’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. Lapharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovirdiso­proxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différentsgroupes ethniques.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfantset les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique duténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescentsin­fectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’expositionau ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses oralesquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poidscorporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg étaitsimilaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étudepharmaco­cinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez lesenfants âgés de moins de 2 ans. D’une manière générale, lapharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgéde 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chezl’adulte.

Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine etdu ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) soientcomparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez les adolescentsnon infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et auténofovir sont comparables chez les adolescents et les adultes infectés par leVIH-1, et les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparableschez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les adultes non infectés.

Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant laco-administration d’emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctesou de l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez despatients présentant une insuffisance rénale. Les paramètresphar­macocinétiques ont été déterminés principalement après administrationd’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovirdisoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant diversdegrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale étaitdéfini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine(ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénalelégère : ClCr = 50–79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr =30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10–29 ml/min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %)µg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %)µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml et 34 (6 %) µg•h/ml chez les sujetsatteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée etsévère. L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185(12 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064(30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h /ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chezles sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère,modérée et sévère.

L’augmentation de l’intervalle d’administration de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par leVIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des picsde concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez lespatients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un staded’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse,l’ex­position moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté defaçon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %)µg•h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %)ng•h/ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance,l’ac­tivité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil enassociation avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patientsprésentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min etayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sousforme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de fairedes recommandations posologiques n’est disponible (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La pharmacocinétique de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez dessujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance­hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique del’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable àcelle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés parle VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée àdes sujets non infectés par le VIH présentant différents degrésd’insuf­fisance hépatique définis selon la classification deChild-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas étéaltérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisancehé­patique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologiechez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ duténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %)ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et2 310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatiquemodérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues desétudes conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions dereproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études noncliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie enadministration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à desexpositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptiblesd’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale etosseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. Latoxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes)et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats etchiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 foissupérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes.Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à desexpositions très élevées après administration de doses en sous- cutané (aumoins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Lesrésultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singeindiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption intestinale dephosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors dutest de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une dessouches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifslors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytespri­maires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test dumicronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ontuniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des dosesextrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas êtrecliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur lesparamètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovirdisoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à lanaissance dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des dosestoxiques pour la mère.

Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études degénotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois oumoins avec l’association de ces deux composants n’ont pas montréd’exacer­bation des effets toxiques par rapport aux études sur les composantsadmi­nistrés séparément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,mannitol, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage : Aquarius® BT17188 bleu (hypromellose 2910 (6 cps), lactosemonohydraté, dioxyde de titane (E171), laque aluminique d’indigotine (E132),triacétine).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL ARROW est disponible sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium) avec un revêtement de laquethermosce­llable ou en flacon PEHD rond blanc opaque fermé muni d’un bouchonà vis en polypropylène opaque blanc (pourvu d’un filetage continu) et d’unopercule scellé par induction. Chaque flacon PEHD contient un dessicant (gel desilice).

Plaquette : 30, 50, 90 ou 100 comprimés pelliculés

Flacon PEHD : 30 ou 90 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 986 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 986 7 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 709 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 709 1 7 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page