EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN 200 mg/245 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Emtricitabine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Ténofovirdiso­proxil.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............245 mg

Sous forme de succinate de ténofovirdiso­proxil.......­.............­.............­.............­.............­......300,6 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 96 mg de lactosemonohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur bleue et dont les deuxfaces sont lisses. Les dimensions du comprimé sont : 19,3 mm x 8,8 mm ±5 %.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN est indiqué en associationavec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par leVIH-1 (voir rubrique 5.1).

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN est également indiqué pour letraitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistanceou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des agents de premièreintention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN, associé à des pratiquessexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pourréduire le risque d’infection par le VIH‑1 par voie sexuelle chez lesadultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être initié par desmédecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection parle VIH.

Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsâgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsde 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilsont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’ildevient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier la dose del’un des composants de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN. Veuillezconsulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Si une dose de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN est oubliéedans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle,EM­TRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être pris dès que possibleet le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN est oubliée et que plus de12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivante est proche,la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivinorma­lement.

En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN, le patient doit prendre un autrecomprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN, une autre dose ne doit pasêtre prise.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale etl’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les sujetsinsuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Adultes insuffisants rénaux

Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <80 ml/min, EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent lesrisques potentiels. Voir tableau 1.

Tableau 1: Recommandations de posologie chez les adultesinsuffi­sants rénaux

Patients pédiatriques insuffisants rénaux

Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans etinsuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies(voir rubrique 5.2).

Voie orale. Il est préférable que EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN soit pris avec de la nourriture. Les comprimés deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN peuvent être délités dansenviron 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et administrésim­médiatement a­près.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs auVIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être évité chez lespatients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches duVIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’est pas toujours efficacedans la prévention de l’acquisition du VIH-1. Le délai pour que laprotection soit efficace après avoir débuté le traitement parEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’est pas connu.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être utilisé dans laprophylaxie pré‑exposition au VIH uniquement dans le cadre d’une stratégieglobale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant l’utilisation­d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (par exemple : usagecorrect et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologiquedu VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellementtran­smissibles).

Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 nondétectée :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être utilisé pourréduire le risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont lestatut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3). Pendantla prise de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN dans la prophylaxiepré-exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit êtrecontrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par exemple : au moins tous lestrois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.

L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN seul neconstitue pas un traitement complet de l’infection au VIH-1 et des mutationsde résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant del’EMTRICITA­BINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN seul qui ont une infection auVIH-1 non détectée.

Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sontprésents et si l’on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (<1 mois), l’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doitêtre retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirméavant de débuter le traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN dans la prophylaxie pré-exposition.

Importance de l’observance :

L’efficacité de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN dans laréduction du risque d'acquisition du VIH-1 est fortement corrélée àl’observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines enmédicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervallesré­guliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecter strictement leschéma posologique quotidien recommandé de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN.

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique Bou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risqueaccru de développer des effets indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandation­sactuelles pour la prise en charge thérapeutique de l’infection par le VIHchez les patients co‑infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou del’hépatite C (VHC).

La tolérance et l’efficacité de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN dans la prophylaxie pré-exposition n’ont pas été établies chezles patients infectés par le VHB ou le VHC. En cas d’administrati­onconcomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillezconsulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voirégalement Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir etle velpatasvir ci‑dessous.

Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection parle VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans lesétudes pharmacodynamiques, mais la tolérance et l’efficacité deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’ont pas été spécifiquemen­tétablies pour le traitement de l’infection chronique à VHB.

L’arrêt du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARANchez les patients infectés par le VHB peut être associé à une exacerbationaiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant letraitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doivent êtreétroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieursmois au moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise dutraitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteintsd’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitementn’est pas recommandé car l’exacerbation post‑traitement de l’hépatitepourrait entraîner une décompensation hépatique.

La tolérance et l’efficacité de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN n’ont pas été établies chez les patients présentant des troublessous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique duténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique et aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire. Lapharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faiblemétabolisme hépatique et de l’élimination rénale de l’emtricitabine, ilest peu probable qu’une adaptation de la dose de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de lafonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au coursd’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plusélevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objetd’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation­confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt dutraitement devra être envisagé.

Effets sur la fonction rénale

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le reinà la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des casd’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux decréatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y comprissyndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous lessujets avant l’initiation du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN dans l’infection au VIH-1 ou dans la prophylaxiepré-exposition.

Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il estrecommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine etphosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après troismois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, unesurveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également « Co‑administration d’autres médicaments »ci‑dessous.

Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés parle VIH-1

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si laclairance de la créatinine est diminuée au‑dessous de 50 ml/min chez toutpatient recevant EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN, l’évaluationde la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris laglycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathiepro­ximale). L’interruption du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN doit être envisagée chez les patients présentant uneclairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphatesérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitementpar EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit aussi être envisagée encas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre causen’a été identifiée.

La tolérance rénale de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’aété étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par leVIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entre lesadministrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant uneclairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Lesdonnées limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement del’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutirà une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate autraitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez unsous‑groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avecl’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluationattentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsqueEMTRICI­TABINE/TENOFO­VIR DISOPROXIL BIOGARAN est utilisé chez des patientsprésentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonctionrénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse cliniqueau traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevantEMTRI­CITABINE/TENO­FOVIR DISOPROXIL BIOGARAN avec un intervalle prolongé entreles administrations. L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez lespatients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dosed’emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuventêtre obtenues avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré‑exposition

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’a pas été étudié chezles sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine< 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée danscette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl(0,4­8 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de60 ml/min chez tout patient recevant EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN en prophylaxie pré‑exposition, l’évaluation de la fonctionrénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, lakaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).L’in­terruption du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARANdoit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de lacréatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphate sériqueinférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement parEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit aussi être envisagée en casde dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’aété identifiée.

Effets osseux

Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester pardes douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rarescas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à unetubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de ladensité minérale osseuse (DMO).

(voir rubrique 5.1).

Traitement de l’infection par le VIH-1

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant leténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et àl’éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétrovira­linfectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hancheet du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et lesmodifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitementétaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovirdiso­proxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaientsignifi­cativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.Ce­pendant, le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pasété constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques aucours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions dela DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités parle ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenantun inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte-tenu des anomaliesosseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à longterme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risquede fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pourles patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé defractures.

La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer uneconsultation appropriée.

Prophylaxie pré‑exposition

Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par leVIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étudemenée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 parrapport à la valeur initiale allaient de –0,4 % à –1,0 % au niveau dela hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ontreçu quotidiennement l’association emtricitabine/té­nofovir disoproxil enprophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).

Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et auxeffets osseux à long terme du ténofovir disoproxil pendant le traitement del’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique. Il n’existeaucune donnée sur les effets à long terme sur la fonction rénale et sur leseffets osseux de l’association emtricitabine et ténofovir disoproxillorsqu’il est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents noninfectés (voir rubrique 5.1). De plus, le caractère réversible de latoxicité rénale après l’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitementde l’infection par le VIH-1 ou après l’arrêt de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN en prophylaxie pré‑exposition ne peut être totalementétabli.

Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxiepré‑ex­position, pour décider de la surveillance appropriée pendant letraitement (notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérerla nécessité d’une supplémentation au cas par cas.

Lors de l’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN enprophylaxie pré‑exposition, les sujets doivent être réévalués à chaquevisite afin d’établir s’ils présentent toujours un risque élevéd’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 doit êtreexaminé au regard des potentiels effets à long terme sur la fonction rénaleet sur les effets osseux de l’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN.

Effets sur la fonction rénale

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénaleproximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par leVIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS‑US‑104‑0352(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doitêtre évaluée avant l’initiation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxiepré‑ex­position, et doit être surveillée pendant l’utilisation comme chezles adultes (voir ci-dessus).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl(0,9­6 mmol/l) chez tout patient recevant EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y comprisla glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathiepro­ximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposerune consultation avec un néphrologue afin d’envisager une interruption del’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN.L’in­terruption de l’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de lafonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voir «Co‑administration d’autres médicaments » ci‑dessous).

Insuffisance rénale

L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’est pasrecommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentantune insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développentune insuffisance rénale au cours de l’utilisation deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN.

Effets osseux

Le ténofovir disoproxil peut entraîner une diminution de la DMO. Les effetsdes variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’étatosseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voirrubrique 5.1).

La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses pendant l’utilisationde EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN chez tout patient pédiatriquedoit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral,au­cun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconquetra­itement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguinsdevra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitementscontre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionma­terno‑fœtale du VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois de traitement par association d’antirétrovi­raux.A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement être instauré sinécessaire. Des maladies auto‑immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto‑immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infectionsop­portunistes ou d’autres complications liées à l’évolution del’infection par le VIH reste possible sous EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillancecli­nique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement del’infection par le VIH et les maladies associées demeure doncnécessaire.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit êtreévitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicamentnép­hrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible d’éviterl’uti­lisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonctionrénale doit alors être surveillée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instaurationd’un traitement par anti‑inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte doseou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés parle VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs derisque d’insuffisance rénale. Si EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN est administré avec un AINS, il convient d’effectuer unesurveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez despatients infectés par le VIH‑1 recevant le ténofovir disoproxil enassociation avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou lecobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessairechez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par leVIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co‑administration deténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit êtresoigneusement évaluée.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN ne doit pas être administrécon­jointement à d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, duténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de lacytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN ne doit pas être co‑administré avec l’adéfovirdipi­voxil.

Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et levelpatasvir ou le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir

Il a été montré que la co‑administration de ténofovir disoproxil aveclédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir augmente les concentration­splasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et unpotentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’untraitement par lédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir en présence d’un potentialisate­urpharmacociné­tique n’a pas été établie. Les risques et les bénéficespotentiels associés à la co‑administration doivent être pris en compte, enparticulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionne­mentrénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/so­fosbuvir,sofos­buvir/velpatas­vir ou sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir et leténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisédoivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associésau ténofovir disoproxil.

Co‑administration de ténofovir disoproxil et de didanosine

Cette co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par leVIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et àl’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schémaposologique en une prise par jour.

La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellemen­tproches et ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, lemême type de problèmes peut être attendu si EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN est administré avec un troisième analoguenuclé­osidique.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’a pas été étudié chezles sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de 65 ans sontplus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale.L’admi­nistration de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN à despatients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Étant donné que EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN contient del’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ontété identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produireavec EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN. Les études d’interactionn’ont été réalisées que chez l’adulte.

Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, lesparamètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxilà l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceuxobtenus avec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ontmontré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquantl’em­tricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments estfaible.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN ne doit pas êtreco‑administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, duténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de lacytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN ne doit pas être co‑administré avec l’adéfovirdipi­voxil.

Didanosine : La co‑administration de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 ettableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale : L’emtricitabine et le ténofovirétant principalement éliminés par les reins, la co‑administration deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN avec des médicaments diminuant lafonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active(le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique del’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co‑administrés.

L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit êtreévitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicamentnép­hrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement,d’a­minosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, depentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine‑2 (voirrubrique 4.4).

Les interactions entre EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN ou sescomposants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le tableau2 ci‑dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » unediminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux foispar jour et « q.d. » une fois par jour). S’ils sont disponibles, lesintervalles de confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 2 : Interactions entre Emtricitabine, Ténofovir disoproxil ou sescomposants individuels et d’autres médicaments

NC = non calculée.

1 Données obtenues après co‑administration aveclédipasvir/so­fosbuvir. Une administration espacée (12 heuresd’in­tervalle) a donné des résultats similaires.

2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

3 Etude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afind’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patientsinfectés par le VHC.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovirdiso­proxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et leténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la prescription deEMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN peut être envisagée pendant lagrossesse si nécessaire.

Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovirdisoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risquede transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxilétait administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite Bet du vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintesprésentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil(245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestationjusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont étésuivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécuritén’est ressorti de ces données.

Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétésdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effetsde l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Parconséquent, EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIHd’allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière àéviter la transmission du VIH au nouveau-né.

Aucune donnée relative à l’effet de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellementdis­ponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Les sujets doivent toutefois êtreinformés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements parl’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.

4.8. Effets indésirables

Infection par le VIH 1 : Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou leténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaientdes nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude cliniquerandomisée ouverte réalisée chez des adultes (GS-01–934, voir rubrique5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabineet du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observélorsque chaque produit était administré avec d’autres agentsantirétro­viraux.

Prophylaxie pré-exposition : Aucun nouvel effet indésirable lié àl’association EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL n’a été identifié dansles deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP)au cours desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçul’association EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL une fois par jour enprophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une duréemédiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. L’effetindésirable le plus fréquemment rapporté dans le brasEMTRICITA­BINE/TENOFOVIR DISOPROXIL de l’étude iPrEX a été les céphalées(1 %).

Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composantsd’em­tricitabine et ténofovir disoproxil a été considérée comme au moinspossible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez lespatients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau3 ci‑dessous par classe d’organe et en fréquence. Au sein de chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, <1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés auxcomposants individuels d’Emtricitabine / Ténofovir disoproxil sur la base del’expérience acquise dans les études cliniques et depuis lacommercialisation

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathierénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considérécomme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées(augmen­tation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors del’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lorsdes études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des étudescliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées surl’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôléesmenées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accèsétendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estiméed’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposésà l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n =1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomiséescon­trôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).

Insuffisance rénale

L’association emtricitabine/té­nofovir disoproxil pouvant engendrer uneatteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voirrubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolueou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chezcertains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de lacréatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovirdiso­proxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (commeles patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancéde la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par desmédicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé derécupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt duténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovirdisoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patientsprésentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteintsd’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitementcon­comitant connue pour induire une acidose lactique ont un risque accru deprésenter une acidose lactique sévère au cours d’in traitement parténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto‑im­munes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine estbasée sur les résultats de trois études pédiatriques (n = 169) réaliséeschez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agentsantirétro­viraux, naïfs de tout traitement (n = 123) ou ayant reçu untraitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables observés chezles adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont étéobservées plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez lespatients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableaurécapi­tulatif des effets indésirables).

L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxilest basée sur deux études randomisées (études GS-US-104–0321 etGS-US-104–0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en associationavec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovirdisoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayantreçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceuxobservés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chezl’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables,et 5­.1).

Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patientspédia­triques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 àmoins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets ayant reçudu ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujetsayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à15 ans), les Z‑scores de la DMO observés chez les sujets dont le traitementa été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceuxobservés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ouzidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104–0352, 89 patients pédiatriques infectés par leVIH-1 avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont étéexposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines.Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude enraison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ontprésenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’unetubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement parle ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit defiltration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminutioncli­niquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’estaméliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.

Sujets présentant une insuffisance rénale

Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les adultesprésentant une insuffisance rénale recevant l’associationEm­tricitabine/Té­nofovir disoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).L’utilisation de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n’est pasrecommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients VIH co‑infectés par le VHB ou le VHC

Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovirdisoproxil chez un nombre limité de patients VIH co‑infectés par le VHB (n =13) ou le VHC (n = 26) dans l’étude GS‑01‑934 était comparable à celuiobservé chez les patients infectés par le VIH sans co‑infection. Toutefois,comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des tauxd’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la populationgénérale infectée par le VIH.

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques etbiologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercherd’é­ventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitementsym­ptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabineou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique ;antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association desubstances, code ATC : J05AR03.

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Leténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analoguenuclé­osidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosinemo­nophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’uneactivité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 etVIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymescellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabineet le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leurassociation au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inversedu VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de lachaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faiblesinhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicitémitochon­driale n’a été observé in vitro et in vivo.

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association del’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiquesont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou leténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteursnu­cléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certainspatients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutationM184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lorsd’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabi­neporteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à lalamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine,le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également êtresélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par unediminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, àl’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas êtreadministré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de lamutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inversedu VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle‑ci se traduisant parune diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, àl’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont leVIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de lathymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase­inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par leténofovir disoproxil.

In vivo – traitement du VIH‑1 : Au cours d’une étude clinique, enouvert, randomisée (GS-01–934) portant sur des patients naïfs de touttraitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolatsplasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant unARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144,ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce.Au cours des 144 semaines :

· la mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %)analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysésprovenant du groupe lamivudine/zi­dovudine/éfavi­renz (p < 0,05, testexact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + ténofovir disoproxil augroupe lamivudine/zi­dovudine parmi tous les patients) ;

· aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E ;

· une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante lamutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19(68 %) du groupe emtricitabine/ ténofovir disoproxil/éfa­virenz, et chez lesvirus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

In vivo – prophylaxie pré-exposition : Des échantillons de plasma desujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEXet Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant dessubstitutions d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I)qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou àl’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant duVIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment dela séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 aprèsleur inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient uneinfection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion dans l’étude, lesmutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du brasEmtricita­bine/Ténofovir disoproxil et chez 1 des 8 sujets du brasplacebo.

Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimantK65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversionchez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l’étude.Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors del’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184Vdu VIH (associée à une résistance à l’emtricitabine) a été détectéechez 1 sujet sur 3 dans le bras Emtricitabine/Té­nofovir disoproxil.

Traitement de l’infection par le VIH-1 : Au cours d’une étude clinique,en ouvert, randomisée (GS‑01‑ 934), des patients adultes infectés par leVIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selonun schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, leténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixede lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, etd’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabineet ténofovir disoproxil ont reçu emtricitabine/té­nofovir disoproxil et del’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l’entrée dansl’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianesd’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d’efficacité decette étude était l’obtention et le maintien de la charge viraled’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondairedes critères d’efficacité sur 144 semaines portait sur la proportion despatients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dansl’étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacitéanti­virale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil etéfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudineassociée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critèressecondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues del’étude GS-01–934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de touttraitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et del’éfavirenz ont reçu de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144.

** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux deCD4 à l’entrée dans l’étude TLOVR=Time to Loss of Virologic Response(Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique).

a : Test Van Elteren.

Dans une étude clinique randomisée (M02–418), 190 adultes naïfs de touttraitement antirétroviral ont été traités une fois par jour parl’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association aulopinavir/ri­tonavir administré une fois versus deux fois par jour. À48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1< 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement. Les variationsmoyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dansl’étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIHet le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxildans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif lecontrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADNdu VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voirrubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition : L’étude iPrEX (CO-US-104–0288) a comparél’admi­nistration de l’association emtricitabine/té­nofovir disoproxil oud’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par leVIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considéréscomme présentant un haut risque d’acquisition du VIH. Les sujets ont étésuivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à l’inclusionsont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

RARNP = rapport anal réceptif non protégé

Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale del’étude et dans le sous‑groupe rapportant des rapports anaux réceptifs nonprotégés sont présentées dans le tableau 6. L’efficacité a étéfortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étudecas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ouintracellulaires de médicament (tableau 7).

Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP seréfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité différaitentre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).

b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après laséroconversion incidente, c.‑à‑d. survenant après l’inclusion etjusqu’à la première visite post-traitement (environ 1 mois après ladernière dispensation de médicament de l’étude).

Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0288(iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente(après l’inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugleet jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentration­splasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ontété évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dansle groupe emtricitabine/té­nofovir disoproxil.

L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104–0380) a comparél’admi­nistration de l’association emtricitabine/té­nofovir disoproxil, duténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein de coupleshétéro­sexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIHprovenant du Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant7 830 per­sonnes-années. Les caractéristiques lors de l’inclusion sontrésumées dans le tableau 8.

Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100personnes-années d’exposition à emtricitabine/té­nofovir disoproxil chezles hommes et de 0,95/100 personnes-années d’exposition àemtricitabine/té­nofovir disoproxil chez les femmes. L’efficacité a étéfortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée par la détectiondes concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a étéplus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu unaccompagnement actif en matière d’observance et comme démontré dans letableau 10.

Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après laséroconversion incidente (après l’inclusion). Les comparaisons des groupesrecevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.

Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0380(Partners PrEP)

a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujetssélec­tionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil245 mg et emtricitabine/té­nofovir disoproxil. Les concentration­splasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans lesprélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou àemtricitabine/té­nofovir disoproxil.

b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnementen matière d’observance, par ex. des visites à domicile non annoncées etune comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pouraméliorer l’observance du traitement à l’étude.

La sécurité et l’efficacité d’emtricitabi­ne/ténofovir disoproxilchez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL BIOGARAN dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.

La sécurité et l'efficacité de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN ont été établies à partir d'études réalisées avecl'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l'emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majoritédes patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu unesuppression virologique complète pendant 48 semaines (89 % ont atteint untaux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).

Études avec le ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104–0321, 87 patients infectés par leVIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), enassociation avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations del’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’apas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à lasemaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur labase de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des donnéespharma­cocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, leZ-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation dutraitement, respectivement de –1,004 et –0,809 au niveau du rachislombaire et de –0,866 et –0,584 pour l’ensemble du corps. Lesvariations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase endouble-aveugle) étaient de –0,215 et –0,165 au niveau du rachislombaire et de –0,254 et –0,179 pour l’ensemble du corps,respecti­vement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyende gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dansle groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovirdisoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une pertesignificative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patientsrecevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, lesZ‑scores de DMO ont diminué de –0,341 au niveau du rachis lombaire etde –0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à< 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles detraitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisésde manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de lastavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole detraitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % despatients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % despatients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaientdes taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée entermes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 <400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombreplus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovirdiso­proxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patientsdu groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94 % des patients dugroupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des tauxd’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques.Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine oula zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement,res­pectivement de –1,034 et –0,498 au niveau du rachis lombaire etde –0,471 et –0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennesdu Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire etde –0,184 et –0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour lesgroupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gainde DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre legroupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement parla stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps étaitplus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dansle groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, unpatient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités parla stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) deDMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de‑0,012 au niveau du rachis lombaire et de ‑0,338 pour l’ensemble ducorps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxilpendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonctionde la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament del’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients(5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'unetubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement parle ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil :331 semaines).

La sécurité et l’efficacité d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXILBIOGARAN en prophylaxie pré‑exposition chez les adolescents respectant leschéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observéeschez les adultes au même degré d’observance. Les effets potentiels sur lafonction rénale et les effets osseux potentiels de l’utilisation à longterme de EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN en prophylaxiepré‑ex­position chez les adolescents sont inconnus (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’emtricitabi­ne/ténofovirdi­soproxil et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus uncomprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établieaprès administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Aprèsadministration orale d’emtricitabi­ne/ténofovir disoproxil à des sujetssains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidementabsorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Lesconcentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeurmaximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administrati­ond’emtricita­bine/ténofovir disoproxil au cours d’un repas riche ou légeren lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de laconcentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC etde la Cmax du ténofovir d’environ 35 % et 15 % respectivement par rapportà une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir,il est recommandé de prendre de préférence emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil avec de la nourriture.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution del’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés àenviron 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabineou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusentlargement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabineaux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % etindépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02–200 µg/ml. Laliaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a étéinférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle deconcentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation del’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avecl’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de ladose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni leténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabineet le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicamentsmé­tabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain,impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabinen’a pas non plus inhibé l’uridine‑5'‑dip­hosphoglucuro­nyltransférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avecrécupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et lesfèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont étéretrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairancesystémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Aprèsadministration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine estd’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 %de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine aprèsadministration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, cequi est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montreque la sécrétion tubulaire active représente une part importante del’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vied’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovirdiso­proxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir nediffèrent pas en fonction du sexe.

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due àl’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. Lapharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovirdiso­proxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différentsgroupes ethniques.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfantset les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique duténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescentsin­fectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’expositionau ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses oralesquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poidscorporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg étaitsimilaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étudepharmaco­cinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez lesenfants âgés de moins de 2 ans. D’une manière générale, lapharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgéde 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chezl’adulte.

Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine etdu ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) soientcomparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez les adolescentsnon infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et auténofovir sont comparables chez les adolescents et les adultes infectés par leVIH-1, et les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparableschez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les adultes non infectés.

Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant laco‑administration d’emtricitabine et de ténofovir en formulationsdis­tinctes ou de l’association d’emtricitabine et ténofovir disoproxil chezdes patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètresphar­macocinétiques ont été déterminés principalement après administrationd’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovirdisoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant diversdegrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale étaitdéfini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine(ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénalelégère : ClCr = 50‑79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr =30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10‑29 ml/min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %)µg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %)µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml et 34 (6 %) µg•h/ml chez les sujetsatteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée etsévère. L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185(12 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064(30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chezles sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère,modérée et sévère.

L’augmentation de l’intervalle d’administration de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par leVIH‑1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des picsde concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez lespatients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un staded’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse,l’ex­position moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté defaçon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %)µg/h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %)ng•h/ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance,l’ac­tivité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil enassociation avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patientsprésentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min etayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sousforme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de fairedes recommandations posologiques n’est disponible (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La pharmacocinétique de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez dessujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance­hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique del’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable àcelle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés parle VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée àdes sujets non infectés par le VIH présentant différents degrésd’insuf­fisance hépatique définis selon la classification deChild‑Pugh‑Tur­cotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pasété altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisancehé­patique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologiechez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ duténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %)ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et2 310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatiquemodérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues desétudes conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions dereproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études noncliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie enadministration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à desexpositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptiblesd’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale etosseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. Latoxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes)et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats etchiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 foissupérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes.Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à desexpositions très élevées après administration de doses en sous‑cutané (aumoins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Lesrésultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singeindiquent une diminution produit‑dépendante de l’absorption intestinale dephosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors dutest de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une dessouches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifslors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytespri­maires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test dumicronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ontuniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des dosesextrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas êtrecliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur lesparamètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovirdisoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à lanaissance dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des dosestoxiques pour la mère.

Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études degénotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois oumoins avec l’association de ces deux composants n’ont pas montréd’exacer­bation des effets toxiques par rapport aux études sur les composantsadmi­nistrés séparément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïsprégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000(E1521), talc (E553b), laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après 1ère ouverture : 30 jours si conservé à une température nedépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon à visavec sécurité enfant en polypropylène contenant 30 comprimés pelliculés etune capsule (PEHD) contenant un gel de silice déshydratant, placée librementà l’intérieur du flacon.

Conditionnement disponible : 1 × 30 et 3 × 30 comprimés pelliculés enflacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 694 1 7 : flacon (PEHD) de 30 comprimés pelliculés. Boitede 1.

· 34009 550 247 2 9 : flacon (PEHD) de 30 comprimés pelliculés. Boitede 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page