EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA 200 mg/245 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Emtricitabine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Ténofovirdiso­proxil.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............245 mg

Equivalant à 291,22 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg deténofovir.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire « sans sodium ».

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, vert à vert clair, mesurant environ18 mm x 10 mm, portant l’inscription « E T » sur une face, l’autre faceétant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’infection par le VIH-1 :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA est indiqué en association avecd’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par leVIH-1 (voir rubrique 5.1).

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA est également indiqué pour letraitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistanceou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des agents de premièreintention et âgés de 12 à moins de 18 ans (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1).

Prophylaxie pré-exposition (PrEP) :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA , associé à des pratiquessexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pourréduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez lesadultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques4.4 et 5­.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA doit être instauré par desmédecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection parle VIH.

Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsâgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescentsde 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une foispar jour.

Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilsont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’ildevient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier la dose del’un des composants d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA. Veuillezconsulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Si une dose d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA est oubliée dansles 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL TEVA doit être pris dès que possible et le traitement doit êtrepoursuivi normalement. Si une dose d’EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL TEVAest oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de ladose suivante est proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et letraitement doit être poursuivi normalement.

En cas de vomissements dans l’heure suivant la prised’EMTRICI­TABINE/TENOFO­VIR DISOPROXIL TEVA, le patient doit prendre un autrecomprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prised’EMTRICI­TABINE/TENOFO­VIR DISOPROXIL TEVA, une autre dose ne doit pasêtre prise.

Populations particulières

Personnes âgées : aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale : l’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés parexcrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofoviraugmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Adultes insuffisants rénaux :

Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <80 ml/min, EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent lesrisques potentiels. Voir tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultesinsuffi­sants rénaux

Patients pédiatriques insuffisants rénaux :

L’utilisation d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA n’est pasrecommandée chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés demoins de 18 ans et insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose n’est nécessairechez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique : la sécurité et l’efficacité del’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moinsde 12 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Voie orale. Il est préférable qu’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXILTEVA soit pris avec de la nourriture.

Les comprimés d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA peuvent êtredélités dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin etadministrés immédiatement a­près.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA en prophylaxiepré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologiqueVIH-1 inconnu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Transmission du VIH : Bien qu’il ait été démontré que l’efficacitévi­rologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque detransmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut êtreexclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandation­snationales afin de prévenir toute transmission.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit êtreévitée chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs desouches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’est pastoujours efficace dans la prévention de l’acquisition du VIH-1. Le délaipour que la protection soit efficace après avoir débuté l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil n’est pas connu.

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA doit être utilisé dans laprophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d’une stratégieglobale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant l’utilisation­d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (par exemple : usagecorrect et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologiquedu VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellementtran­smissibles).

Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 nondétectée :

EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA doit être utilisé pour réduirele risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statutsérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3). Pendant laprise d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA dans la prophylaxiepré-exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit êtrecontrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par exemple : au moins tous lestrois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.

L’utilisation d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA seul neconstitue pas un traitement complet de l’infection au VIH-1 et des mutationsde résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir seule qui ont une infection au VIH-1 nondétectée.

Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sontprésents et si l’on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (<1 mois), l’utilisation d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA doitêtre retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirméavant de débuter le traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVAdans la prophylaxie pré-exposition.

Importance de l’observance :

Il doit être expliqué aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecterstric­tement le schéma posologique recommandé d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIRDI­SOPROXIL TEVA. L’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir dans la diminution du risque d'acquisition du VIH-1 est fortementcorrélée à l’observance comme cela a été démontré par lesconcentrations sanguines en médicament.

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique Bou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risqueaccru de développer des effets indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandation­sactuelles pour la prise en charge thérapeutique de l’infection par le VIHchez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou del’hépatite C (VHC).

La tolérance et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir dans la PrEP n’ont pas été établies chez les patients infectéspar le VHB ou le VHC.

En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral del’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le lédipasvir etle sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.

Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection parle VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans lesétudes pharmacodynamiques, mais la tolérance et l’efficacité del’association d’emtricitabine et de ténofovir n’ont pas étéspécifiquement établies pour le traitement de l’infection chroniqueà VHB.

L’arrêt du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA chezles patients infectés par le VHB peut être associé à une exacerbation aiguësévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant letraitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIR DISOPROXIL TEVA doivent êtreétroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs moisau moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise dutraitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteintsd’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitementn’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatitepourrait entraîner une décompensation hépatique.

La tolérance et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients présentantdes troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Lapharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentantune insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparuenécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas étéétudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raisondu faible métabolisme hépatique et de l’élimination rénale del’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil soit nécessairechez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de lafonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au coursd’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plusélevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objetd’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation­confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt dutraitement devra être envisagé.

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le reinà la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des casd’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux decréatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y comprissyndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous lessujets avant l’initiation du traitement par EMTRICITABINE/TE­NOFOVIRDISOPRO­XIL TEVA dans l’infection au VIH-1 ou dans la prophylaxiepré-exposition.

Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il estrecommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine etphosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après troismois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, unesurveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également Co-administration d’autres médicaments ci-dessous.

Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par leVIH-1 :

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si laclairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez toutpatient recevant l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil,l’é­valuation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, ycompris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8,tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez lespatients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/minou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)­.L’interrupti­on du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradationpro­gressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a étéidentifiée.

La tolérance rénale de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patientsinfectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entreles administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant uneclairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Lesdonnées limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement del’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutirà une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate autraitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez unsous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avecl’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluationattentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsque l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil est utilisée chez des patientsprésentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonctionrénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse cliniqueau traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevantl’asso­ciation d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec un intervalleprolongé entre les administrations. L’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent unehémodialyse car les réductions de dose nécessaires chez ces patients nepeuvent être obtenues avec l’association fixe (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Prise en charge de la fonction rénale dans laPrEP :

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a pas étéétudiée chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de lacréatinine < 60 ml/min. Par conséquent son utilisation n’est pasrecommandée dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuéeau-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonctionrénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, lakaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).L’in­terruption du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doit être envisagée chez les sujets présentant uneclairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphatesérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitementpar l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit aussiêtre envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale siaucune autre cause n’a été identifiée.

Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester pardes douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rarescas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à unetubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de ladensité minérale osseuse (DMO).

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant leténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et àl’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectéspar le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et durachis ont été observées dans les deux groupes de traitement.

À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et lesmodifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitementétaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovirdiso­proxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaientsignifi­cativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.Ce­pendant, le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pasété constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques aucours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions dela DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités parle ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenantun inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomaliesosseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à longterme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risquede fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pourles patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé defractures.

La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer uneconsultation appropriée.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil dans laPrEP :

Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par leVIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étudemenée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 parrapport à la valeur initiale allaient de –0,4 % à –1,0 % au niveau dela hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ontreçu quotidiennement l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).

Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et auxeffets osseux à long terme du ténofovir disoproxil pendant le traitement del’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et aux effets àlong terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil lorsqu’elle est utilisée enprophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale aprèsl’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par leVIH-1 ou après l’arrêt de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalementétabli.

Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façonadéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, dedécider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment ladécision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’unesupplémen­tation.

Lors de l’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être réévaluésà chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risqueélevé d’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 doitêtre examiné au regard des potentiels effets à long terme sur la fonctionrénale et sur les effets osseux de l’utilisation de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil.

Effets sur la fonction rénale

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénaleproximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par leVIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104–0352 (voirrubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doitêtre évaluée avant l’initiation du traitement et doit être surveilléependant le traitement comme chez les adultes infectés par le VIH-1 (voirci-dessus).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl(0,9­6 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonctionrénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, lakaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Ladétection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultationavec un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement.L’in­terruption du traitement par l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradationpro­gressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a étéidentifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voirCo-administration d’autres médicaments ci-dessous).

Insuffisance rénale

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). L’association d’emtricitabineet de ténofovir disoproxil ne doit pas être initiée chez les patientspédia­triques présentant une insuffisance rénale et elle doit être arrêtéechez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement parcette association.

Effets osseux

Le ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effetsdes variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’étatosseux à long terme et le risque futur de fractures ne sont actuellement pasconnus (voir rubrique 5.1).

La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patientspédia­triques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou unnéphrologue.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral,au­cun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconquetra­itement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguinsdevra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitementscontre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idi­quesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-fœtale du VIH.

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévèreau moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), uneréaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiquesou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou uneaggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont étéobservées durant les premières semaines ou premiers mois suivant la mise enplace du TARC. La rétinite à cytomégalovirus, les infectionsmyco­bactériennes généralisées et/ou focales et la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii sont quelques exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doitêtre évalué et un traitement doit être institué si nécessaire. Des cas demaladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d'une restaurationim­munitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plusvariable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise enplace du traitement.

Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infectionsop­portunistes ou d’autres complications liées à l’évolution del’infection par le VIH reste possible sous l’association d’emtricitabineet de ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral. Unesurveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitementde l’infection par le VIH et les maladies associées demeure doncnécessaire.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récented’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossibled’éviter l’utilisation concomitante de l’association d’emtricitabine etde ténofovir disoproxil et d’agents néphrotoxiques, la fonction rénale doitalors être surveillée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instaurationd’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte doseou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés parle VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs derisque d’insuffisance rénale. Si l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil est administrée avec un AINS, il convient d’effectuerune surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez despatients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil enassociation avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou lecobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessairechez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par leVIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration deténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit êtresoigneusement évaluée.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pasêtre administrée conjointement à d’autres médicaments contenant del’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide oud’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5).L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas êtreco-administrée avec l’adéfovir dipivoxil.

Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et levelpatasvir ou le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir

Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil aveclédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir augmente les concentration­splasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et unpotentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’untraitement par lédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir en présence d’un potentialisate­urpharmacociné­tique n’a pas été établie. Les risques et les bénéficespotentiels associés à la co-administration doivent être pris en compte, enparticulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionne­mentrénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/so­fosbuvir,sofos­buvir/velpatas­vir ou sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir et leténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisédoivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associésau ténofovir disoproxil.

Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine :

La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par leVIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et àl’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schémaposologique en une prise par jour. La lamivudine et l’emtricitabine étantdeux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et unepharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu sil’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil est administréeavec un troisième analogue nucléosidique.

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a pas étéétudiée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plusde 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonctionrénale. L’administration de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec uneprudence particulière.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Etant donné que cette association contient de l’emtricitabine et duténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avecces agents de façon individuelle peuvent se produire avec l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil. Les études d’interactionn’ont été réalisées que chez l’adulte.

Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, lesparamètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir àl’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenusavec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ontmontré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquantl’em­tricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments estfaible.

En tant qu’association fixe, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxilne doivent pas être co-administrés avec d’autres médicaments contenantl’un de ses composants à savoir l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil,le ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que lalamivudine (voir rubrique 4.4). L’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil ne doit pas être co-administrée avec l’adéfovirdipi­voxil.

Didanosine : la co-administration de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique4.4 et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale : l’emtricitabine et le ténofovirétant principalement éliminés par les reins, la co-administration del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec desmédicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour lasécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître laconcentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou desmédicaments co-administrés.

L’utilisation de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récented’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pasexclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, deganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2(voir rubrique 4.4).

Les interactions entre les composants de l’association fixed’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ou ses composants individuels etd’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ »représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence dechangement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois parjour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % sontindiqués entre parenthèses.

Tableau 2 : Interactions entre l’association fixe d’emtricitabine et deténofovir ou ses composants individuels et d’autres médicaments

NC = non calculée.

NA = non applicable.

1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/so­fosbuvir.Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultatssimi­laires.

2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afind’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patientsinfectés par le VHC.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovirdiso­proxil.

Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et leténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil peut êtreenvisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétésdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effetsde l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Parconséquent, l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil nedoit pas être utilisée pendant l’allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIHd’allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière àéviter la transmission du virus au nouveau-né.

Aucune donnée relative à l’effet de l’association d’emtricitabine etde ténofovir disoproxil sur la fertilité chez l’être humain n’estactuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas misen évidence d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovirdisoproxil sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois êtreinformés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements parl’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.

4.8. Effets indésirables

Infection par le VIH-1 : les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou leténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaientdes nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude cliniquerandomisée ouverte chez l’adulte (GS-01–934, voir rubrique 5.1). Dans cetteétude, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovirdisoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaqueproduit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.

Prophylaxie pré-exposition : aucun nouvel effet indésirable lié àl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’a étéidentifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo(iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2 830 adultes non infectés par leVIH-1 ont reçu l’association d’emtricitabine et de ténofovir une fois parjour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant unedurée médiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. L’effetindésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras associationd’em­tricitabine et de ténofovir de l’étude iPrEX a été les céphalées(1 %).

Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil a étéconsidérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leurcommercia­lisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentésdans le tableau 3 ci-dessous par classe de systèmes d’organes et parfréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sontdéfinies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rare (≥1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés auxcomposants individuels de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques etdepuis la commercialisation

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathierénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considérécomme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées(augmen­tation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors del’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lorsdes études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des étudescliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées surl’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôléesmenées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accèsétendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estiméed’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposésà l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n =1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomiséescon­trôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).

Insuffisance rénale : l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé desurveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8). La tubulopathierénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée aprèsl’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectéspar le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pastotalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patientsprésentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentantdéjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée auVIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicamentsnép­hrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupérationin­complète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil(voir rubrique 4.4).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovirdisoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patientsprésentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteintsd’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitementcon­comitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru deprésenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement parténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

Paramètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que destaux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’untraitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients porteurs du VIHprésentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC(traitement par une association d’antirétroviraux), une réactioninflam­matoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduellespeut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie deBasedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois,le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et cesévénements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place dutraitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose : des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, enparticulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, unstade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd’an­tirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pasconnue (voir rubrique 4.4).

L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine estbasée sur les résultats de trois études pédiatriques (n = 169) réaliséeschez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agentsantirétro­viraux, naïfs de tout traitement (n = 123) ou ayant reçu untraitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables observés chezles adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont étéobservées plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez lespatients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableaurécapi­tulatif des effets indésirables).

L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxilest basée sur deux études randomisées (études GS-US-104–0321 etGS-US-104–0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en associationavec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovirdisoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayantreçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceuxobservés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chezl’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables,et 5­.1).

Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patientspédia­triques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 àmoins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets ayant reçudu ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujetsayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à15 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets dont le traitement aété changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observéschez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104–0352, 89 patients pédiatriques infectés par leVIH-1 avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont étéexposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines.Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude enraison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ontprésenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’unetubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement parle ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit defiltration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminutioncli­niquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’estaméliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.

Sujets présentant une insuffisance rénale : le ténofovir disoproxilpouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveillerétro­itement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisancerénale traités par l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation­d’EMTRICITABI­NE/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA n’est pas recommandée chez lespatients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : le profil des effetsindésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombrelimité de patients VIH co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dansl’étude GS-01–934 était comparable à celui observé chez les patientsinfectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cettecatégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont étéplus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement : chez lespatients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques del’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage le sujet devra être surveillé pour rechercherd’é­ventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitementsym­ptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabineou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique, Antivirauxutilisés en association pour le traitement des infections à VIH, code ATC :J05AR03.

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Leténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analoguenuclé­osidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosinemo­nophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’uneactivité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 etVIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymescellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabineet le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leurassociation au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et leténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inversedu VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de lachaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faiblesinhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicitémitochon­driale n’a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association del’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiquesont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou leténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteursnu­cléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance

In vitro : une résistance a été observée in vitro et chez certainspatients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutationM184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lorsd’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabi­neporteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à lalamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine,le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également êtresélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par unediminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, àl’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas êtreadministré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de lamutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inversedu VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant parune diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, àl’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont leVIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de lathymidine (TAM) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase­inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par leténofovir disoproxil.

In vivo – traitement du VIH-1 : au cours d’une étude clinique, enouvert, randomisée (GS-01–934) portant sur des patients naïfs de touttraitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolatsplasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant unARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144,ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étudeprécoce.

Au cours des 144 semaines :

· La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %)analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysésprovenant du groupe lamivudine/zi­dovudine/éfavi­renz (p < 0,05, testexact de Fisher comparant le groupe emtricitabine+té­nofovir disoproxil augroupe lamivudine/zi­dovudine parmi tous les patients).

· Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.

· Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante lamutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19(68 %) du groupe emtricitabine/té­nofovir disoproxil/éfa­virenz, et chezles virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

In vivo –-prophylaxie pré-exposition : des échantillons de plasma desujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEXet Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant dessubstitutions d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I)qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou àl’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant duVIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment dela séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 aprèsleur inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient uneinfection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion dans l’étude, lesmutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du brasassociation d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil et chez 1 des8 sujets du bras placebo.

Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimantK65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversionchez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l’étude.Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors del’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184Vdu VIH (associée à une résistance à l’emtricitabine) a été détectéechez 1 sujet sur 3 dans le bras association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil.

Traitement de l’infection par le VIH-1 : au cours d’une étude clinique,en ouvert, randomisée (GS-01–934), des patients adultes infectés par leVIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selonun schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, leténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixede lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, etd’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabineet ténofovir disoproxil ont reçu l’association emtricitabine/té­nofovirdisopro­xil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors del’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des chargesvirales médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) etdes taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaired’effi­cacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la chargevirale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analysesecondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines portaient sur laproportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 <400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport àl’entrée dans l’étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacitéanti­virale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil etéfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudineassociée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critèressecondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues del’étude GS-01–934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de touttraitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et del’éfavirenz ont reçu de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144.

** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pourle taux de CD4 à l’entrée dans l’étude

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de laRéponse Virologique)

a : Test Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02–418), 190 adultes naïfs de touttraitement antirétroviral ont été traités une fois par jour parl’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association aulopinavir/ri­tonavir administré une versus deux fois par jour. A 48 semaines,les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement avec une et deux prisespar jour de lopinavir/rito­navir. Les variations moyennes de la numération deslymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude ont été de +185 et+196 c­ellules/mm3 respectivement.

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIHet le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxildans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif lecontrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADNdu VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voirrubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition : l’étude iPrEX (CO-US-104–0288) a comparél’admi­nistration de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil ou d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) noninfectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ontété considérés comme présentant un haut risque d’acquisition du VIH. Lessujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiquesà l’inclusion sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

RARNP = rapport anal réceptif non protégé

Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale del’étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs nonprotégés sont présentées dans le tableau 6. L’efficacité a étéfortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étudecas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ouintracellulaires de médicament (tableau 7).

Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0288 (iPrEX)

a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP seréfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité différaitentre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).

b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après laséroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l’inclusion et jusqu’àla première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernièredispen­sation de médicament de l’étude).

Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0288(iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente(après l’inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugleet jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentration­splasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ontété évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dansle groupe association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil.

L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104–0380) a comparél’admi­nistration de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein decouples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés parle VIH provenant du Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant7 830 per­sonnes-années. Les caractéristiques lors de l’inclusion sontrésumées dans le tableau 8.

Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100personnes-années d’exposition à l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-annéesd’exposition à l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxilchez les femmes. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observancetelle qu’évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ouintracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les participantsde la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matièred’observance et comme démontré dans le tableau 10.

Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après laséroconversion incidente (après l’inclusion). Les comparaisons des groupesrecevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.

Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104–0380(Partners PrEP)

a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujetssélec­tionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil245 mg et association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil. Lesconcentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluéesuniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovirdisoproxil 245 mg ou à l’association d’emtricitabine et de ténofovirdiso­proxil.

b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnementen matière d’observance, par ex. des visites à domicile non annoncées etune comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pouraméliorer l’observance du traitement à l’étude.

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil dans la populationpédi­atrique.

La sécurité et l'efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études réalisées avecl'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l'emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majoritédes patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu unesuppression virologique complète pendant 48 semaines (89% ont atteint un taux≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).

Études avec le ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104–0321, 87 patients infectés par leVIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), enassociation avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations del’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’apas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à lasemaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur labase de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des donnéespharma­cocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, leZ-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation dutraitement, respectivement de –1,004 et –0,809 au niveau du rachislombaire et de –0,866 et –0,584 pour l’ensemble du corps.

Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phaseen double-aveugle) étaient de –0,215 et –0,165 au niveau du rachislombaire et de –0,254 et –0,179 pour l’ensemble du corps,respecti­vement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyende gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dansle groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovirdisoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une pertesignificative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patientsrecevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, lesZ-scores de DMO ont diminué de –0,341 au niveau du rachis lombaire etde –0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à< 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles detraitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisésde manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de lastavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole detraitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% despatients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% despatients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaientdes taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée entermes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 <400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombreplus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovirdiso­proxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patientsdu groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients dugroupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des tauxd’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques.Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine oula zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement,res­pectivement de –1,034 et –0,498 au niveau du rachis lombaire etde –0,471 et –0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennesdu Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire etde –0,184 et –0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour lesgroupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gainde DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre legroupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement parla stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps étaitplus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dansle groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, unpatient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités parla stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) deDMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminuéde –0,012 au niveau du rachis lombaire et de –0,338 pour l’ensemble ducorps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxilpendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonctionde la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament del’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients(5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatricesd’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté letraitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovirdisoproxil : 331 semaines).

La sécurité et l’efficacité de l’association d’emtricitabine et deténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans letraitement de l’infection par le VIH-1 n’ont pas été établies.L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettreles résultats d’études réalisées avec le produit de référence contenantl’em­tricitabine et le ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupesde la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par leVIH-1 et en prophylaxie pré-exposition (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil et d’une géluled’emtri­citabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovirdisoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une doseunique à des sujets sains à jeun. Après administration orale del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des sujetssains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidementabsorbés et ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Lesconcentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeurmaximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration del’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d’unrepas a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de laconcentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC etde la Cmax du ténofovir d’environ 35 % et 15 % quand l’association estadministrée lors d’un repas riche ou léger en lipides respectivement, parrapport à une administration à jeun.

Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé deprendre l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec de lanourriture.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution del’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés àenviron 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabineou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusentlargement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabineaux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % etindépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02–200 μg/ml. Laliaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a étéinférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle deconcentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation del’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avecl’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de ladose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni leténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabineet le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicamentsmé­tabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain,impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabinen’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase(UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avecrécupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et lesfèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont étéretrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairancesystémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Aprèsadministration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine estd’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 %de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine aprèsadministration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, cequi est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montreque la sécrétion tubulaire active représente une part importante del’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vied’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’emtricitabine ou le ténofovir chez les sujets âgés (de plus de65 ans).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir nediffèrent pas en fonction du sexe.

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due àl’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. Lapharmacocinétique du ténofovir n’a pas été spécifiquement étudiée chezles différents groupes ethniques.

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avecl’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfantset les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique duténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescentsin­fectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’expositionau ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses oralesquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poidscorporel de ténofovir jusqu’à une dose maximale de 245 mg était similaireaux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg deténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n’aété réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moinsde 2 ans. D’une manière générale, la pharmacocinétique del’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte.

Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant laco-administration d’emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctesou de l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez despatients présentant une insuffisance rénale. Les paramètresphar­macocinétiques ont été déterminés principalement après administrationd’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovirdisoproxil chez des patients non infectés par le VIH et présentant diversdegrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale étaitdéfini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine(ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénalelégère : ClCr = 50–79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr =30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10–29 ml/min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %)μg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %)μg•h/ml, 25 (23 %) μg•h/ml et 34 (6 %) μg•h/ml chez les patientsatteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée etsévère. L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185(12 %) ng•h/ml chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3 064(30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h /ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chezles patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,modérée et sévère.

L’augmentation de l’intervalle d’administration de l’association­d’emtricitabi­ne et de ténofovir disoproxil chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modéré peut entraîner des pics de concentration­plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patientsprésentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un staded’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse,l’ex­position moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté defaçon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %)μg•h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %)ng•h/ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance,l’ac­tivité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil enassociation avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patientsprésentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min etayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénaleont été observées.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir chez les patientspédia­triques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’estdisponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La pharmacocinétique de l’association d’emtricitabine et de ténofovirdisoproxil n’a pas été étudiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez dessujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance­hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique del’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable àcelle retrouvée chez les sujets sains et chez les sujets infectés parle VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée àdes patients non infectés par le VIH présentant différents degrésd’insuf­fisance hépatique définis selon la classification deChild-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas étéaltérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisancehé­patique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologiechez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ duténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %)ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et2 310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatiquemodérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues desétudes conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de toxicité surles fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé derisque particulier pour l’Homme.

Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études noncliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme. Les résultats des études de toxicologie enadministration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à desexpositions supérieures ou égales à celles de l’Homme et susceptiblesd’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale etosseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. Latoxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes)et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chezles jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à desexpositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez lespatients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicitéosseuse est apparue à des expositions très élevées après administration dedoses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’expositionat­teinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des étudesréalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendantede l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondairepoten­tielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors dutest de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une dessouches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifslors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytespri­maires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test dumicronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ontuniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des dosesextrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas êtrecliniquement pertinentes chez l’Homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur lesparamètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovirdisoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à lanaissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des dosestoxiques pour la mère.

Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études degénotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois oumoins avec l’association de ces deux composants n’ont pas montréd’exacer­bation des effets toxiques par rapport aux études sur les composantsadmi­nistrés séparément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : mannitol, cellulose microcristalline (E460), hyprolosefaiblement substituée (E463), hypromellose (E464), fumarate de stéarylesodique.

Pelliculage : poly(alcool vinylique) – partiellement hydrolysé (E1203),dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), laque aluminiqued’in­digotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette : 2 ans.

Flacon (PEHD) : 2 ans.

Stabilité après ouverture

Flacon en PEHD

Le produit s’est avéré stable après 30 jours suivant la premièreouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.A conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.

Flacons : à conserver dans le flacon d’origine à l’abri del’humidité. Conserver le flacon soigneusement fer­mé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes

Plaquette (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

Plaquette (OPA/Alu/PE+déshy­dratant – Alu/PE)

Présentations disponibles : 30, 30 (30 × 1) et 90 compriméspe­lliculés.

Flacons en PEHD avec fermeture de sécurité enfant

Flacon à parois renforcées en polyéthylène haute densité (PEHD), blancopaque, de 100 ml comprenant une fermeture en polypropylène (PP) de 38 mm et3 g de déshydratant en boîte.

Flacon à parois renforcées en polyéthylène haute densité (PEHD), blancopaque, de 100 ml comprenant une fermeture en polypropylène (PP) de 38 mm et4 g de tamis moléculaire.

Présentations disponibles : 30 et 90 (3 × 30) compriméspelli­culés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 938 5 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 300 938 6 3 : 30 × 1 comprimés pelliculés sous plaquetteprédé­coupée unitaire (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 300 938 7 0 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­lu/PE+déshydra­tant – Alu/PE).

· 34009 300 938 8 7 : 30 × 1 comprimé(s) pelliculé(s) sous plaquetteprédé­coupée unitaire (OPA/Alu/PE+déshy­dratant – Alu/PE).

· 34009 550 332 9 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC/Alumini­um).

· 34009 550 333 0 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­lu/PE+déshydra­tant – Alu/PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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