ENDOVELA 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENDOVELA 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diénogest....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 60,9 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc et rond, d’un diamètre de 5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’endométriose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie de ENDOVELA est de 1 comprimé par jour, sans interruption, àprendre de préférence à heure fixe chaque jour, avec une boisson sinécessaire. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehorsdes repas.

Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignementsva­ginaux. Lorsqu’une boîte est terminée, la suivante doit être entaméedirectement, sans interruption.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de ENDOVELAau-delà de 15 mois chez des patientes présentant une endométriose.

Le traitement peut être instauré n’importe quel jour du cyclemenstruel.

Tout traitement contraceptif hormonal doit être interrompu avantl’instauration du traitement par ENDOVELA. Si une contraception estnécessaire, des méthodes contraceptives non hormonales (par exemple, uneméthode barrière) doivent être utilisées.

En cas d’oubli :

L’oubli de comprimés, les vomissements et/ou les diarrhées (survenantdans les 3 à 4 heures après la prise du comprimé) peuvent réduirel’efficacité de ENDOVELA. Si un ou plusieurs comprimés ont été oubliés,la patiente doit prendre un seul comprimé dès qu’elle s’en aperçoit puispoursuivre le traitement le jour suivant à l’heure habituelle. De même, toutcomprimé non absorbé en raison de vomissements ou d’une diarrhée doit êtreremplacé par un autre comprimé.

Informations complémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population pédiatrique

ENDOVELA n’est pas indiqué chez l’enfant avant la puberté.

La sécurité et l'efficacité du diénogest ont été étudiées dans unessai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à<18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population gériatrique :

ENDOVELA n’a pas d’indication en gériatrie.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique :

ENDOVELA est contre‑indiqué chez les patientes ayant ou ayant eu uneaffection hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale :

Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique soit nécessaire encas d’insuffisance rénale.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser ENDOVELA si une femme présente l’une des pathologiesdécrites ci-dessous. Cette liste est issue en partie de l’information­disponible sur les autres préparations à base de progestatif seul.

En cas de survenue de l’une de ces pathologies lors de l’utilisation deENDOVELA, interrompre immédiatement le traitement.

· Thromboembolie veineuse en cours

· Affection artérielle et cardiovasculaire, actuelle ou antérieure (parex., infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), cardiopathieis­chémique)

· Diabète sucré avec atteinte vasculaire

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, enl’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes)

· Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées

· Saignement vaginal d’origine inconnue

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ENDOVELA étant une préparation exclusivement progestative, on peutprésumer que les mises en garde spéciales et précautions d’emploi desautres préparations exclusivement progestatives sont également valables lorsde l’utilisation de ENDOVELA, bien que toutes les mises en garde etprécautions suivantes ne soient pas basées sur des observations effectuéeslors des études cliniques portant sur le diénogest.

Si l’une des affections/l’un des facteurs de risque mentionnésci‑des­sous est présent ou s’aggrave, une analyse individuelle du rapportbénéfi­ce/risque doit être réalisée avant de commencer ou de poursuivre letraitement par ENDOVELA.

Saignements utérins graves

L’utilisation de ENDOVELA peut aggraver les saignements utérins, parexemple chez les femmes atteintes d’adénomyose utérine ou de fibromyomeutérin. Les saignements, lorsqu’ils sont abondants et ininterrompus, peuvententraîner une anémie (parfois sévère). En cas d’anémie, l’arrêt dutraitement par ENDOVELA doit être envisagé.

Perturbations du cycle menstruel

La plupart des patientes traitées par le diénogest connaissent desperturbations de leur cycle menstruel (voir rubrique 4.8).

Troubles circulatoires

Les études épidémiologiques n’ont mis en évidence que peud’éléments corroborant une association entre les préparations exclusivementpro­gestatives et l’augmentation du risque d’infarctus du myocarde ou dethromboembolie cérébrale. Le risque d’accident cardiovasculaire etcérébral semble plutôt lié à l’âge, à l’hypertension et au tabagisme.Chez les femmes hypertendues, les préparations exclusivement progestatives­peuvent augmenter légèrement le risque d’AVC.

Certaines études indiquent une légère augmentation, mais nonstatistiquement significative, du risque de thromboembolie veineuse (thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire) associée à l’utilisation despréparations exclusivement progestatives.

Les facteurs de risque généralement reconnus de la thromboembolie veineuse(TEV) sont notamment les antécédents personnels ou familiaux (TEV chez lafratrie ou chez un parent à un âge relativement précoce), l’âge,l’obésité, une immobilisation prolongée, les interventions chirurgicales­lourdes ou les traumatismes majeurs. En cas d’immobilisation prolongée, ilest conseillé de suspendre l’utilisation de ENDOVELA (au moins quatresemaines à l’avance en cas d’opération programmée) et de ne reprendre letraitement que deux semaines après la récupération complète de lamobilité.

L’augmentation du risque thromboembolique lors du post-partum doit êtreprise en compte.

Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes ou encas de suspicion d’un accident thrombotique artériel ou veineux.

Tumeurs

Une méta‑analyse portant sur 54 études épidémiologiques a concluqu’il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancerdu sein chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux, principalement desestroproges­tatifs. Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l’arrêt des contraceptifs oraux combinés(COC). Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, lenombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesac­tuelles et récentes de COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein. Le risque de cancer du sein chez les utilisatrices depréparations exclusivement progestatives pourrait être d’amplitude similaireà celui associé aux pilules estroprogestatives. Cependant, dans le cas despréparations exclusivement progestatives, les données portent sur unepopulation d’utilisatrices beaucoup plus réduite et sont donc moinsconcluantes que celles concernant les COC. Ces études ne permettent pasd’établir une relation de causalité. L’augmentation du risque observéepeut s’expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez lesutilisatrices de contraceptifs oraux, par les effets biologiques de ces pilulesou par l’association des deux. Chez les utilisatrices de contraceptifs oraux,les cancers du sein ont tendance à être diagnostiqués à un stade cliniquemoins avancé que ceux diagnostiqués chez les femmes n’ayant jamais utiliséde pilule contraceptive.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarementencore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez desutilisatrices de substances hormonales telles que celle contenue dans ENDOVELA.Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragiesin­tra‑abdominales mettant en jeu le pronostic vital. L’éventualité d’unetumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si unedouleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation duvolume hépatique ou des signes d'hémorragie intra‑abdominale sont observéschez une utilisatrice de ENDOVELA.

Ostéoporose

Modifications de la Densité Minérale Osseuse (DMO).

L'utilisation de diénogest chez les adolescentes (de 12 à <18 ans) surune période de traitement de 12 mois a été associée à une diminution de laDensité Minérale Osseuse (DMO) du rachis lombaire (L2-L4). La variationrelative moyenne de la DMO entre la valeur de base à l’initiation dutraitement et la fin du traitement était de –1,2%, avec des variationscomprises entre –6% et 5% (IC 95% : –1,70% et –0,78%, n = 103). Dans unsous-groupe présentant une diminution de la DMO, une mesure répétée 6 moisaprès la fin du traitement a montré une tendance au rétablissement (variationmoyenne par rapport à la valeur de base à l’initiation du traitement: –2,3% à la fin du traitement et –0,6% 6 mois après la fin dutraitement avec des variations comprises entre –9% et 6% (IC 95%: –1,20%et 0,06% (n = 60)).

Une diminution de la DMO est particulièrement préoccupante pendantl'adoles­cence et au début de l'âge adulte, s’agissant d’une périodecritique de la croissance osseuse. On ignore si une diminution de la DMO danscette population réduit le pic de masse osseuse et augmente le risque defracture dans la vie future (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Chez les patientes présentant un risque accru d’ostéoporose, le rapportbénéfi­ce/risque doit être soigneusement évalué avant d’instaurer letraitement par ENDOVELA car celui-ci entraîne une diminution modérée des tauxd’estrogènes endogènes (voir rubrique 5.1).

Un apport adéquat en calcium et en vitamine D, issu de l’alimentation oude compléments alimentaires, est important pour la santé des os chez lesfemmes de tous âges.

Autres pathologies

Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent êtreétroitement surveillées et le traitement doit être interrompu en cas deréapparition d’une dépression grave.

Le diénogest ne semble généralement pas avoir d’incidence sur lapression artérielle des femmes normotendues. Cependant, si une hypertensiondurable et cliniquement significative survient lors de l’utilisation deENDOVELA, il est conseillé d’interrompre le traitement par ENDOVELA et detraiter l’hypertension.

L’arrêt du traitement par ENDOVELA est également requis en cas deréapparition d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit survenuinitialement lors de la grossesse ou de l’utilisation antérieure destéroïdes sexuels.

Le diénogest peut avoir un léger effet sur l’insulinorésis­tancepériphéri­que et la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques, enparticulier celles ayant des antécédents de diabète gestationnel, doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement parENDOVELA.

L’apparition occasionnelle de chloasma est possible, en particulier chezles femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmesprésentant une tendance au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ouaux ultraviolets pendant la prise de ENDOVELA.

Le risque de grossesse extra‑utérine est plus important chez lesutilisatrices de préparations exclusivement progestatives que chez lesutilisatrices de pilules estroprogestatives. Par conséquent, en casd’antécédents de grossesse extra‑utérine ou de dysfonctionnement destrompes, la décision d’utiliser ENDOVELA ne doit être prise qu’aprèsévaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Des follicules ovariens persistants (souvent appelés « kystes ovariensfoncti­onnels ») peuvent apparaître pendant l’utilisation de ENDOVELA. Cesfollicules sont le plus souvent asymptomatiques, mais certains peuvent êtreaccompagnés de douleurs pelviennes.

Lactose

Chaque comprimé de ENDOVELA contient 60,9 mg de lactose monohydraté. Lespatientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : les résumés des caractéristiques du produit des médicamentsco-administrés doivent être consultés afin d’identifier les interactionspo­tentielles.

Les progestatifs, dont le diénogest, sont métabolisés principalement parle cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) localisé dans la muqueuse intestinale ainsi quedans le foie. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc altérer lemétabolisme des progestatifs.

L’augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à l’inductionen­zymatique peut réduire l’effet thérapeutique de ENDOVELA et entraîner deseffets indésirables, comme des perturbations du profil des saignementsutérins.

La réduction de la clairance des hormones sexuelles due à l’inhibitionen­zymatique peut augmenter l’exposition au diénogest et entraîner des effetsindésirables.

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution del’efficacité par induction enzymatique), par exemple :

Phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et,éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine etproduits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observéeau bout de quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut se prolonger pendant 4 semaines environ.

Les effets de la rifampicine, un inducteur du CYP 3A4, ont été étudiéschez des femmes ménopausées saines. L’administration concomitante derifampicine a engendré des réductions significatives des concentrations àl’état d’équilibre et de l’exposition systémique au diénogest et àl’estradiol. Les expositions systémiques au diénogest et à l’estradiol àl’état d’équilibre, telles que mesurées par l’ASC (0‑24 h), ont étéréduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles

Lorsqu’elles sont co-administrées avec les hormones sexuelles, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris lesassociations avec les inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques du progestatif. L'effet net de ces modificationspeut être cliniquement significatif dans certains cas.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteursen­zymatiques)

Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec des inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques du diénogest.

L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, a entrainé une augmentation de l’ASC (0–24h) d’un facteur 2,9 àl’état d’équilibre pour le diénogest. L’administration concomitanted’é­rythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé uneaugmentation de l’ASC (0–24h) d’un facteur 1,6 à l’étatd’équilibre pour le diénogest.

Sur la base des études d’inhibition in vitro, une interaction cliniquementper­tinente du diénogest avec le métabolisme cytochrome P450-dépendant desautres médicaments est improbable.

L’absorption d’un repas standard à forte teneur lipidique n’a pasmodifié la biodisponibilité du diénogest 2 mg.

L’utilisation de progestatifs peut influencer les résultats de certainsexamens biologiques, notamment les paramètres biochimiques d’évaluation dela fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentration­splasmatiques des protéines (de transport) (par exemple : lacorticosteroid-binding globulin [CBG] et les fractionslipi­diques/lipopro­téiniques), les paramètres du métabolisme glucidique etles paramètres de coagulation et de fibrinolyse. Les modifications demeurentgéné­ralement dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du diénogest chez la femme enceinte sontlimitées.

Les études effectuées chez l’animal n’ont mis en évidence aucunetoxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction (voirrubrique 5.3).

ENDOVELA ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n’estpas nécessaire de traiter l’endométriose pendant la grossesse.

ENDOVELA n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Lesdonnées chez l’animal ont montré une excrétion du diénogest dans le laitmaternel de la rate.

La décision d’interrompre l’allaitement ou de s’abstenir du traitementpar ENDOVELA doit être prise en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour lapatiente.

D’après les données disponibles, l’ovulation est inhibée chez lamajorité des patientes pendant le traitement par le diénogest. ENDOVELAn’est toutefois pas un contraceptif.

Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra êtreutilisée (voir rubrique 4.2).

D’après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normaledans les 2 mois suivant l’arrêt du traitement par ENDOVELA.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été observé chez les utilisatrices de produits contenant dudiénogest.

4.8. Effets indésirables

La présentation des effets indésirables est basée sur le dictionnaireMedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaineréaction ainsi que ses synonymes et conditions associés.

Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois detraitement par ENDOVELA et s’atténuent lors de la poursuite du traitement.Des perturbations du cycle menstruel telles que des spottings, des saignementsirré­guliers ou des aménorrhées peuvent être observées. Les effetsindésirables suivants ont été rapportés chez des utilisatrices de comprimésde diénogest 2 mg.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement pardiénogest 2 mg sont les céphalées (9,0 %), les gênes mammaires (5,4 %),les humeurs dépressives (5,1 %) et l’acné (5,1 %).

En outre, la majorité des patientes traitées par le diénogest ont connudes perturbations de leur cycle menstruel. Les profils de saignements ont étéévalués de façon systématique en utilisant les carnets-patientes et ontété analysés sur la base de périodes de référence de 90 jours (méthodede l’OMS). Au cours des 90 premiers jours de traitement par diénogest 2 mg,les profils de saignements suivants ont été observés (n = 290 ; 100 %) :aménorrhée (1,7 %), saignements peu fréquents (27,2 %), saignementsfré­quents (13,4 %), saignements irréguliers (35,2 %), menstruationspro­longées (38,3 %), menstruations normales, c’est-à-dire aucune descatégories précédentes (19,7 %). Au cours de la quatrième période deréférence, les profils de saignements suivants ont été observés (n = 149 ;100 %) : aménorrhée (28,2 %), saignements peu fréquents (24,2 %),saig­nements fréquents (2,7 %), saignements irréguliers (21,5 %),menstru­ations prolongées (4,0 %), menstruations normales, c’est-à-direaucune des catégories précédentes (22,8 %). Les perturbations du cyclemenstruel n’ont été qu’occasionne­llement rapportées comme événementsindé­sirables par les patientes (voir le tableau des effets indésirables).

Le tableau ci‑dessous décrit par fréquence les effets indésirables (EI)signalés sous diénogest 2 mg selon la classification système-organe MedDRA.Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sontdéfinies comme suit : fréquent (³ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (³1/1 000 à < 1/100). Les fréquences indiquées sont basées sur lesdonnées groupées de quatre essais cliniques portant sur un total de332 patientes (100 %).

Tableau 1 : Effets indésirables, essais cliniques de phase III, n = 332

Dans un essai clinique non contrôlé chez 111 adolescentes (de 12 à<18 ans) traitées par diénogest, une mesure de la DMO a été effectuéechez 103 d’entre elles. Environ 72% des participantes de l’étude ontprésenté une diminution de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) après 12 moisde traitement (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë réalisées avec le diénogest n’ont pasmis en évidence de risque d’effets indésirables aigus en cas d’absorptionac­cidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique quotidienne. Iln’existe aucun antidote spécifique. Absorbé quotidiennement à la dose de20 à 30 mg (10 à 15 fois la dose contenue dans ENDOVELA) pendant24 semaines, le diénogest a été très bien toléré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : progestatifS, Code ATC : G03DB08.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d’activitéandro­génique mais exerçant plutôt une activité anti‑androgéni­quecorrespondant à environ un tiers de l’activité de l’acétate decyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présentdans l’utérus humain avec 10 % seulement de l’affinité relative de laprogestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de laprogestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Lediénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ouglucocorticoïde significative in vivo.

Le diénogest agit sur l’endométriose en réduisant la productionendogène d’estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques del’estradiol sur l’endomètre tant eutopique qu’ectopique. Administré encontinu, le diénogest génère un environnement endocrinienhy­po‑estrogénique et hyperprogesto­génique, entraînant unedécidualisation initiale du tissu de l’endomètre, suivie d’une atrophiedes lésions liées à l’endométriose.

La supériorité du diénogest par rapport au placebo a été démontréelors d’une étude réalisée sur 3 mois et portant sur 198 patientes­présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associées àl’endométriose ont été mesurées à l’aide d’une échelle visuelleanalogique (0‑100 mm). Après 3 mois de traitement par diénogest 2 mg, unedifférence statistiquement significative par rapport au placebo (D = 12,3 mm ;IC à 95 % : 6,4‑18,1 ; p < 0,0001) et une diminution cliniquementsig­nificative de la douleur par rapport au niveau initial (réduction moyenne =27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.

Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurspelviennes associées à l’endométriose, sans augmentation notable desantalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientessous diénogest 2 mg (placebo : 19,8 %) ; une réduction de 75 % ou plus desdouleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable desantalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 18,6 % des patientessous diénogest 2 mg (placebo : 7,3 %).

La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placeboa mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associéesà l’endométriose sur une durée de traitement allant jusqu’à15 mois.

Les résultats de l’étude contrôlée contre placebo ont été confirméspar ceux obtenus à l’issue d’une étude contrôlée de 6 mois contre unagoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant uneendométriose.

Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dosequotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle deslésions liées à l’endométriose au bout de 6 mois de traitement.

Lors d’une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montréqu’une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un étatanovulatoire au bout d’un mois de traitement. L’efficacité contraceptive dudiénogest 2 mg n’a pas été évaluée dans de plus vastes études.

Les taux d’estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant letraitement par diénogest 2 mg. Aucune donnée à long terme concernant ladensité minérale osseuse (DMO) et les risques de fractures chez lesutilisatrices de diénogest 2 mg n’est disponible à ce jour. La DMO a étéévaluée chez 21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 moisde traitement par diénogest 2 mg et aucune réduction de la DMO moyenne n’aété constatée. Chez 29 patientes traitées par l’acétate deleuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée aubout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % :1,93‑6,66 ; p < 0,0003).

Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètresbio­logiques standard (notamment les paramètres hématologiques et biochimiquessan­guins, les enzymes hépatiques, les lipides et l’HbA1C) n’a étéobservée lors du traitement par diénogest 2 mg pendant une durée allantjusqu’à 15 mois (n = 168).

Sécurité chez les adolescentes

La sécurité du diénogest en termes de DMO a été étudiée dans un essaiclinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à<18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée.La variation relative moyenne de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) par rapportà la valeur de base à l’initiation du traitement était de –1,2% chez les103 patientes chez qui une mesure de la DMO a été effectuée. Dans unsous-groupe de patientes présentant une diminution de la DMO, une mesure desuivi de la DMO a été effectuée 6 mois après l’arrêt du traitement et amontré une augmentation de la DMO jusqu’à –0,6%.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement et presquetotalement. Les pics de concentration sérique de 47 ng/ml sont atteints1,5 heures environ après une ingestion unique. La biodisponibilité de lasubstance est d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques dudiénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

Le diénogest se lie à l’albumine sérique mais ne se lie pas à la SHBG(globuline fixant les hormones sexuelles) ou à la CBG (globuline fixant lescorticosté­roïdes). Le diénogest est présent sous forme de stéroïde libreà hauteur de 10 % de la concentration sérique totale et 90 % est lié defaçon non spécifique à l’albumine.

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 40 l.

Le diénogest est complètement métabolisé par les voies de métabolisation­connues des stéroïdes, avec formation de métabolites essentiellement inactifsd’un point de vue endocrinologique. D’après les études in vitro et invivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme dudiénogest. Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que lediénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans leplasma.

La clairance métabolique sérique (Cl/F) est de 64 ml/min.

Les concentrations sériques du diénogest diminuent en deux phases. La phased’élimination finale est caractérisée par une demi‑vie d’environ 9‑10heures. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites selon un ratiourinaire/fécal de 3:1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Lademi-vie d’excrétion urinaire des métabolites est de 14 heures. Aprèsadministration orale, environ 86 % de la dose administrée est éliminée dansles 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les premières 24 h,principalement dans l’urine.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pasinfluencées par les taux de SHBG. Suite à une ingestion quotidienne, lesconcentrations sériques du diénogest augmentent d’un facteur 1,24 environet atteignent les conditions d’équilibre au bout de 4 jours de traitement.Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest suite àl’administration répétée de ENDOVELA peuvent être anticipées sur la basedes caractéristiques pharmacocinétiques d’une simple dose.

L’utilisation de ENDOVELA n’a pas été spécifiquement étudiée chezles insuffisants rénaux.

L’utilisation de ENDOVELA n’a pas été étudiée chez les insuffisantshé­patiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Povidone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont présentés sous plaquettes (Aluminium/PVC-PVDC).

Boîtes de 1, 3 et 6 plaquettes calendaires de 28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EXELTIS HEALTHCARE S.L.

AVENIDA MIRALCAMPO 7

POLIGONO IND.MIRALCAMPO

19200 AZUQUECA DE HENARES, GUADALAJARA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 987 2 8 : 1 × 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 302 208 6 3 : 3 × 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 550 709 6 2 : 6 × 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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