ENTECAVIR EG 0,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR EG 0,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entécavir (sous forme demonohydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,5 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé de 0,5 mg contient 121 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, de forme ovale, mesurant environ 10,1 mm x 3,7 mm etcomportant une barre de cassure sur les deux faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Indication chez l’adulte

Traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par levirus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) présentant :

· une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou unefibrose histologiquement prouvées ;

· une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication estbasée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfsde nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pourl’infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à lalamivudine, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

Population pédiatrique

Traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patientspédia­triques naïfs de traitement nucléosidique, âgés de 2 ans à 18 ans,présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active et une élévation persistante des taux sériquesd'ALAT, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrosehistolo­giquement prouvées. Pour initier le traitement des patientspédia­triques, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l'hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avecou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise enévidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou demutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1) :la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour et doitêtre prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heuresaprès un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations de résistanceà la lamivudine [LVDr]), l'association d'entécavir et d'un deuxième agentantiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine oul'entécavir) doit être préférée à l'administration de l'entécavir enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, laposologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plusde 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption dutraitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à 12 mois après l’atteinte de la séroconversionHBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe surdeux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) oujusqu'à la séroconversion HBs, ou jusqu’à la mise en évidence d’uneperte d'efficacité (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise enévidence d’une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé pendantplus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmerque la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentantune maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique,le dosage ENTECAVIR EG 0,5 mg, comprimé pelliculé est disponible ; pour lesdoses inférieures à 0,5 mg, une solution buvable peut être disponible.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte attentive des besoins individuels du patient et sur lesrecommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur desdonnées histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologiqueà long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard durisque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatiteB résistants.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée due à une hépatite B AgHBe positive ; et pendant aumoins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne de 0,5 mg en un comprimé, avec ou sansnourriture. Une solution buvable peut être disponible pour les patients ayantun poids corporel inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandation­sactuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut êtreconsidéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l'obtention d'un taux indétectabled'ADN du VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'Acanti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3–6 moisd'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'uneperte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivisrégulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perted'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais ladose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir lesrecommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et larubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'estnécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voirrubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patientshémodi­alysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue(DPAC). Une réduction de la posologie journalière d’entécavir en utilisantla solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans lecas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut êtreadaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans letableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont baséessur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi quel’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquementé­valuées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitementcon­trôlée.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de laposologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativementfré­quentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des tauxsériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les tauxsériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesureque les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi lespatients traités par l’entécavir, le délai médian de survenued’exa­cerbations sous traitement est de 4 à 5 semaines. Chez les patientsayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériquesd'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de labilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'unemaladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plusélevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ilsdoivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2).Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associéesà une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations semblese résoudre spontanément. Cependant, des cas d'exacerbation sévère, dontcertains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, ledélai médian de survenue des cas d'exacerbation après l’arrêt dutraitement est de 23 à 24 semaines, la plupart ayant été rapportés chezdes patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatiquedoit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois cliniqueet biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement del'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite Bpourra être envisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulierceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plusélevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu’en soit lacause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatiquecompensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompenséepeuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effetsindési­rables rénaux spécifiques tels qu'un syndrome hépatorénal. Parconséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l’objetd’une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques4.8 et 5­.1).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals,généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatosehépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analoguesnuclé­osidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque nepeut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit êtrearrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégali­eprogressive ou d'acidose métabolique/lac­tique d'étiologie inconnue. Dessymptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou desdouleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidoselactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés àune pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, uneinsuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique.

Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analoguesnu­cléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec unehépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladiehépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALATsériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques del'hépatite B chronique.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à lalamivudine

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations derésistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entécavir(ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entécavir au niveau des résidus rtT184, rtS202ou rtM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayantun VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entécavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %.

La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans lapopulation résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriésdoivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologiquesous-optimale après 24 semaines de traitement par entécavir, un changement detraitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). À l'initiationd'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés derésistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association­d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préféréeà l'administration de l'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru de résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade de lamaladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'uneassociation d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entécavir.

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a étéobservé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥8,0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entécavir doit être utilisé chez cespatients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pourl'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvantnécessiter un suivi de l'hépatite B chronique active sur le long terme oumême sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavir sur de futuresoptions thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant untraitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantati­onhépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voirrubrique 5.2).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez despatients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) etle VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contrele VIH

L’entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Uneémergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’entécavir aété utilisé pour traiter une hépatite B chronique chez des patientsco-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautementactif (HAART) (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement parl’entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par leVIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).L'entécavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisationn’est pas recommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement antirétroviral

L’entécavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHBrecevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voirrubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité del’entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Lesdonnées sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant unfaible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3).

Généralités

D'une façon générale, les patients doivent être informés que letraitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus del'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devrontpar conséquent continuer à être prises.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique5.2), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonctionrénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaireactive, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaquemédicament. Les effets de la co-administration de l'entécavir avec desmédicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale,en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovirdisoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitementsur­veillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments pourdétecter tout effet indésirable.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécaviret la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour ledéveloppement du fœtus ne sont pas connus.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animalont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTECAVIR EG nedoit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessitéabsolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur latransmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pasconnu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré unpassage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doitêtre arrêté pendant le traitement par ENTECAVIR EG.

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir,aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leursévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont lescéphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) etles nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt dutraitement par l'entécavir ont également été rapportées (voir rubrique4.4 et « c. Description de certains effets indésirablespar­ticuliers »).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lorsdesquels 1 720 patients atteints d'hépatite B chronique et de maladiehépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir(n = 862) ou lamivudine (n = 858) sur des périodes allant jusqu'à107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils de tolérance,dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mgune fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une duréemédiane de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patientsré­sistants à la lamivudine et traités sur une durée médiane de69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe de systèmesd’organes. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence,les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avecla décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou desexpositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavirpendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence demodifications du profil de tolérance de l'entécavir.

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitementpar un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté une élévationde l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation de l'ALAT> 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des tauxd'albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2 % despatients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 %une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ontprésenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT >3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation de l'ALAT> 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et> 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie> 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveauinitial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes <50 000/mm3.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, une augmentation de l'ALAT sous traitement >10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 %des patients traités par l'entécavir versus 4 % des patients traités par lalamivudine. Dans les études chez des patients résistants à la lamivudine, uneélévation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois leniveau initial a été observée chez 2 % des patients traités parl'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine.

Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation de l'ALAT soustraitement a été observée au bout d'un délai médian de 4 à 5 semaines eta généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majoritédes cas, cette élévation a été associée à une réduction de la chargevirale ≥ 2 log10/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation del'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandépendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris letraitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez despatients naïfs de nucléosides, 6 % des patients traités par l'entécavir et10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation del'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la valeur de référence [valeurminimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analysesbiolo­giques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs denucléosides traités par l'entécavir, une élévation de l’ALAT est apparueau bout d’un délai médian de 23 à 24 semaines après l'arrêt dutraitement, et 86 % (24/28) de ces élévations de l’ALAT sont apparues chezdes patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants àla lamivudine, avec seulement un nombre limité de patients suivis, 11 % despatients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par lalamivudine n'ont développé une augmentation de l’ALAT pendant le suiviaprès traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir a été arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt dutraitement sans tenir compte de la réponse au traitement, la fréquence desaugmentations de l’ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La sécurité de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujetsatteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétiquede phase 2 (étude 028) et une étude de phase 3 (étude 189). Ces étudesfournissent les données de 195 sujets AgHBe positifs, naïfs de traitementnuclé­osidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriquesqui ont reçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observésdans les études cliniques de l'entécavir menées chez l'adulte (voir « a.Résumé du profil de sécurité d’emploi » et rubrique 5.1) avec l'exceptionsuivante chez les patients pédiatriques : • effets indésirables trèsfréquents : neutropénie.

e. Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance de l’entécavir chez les patients atteints d'unemaladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative,ran­domisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section « b.Tableau récapitulatif des effets indésirables », un effet indésirablesup­plémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2 %)] a étéobservé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Letaux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102) et lescauses de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique,comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinomehépa­tocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Leseffets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec unefréquence cumulée au cours de l'étude de 69 %. Les patients présentant unscore de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plusélevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

À 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant unemaladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations del'ALAT à la fois > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial et 1 %des patients présentaient des élévations de l'ALAT > 2 fois le niveauinitial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveauinitial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30 % despatients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 % despatients et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20 % des patients.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patientsco-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (traitementan­tirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était identique auprofil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voirrubrique 4.4).

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavirselon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entécavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujetssains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allantjusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas desurdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez lepatient et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05AF10.

L’entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activitésur la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en sa formetriphosphate active, dotée d’une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Parcompétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate,l'en­técavir triphosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1)amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADNà partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positifd'ADN du VHB. La constante d’inhibition (Ki) de l'entécavir triphosphate pourl'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entécavir triphosphate est unfaible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeursde KI de 18 à 40 μM. De plus, des expositions élevées à l'entécavirn'en­traînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de lapolymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules de la lignée HepG2(KI > 160 μM).

Activité antivirale

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration (CE50,inhibition de 50 %) de 0,004 μM dans les cellules humaines de la lignéeHepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 del'entécavir contre le VHB résistant à la lamivudine (rtL180M et rtM204V)était de 0,026 μM (intervalle : 0,010–0,059 μM). Des virus recombinantsportant des mutations de résistance rtN236T et rtA181V à l'adéfovir ontconservé une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 utilisant unevariété de cellules et certaines conditions de culture a montré une CE50comprise entre 0,026 et > 10 μM ; les plus faibles valeurs de CE50 ontété observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utiliséesdans l’essai. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné lamutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’activitéinhi­bitrice à de fortes concentrations d’entécavir. Les variants du VIHcontenant la mutation M184V ont montré une baisse de sensibilité àl’entécavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, ladidanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ontpas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur unelarge gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisésdans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'apas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de cessix INTI ou de l’emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudinepossédant les mutations rtM204V et rtL180M de la transcriptase inverse ontmontré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir.L'in­sertion additionnelle d'acides aminés associés à une résistance àl’entécavir en rtT184, rtS202 ou rtM250 a entraîné une diminution de lasensibilité à l'entécavir en cultures cellulaires. Les substitutionsob­servées sur les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202C,G ou I ; et/ou rtM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de lasensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de typesauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutionsrtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d’acide aminértA181C conférent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilitéphé­notypique à l’entécavir. Les mutations de résistance à l’entécavirisolées au niveau des résidus rtT184, rtS202, et rtM250 ont eu un effetmodéré sur la sensibilité à l’entécavir, et n’ont pas été observéesen l’absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de1000 échantillons de patients séquencés. La résistance est due à unediminution de la liaison de l’inhibiteur à la transcriptase inverse du VHBmodifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacitéréplicative en culture cellulaire.

Expérience clinique

La démonstration du bénéfice repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés contre comparateur actif chez1 633 adultes atteints d'une hépatite B chronique avec maladie hépatiquecompensée et mise en évidence d’une réplication virale. La tolérance etl'efficacité de l'entécavir ont également été évaluées lors d'un essaiclinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d’une maladiehépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patientsco-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeurà l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patientsayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu desrésultats comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patientsayant une maladie hépatique compensée) pour tous les critèresd’effi­cacité. Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés àl'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une meilleureaméli­oration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités parun analogue nucléosidique. À l'inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 fois la LSNet un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à de meilleurstaux de réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ADN du VHB <400 copies/ml) chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamais reçu detraitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient lescaractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté desréponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant :

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'unemaladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), dont 85 % présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion, les patients traitéspar la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association destraitements (n = 141), soit poursuivaient le traitement par la lamivudine100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sontprésentés dans le tableau suivant :

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints, soit à 48 semaines soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou un taux d’ALAT < 1,25 fois la LSN(chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivispendant une période supplémentaire de 24 semaines après l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des critères de réponse virologique sanscritères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitementen aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu untraitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022) :

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraînédes taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml parPCR, de 87 % pour la normalisation de l’ALAT, de 31 % pour laséroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la pertede l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumuléeétaient de 39 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour lanormalisation de l’ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour laséroconversion HBs (3 % pour la perte de l’AgHBs).

À la fin du traitement, parmi les patients ayant continué leur traitementau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patientstraités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudineavaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’une normalisationde l’ALAT (≤ 1 fois la LSN) était mise en évidence chez 79 % despatients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) :

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraînédes taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et89 % pour la normalisation de l’ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB <300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation de l’ALAT chez lespatients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), à la fin du traitement, 96 % des 26 patientstraités par l'entécavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudinepré­sentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. À la fin dutraitement, une normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise enévidence chez 27 % des patients traités par l'entécavir et chez 21 % despatients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont atteint les critères de réponse définis par leprotocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % despatients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs àla lamivudine (79/253) dans l'étude 027. À la 48e semaine de suivi aprèstraitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important depatients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique :

57 patients naïfs de nucléosides, issus des études pivot 022 (AgHBepositifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-termeen roll-over ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques àlong-terme. La posologie de l’entécavir était de 0,5 mg par jour dans lesétudes pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dansl’étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et51 patients dans l’étude de suivi à long terme avaient aussi initialementreçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients,55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle quepréalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88 %) ont présenté unediminution ≥ 1-point du score de fibrose d’Ishak. Chez les patients quiavaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 à l’inclusion dans les étudespivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous lespatients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé àl’inclusion (score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient unediminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l’inclusionétait de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patientsavaient un taux d’ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un tauxd’ALAT ≤ 1 fois la LSN. Tous les 57 patients demeuraient AgHBspositifs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026) :

Un traitement par l'entécavir pendant une durée allant jusqu’à96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation del’ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation del’ALAT (≤ 1 fois la LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entécavircorrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4,randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d’un traitement parl'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standarddu VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'uneinfection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évaluésdans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite deCHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatiqueliée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y comprisles décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'étaitpas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autrestraitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite desnéoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93[0,8–1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin nonHCC (ETV n = 95, non-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Les événementsrapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHCétaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plusfréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi destumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée :

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant uneinfection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation­hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu del’entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg unefois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement anti-VHB ouprétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l’entécavir,l’a­défovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). Àl’initiation de l’étude, les patients avaient un score moyen de CPT de8,59 et 26 % des patients étaient de classe C.

Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’initiationde l’étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCRétait de 7,83 log10 copies et le taux sérique moyen d'ALAT étaient de100 U/l ; 54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patientsprésen­taient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) àl’initiation de l’étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovirdipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du tauxsérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation del’étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critèresde jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48 :

Le délai de survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du décès(selon l’événement survenant en premier) était comparable dans les deuxgroupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étudeétaient respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) chez les patientstraités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés decarcinome hépatocellulaire (CHC) pendant l’étude étaient respectivement de12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovirdipi­voxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 %pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 %pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement HAART :

L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBenégatif co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection au VIHstable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une récidive devirémie VHB détectable sous traitement antirétroviral HAART à base delamivudine. Les traitements HAART ne comportaient pas d’emtricitabine ni defumarate de ténofovir disoproxil. À l'inclusion, les patients traités parl'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudinependant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre médian deCD4 de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudineauquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit leplacebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu del'entécavir pendant 24 semaines. À 24 semaines, la réduction de la chargevirale du VHB a été significativement plus élevée sous entécavir(-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml). Pour les patientsrecevant initialement un traitement par l'entécavir, la réduction du tauxd'ADN du VHB à 48 semaines a été de –4,20 log10 copies/ml, lanormalisation de l’ALAT a été atteinte chez 37 % des patients ayant un tauxd’ALAT initial anormal, et aucun patient n'a présenté deséroconversi­on HBe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART :

L'entécavir n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Desdiminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez les patientsco-infectés par le VIH/VHB recevant de l'entécavir en monothérapie sansHAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a étéobservée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAARTque le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entécavir ne doit pasêtre utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’unerésistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique :

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir 1 mg une fois par jour ontété évaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patientsayant eu une transplantation hépatique suite à des complications del'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml(appro­ximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. Lapopulation de l'étude était composée de 82 % de sujets de sexe masculin, de39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques, avec un âge moyende 49 ans ; 89 % des patients étaient AgHBe négatifs au moment de la greffehépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patientsayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont égalementreçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schémathérapeutique prophylactique post-transplantation. Sur ces 60 patients,49 pa­tients ont reçu de l'lgHB pendant plus de 6 mois. À la semaine72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentaitde récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censuredes données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte del'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBspositifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (<6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étudeétaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiqueset avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité del'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitementnuclé­osidique, âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteints d’hépatite Bchronique, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et un tauxd’ALAT élevé. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir enaveugle un traitement par l'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N= 120) ou un placebo (N = 60).

La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; >6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiqu­esdémographiqu­es et les caractéristiques de la maladie à VHB initiales étaientcomparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes selonl'âge. À l'entrée dans l'étude, le taux moyen d’ADN-VHB était de8,1 log10 UI/ml et le taux moyen d’ALAT était de 103 U/l pour l’ensemblede la population de l’étude. Les résultats pour les principaux critèresd’effi­cacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans letableau ci-dessous :

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec uneinfection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et AgHBepositifs. Ces deux études pivots fournissent des données de résistance chez183 patients traités et suivis sur l'année 1 et 180 patients traités etsuivis sur l’année 2. Des évaluations génotypiques ont été réaliséeschez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté unrebond virologique à la semaine 96 ou un taux d’ADN-VHB > 50 UI/ml à lasemaine 48 ou 96. Pendant l’année 2, une résistance génotypique àl’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée derésistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l’Adulte

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir0,5 mg (naïfs de nucléosides) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avecdosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ontété suivis pour détecter une résistance.

Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les études conduites chezles patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiquesde résistance à l'entécavir en rtT184, rtS202 ou rtM250 a été observéechez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d’entre eux ayant présenté unrebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquementen présence de mutations de résistance à la lamivudine (rtM204V etrtL180M).

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine rtM204V/I ± rtL180M) ont été observées àl'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l'entécavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les étudescliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’à240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN-VHB< 107 log10 copies/ml à l’initiation, 64 % (9/14) ont atteint un tauxd’ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient unplus faible taux de résistance génotypique à l’entécavir (probabilitécumulée 18,8 % jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la populationétudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine quiont atteint un taux d’ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint cetaux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus60,5 % [n = 135]).

Analyse intégrée d’études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadred’une analyse intégrée des données sur la résistance à l’entécavirissues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après lacommerciali­sation, une substitution émergente liée à la résistance àl’entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur1 461 durant le traitement par l’entécavir. Cette substitution n’a étédétectée qu’en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à larésistance à la lamivudine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteintsentre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n'a pas étédéterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous formeinchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existeune augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite àdes doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre estatteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec doubleaccumulation. À l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. . Le comprimé et la solution buvable sontbioéquivalents chez les sujets sains; c’est pourquoi les deux formes peuventêtre utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche engraisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 gde graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmaxde 44–46 % et une diminution de l'ASC de 18–20 %. Chez des patients n'ayantjamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution desvaleurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'estpas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourraitaltérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voirrubrique 4.2).

Le volume de distribution estimé pour l'entécavir dépasse la quantitétotale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéinesplas­matiques humaines in vitro est de 13 %.

L’entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineuresde métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont étéobservés.

L’entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de ladose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanismeassociant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ontdiminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminalecomprise entre 128 et 149 heures environ. Avec une administration­journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce quisuggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de lacréatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 %environ de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéaleam­bulatoire continue (DPAC). La pharmacocinétique de l'entécavir aprèsadministration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite Bchronique) est présentée dans le tableau ci-après :

Greffe de foie

L'exposition à l'entécavir chez des greffés du foie infectés par le VHBet recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) étaitenviron deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonctionrénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de lasensibilité à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différenced'ex­position entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évaluéen comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets desexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans)avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexeféminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASCétait plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,princi­palement en raison des différences de fonction rénale et de poidscorporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine etde poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgésque chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur despatients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant uneinfluence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent queles groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ontété évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec unemaladie hépatique compensée. L'exposition à l'entécavir chez les patientsnaïfs de traitement nucléosidique, recevant une fois par jour une dosed'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été similaire àl'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de0,5 mg. La Cmax, l'ASC(0–24), et la Cmin pour ces sujets étaientrespec­tivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pourlesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation péri-vasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans desétudes à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ontété exposés pendant 1 an à des doses quotidiennes d'entécavir ≥100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l'entécavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicitéà dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositionssu­périeures ou égales à 26 fois celles chez l'homme. Aucune modificationtes­ticulaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 an chez dessinges.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles chez l'homme. Une toxicitématernelle, une toxicité fœto-embryonnaire (avortements spontanés), unediminution du poids des fœtus, des malformations de la queue et des vertèbres,une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) etdes vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont été observées chez larate à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicitéfœto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (oshyoïde) et une incidence accrue d'une 13e côte ont été observées à desexpositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucuneffet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparéeoù l'entécavir a été administré aux rates gravides et/ou allaitantes à10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entécavir et le passage de l'entécavirdans le lait ont tous deux été démontrés. Chez les rats juvéniles recevantde l'entécavir du 4e au 80e jour après la naissance, une réduction modéréede la réponse acoustique a été notée durant la période de récupération(du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant la période detraitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observées chez l'homme àla dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Au regard desdonnées d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinence clinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test demutagénicité d'Ames, dans le test de mutation génique sur des cellules demammifère et dans le test de transformation effectué avec des cellulesembry­onnaires de hamster syrien. Les résultats d’un test du micronoyau etd’une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatifs également.L'en­técavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à desconcentrations considérablement plus élevées que celles atteintes enclinique.

Dans des études de carcinogénèse à deux ans chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles aux doses de 0,5 mget 1 mg chez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a étéprécédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a étéobservée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cetévènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez lasouris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevéed'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, descarcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénigneschez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate,a été observée seulement dans le cadre d’une exposition chronique à desdoses élevées. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisémentéta­blies. Pour les données cliniques, voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, crospovidone de type A, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : (Opadry White YS-1–7003)

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dansl’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 × 1 comprimé pelliculé (3 plaquettes de 10 × 1 comprimépelli­culé) sous plaquettes prédécoupées unitaire (Aluminium-/Aluminium) ;

90 × 1 comprimé pelliculé (9 plaquettes de 10 × 1 comprimépelli­culé) sous plaquettes prédécoupées unitaire (Aluminium /Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 020 6 0 : 30 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium/Alu­minium)

· 34009 550 359 4 7 : 90 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ouinfectiologie.

Renouvellement non restreint.

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