EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'é­pirubicine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution pour perfusion contient3,54 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées aux :

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers bronchiques à petites cellules,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancershépato­cellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose totale d’épirubicine par cycle peut varier en fonction duprotocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autrescytoto­xiques) et de l’indication thérapeutique.

· Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m2 par cycle, administrés enmonothérapie en dose unique ou sur 2–3 jours successifs, chaque cycle étantséparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cyclespouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de900 mg/m2.

· Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée d’épirubicine, utilisée comme composantd’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de100 à 120 mg/m2.

Des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne ducarcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risqu­efavorable.

· Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestation­stoxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si l’épirubicine est associée à d’autres cytotoxiques, pouvantprésenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit êtreréduite en conséquence.

· Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. Encas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions dedose sont recommandées selon :

En cas d'insuffisance rénale, une réduction de dose doit être envisagéesans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie nepuisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez despatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution deglucose isotonique.

Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes(selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques dethrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus n’est pasrecommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même enprésence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ouanthracènediones,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autresanthra­cyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voirrubrique 4.4),

· patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· en association avec les vaccins atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)(voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant une bonne pratique de l’usage des traitementscy­totoxiques.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devras’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie,throm­bopénie et infections généralisées) induites par un traitementcyto­toxique antérieur.

Même si l’administration de fortes doses d’épirubicine (par ex. >90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des événements indésirablesgé­néralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m²toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de lastomatite ou de l’inflammation des muqueuses peut être plus importante. Letraitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une vigilanceparti­culière à l’égard des éventuelles complications cliniques causéespar la dépression médullaire profonde.

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aiguë) ouretardée.

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomaliesde l'électrocardi­ogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiquesde l'onde ST-T.

Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées,une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de laconduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ontété également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique,ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sontgénéralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité­retardée.

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deuxà trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenantplusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ontégalement été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestivemenaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathi­einduite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitantla dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsqueles doses cumulatives d’épirubicine dépassent 900 mg/m2 ; cette dose nedoit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence (voirrubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long dutraitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il estpossible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours dutraitement avec arrêt immédiat de l'épirubicine dès les premiers signesd'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pourl'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG)comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'unescintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, toutparticulière­ment chez les patients présentant des facteurs de risque detoxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGAou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de dosesélevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pourl'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Etant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m²d'épi­rubicine ne peut être dépassée qu'avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affectioncardi­ovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, untraitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones etl'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer lacontractilité cardiaque (par ex, trastuzumab), (voir rubrique 4.5) avec unrisque accru chez la personne âgée.

Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classeII-IV) a été observée chez les patients recevant un traitement partrastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles quel'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pasactuellement être utilisés en association, sauf dans le cadre d’un essaiclinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçuantérieurement des anthracyclines présentent également un risque decardiotoxicité lors d’un traitement par trastuzumab, bien que le risque soitplus faible que dans le cas d’une utilisation concomitante de traztuzumab etd’anthracyclines.

Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt du trastuzumabpeuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vierapportée du trastuzumab étant approximativement de 28 à 38 jours, letrastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines aprèsl’arrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doitéviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semainessuivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines,les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de lafonction cardiaque.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement parle trastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standarddoit être utilisé pour traiter cette pathologie.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que desfacteurs de risque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènediones soit additive.

Comme les autres cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer unemyélosuppres­sion. Les paramètres hématologiques, dont la numération desglobules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle detraitement. La principale manifestation de toxicité hématologique del’épirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie)dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicitédose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sontgénéralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec unnadir survenant le plus souvent entre le 10ème et le 14ème jour de traitement; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs deleucocytes/ne­utrophiles se normalisant vers le 21ème jour. Unethrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquencescli­niques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection,sep­sis/septicémi­e, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaireou décès.

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique(syn­drome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités paranthracyclines, dont l’épirubicine. La leucémie secondaire est plusfréquente quand de tels médicaments sont administrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant surl’ADN ;

· en association avec une radiothérapie ;

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivemen­taugmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à3 ans.

(voir rubrique 5.1).

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaîtgénéra­lement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évolueren quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patientsguérissent vers la 3ème semaine de traitement.

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux debilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant etpendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASATélevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance del’épirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. Enconséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère,l’épiru­bicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant letraitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont letaux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (>440 µmol/l) (voirrubrique 4.2).

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalitésd’ad­ministrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite /thrombophlébite au site d’injection.

L’extravasation de l’épirubicine pendant l’injection intraveineusepeut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus(vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou dessymptômes d’extravasation apparaissent pendant l’administrati­onintraveineu­se d’épirubicine, la perfusion du produit doit êtreimmédiatement interrompue.

Les effets indésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuventêtre prévenus ou réduits par l’utilisation immédiate d’un traitementspé­cifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux RCPde ces spécialités).

La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchéeet en la maintenant fraîche, et par l’utilisation d’acide hyaluronique etde diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi pendant lapériode suivant l’administration du produit, l’apparition d’une nécrosepouvant survenir plusieurs semaines après l’extravasation.

Un chirurgien plastique doit être consulté en vue d’une éventuelleexcision.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains casfatale), ont été rapportés lors de la prise d’épirubicine.

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’uncatabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellulescancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lysetumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium,ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation dutraitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administrati­onprophylacti­que d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémi­e,peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome delyse tumorale.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie incluant l’épirubicine, peutentraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientssous épirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ouinactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

L’épirubicine peut être à l’origine d’une génotoxicité. Les hommeset les femmes traités par épirubicine doivent adopter une contraceptionap­propriée. On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants aprèsla fin du traitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible,un avis médical sur le plan génétique.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml : en tenir compte chez lespersonnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L’épirubicine est surtout utilisée en association avec d’autrescytoto­xiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4).L’utilisation de l’épirubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que l’utilisation­concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurscal­ciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long dutraitement.

L’épirubicine est largement métabolisée par le foie. Les modificationsde la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuventaffecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou latoxicité de l’épirubicine (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrésen association avec d’autres agents cardiotoxiques que sous surveillanceétroite de la fonction cardiaque du patient.

Le risque d’apparition d’une cardiotoxicité peut être majoré chez lespatients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’un traitement pard’autres cardiotoxiques, en particulier ceux à longue demi-vie comme letrastuzumab. Le trastuzumab a une demi-vie de 28 à 38 jours et peut resterprésent jusqu’à 27 semaines dans la circulation. En conséquence, lesmédecins devront éviter autant que possible d’instaurer un traitement àbase d’anthracyclines dans les 27 semaines qui suivent l’arrêt dutrastuzumab. En cas de recours aux anthracyclines avant la fin de cettepériode, une surveillance attentive de la fonction cardiaque estrecommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientssous épirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ouinactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l’épirubicinede 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l’épirubicine, le paclitaxel peut augmenterles taux plasmatiques d’épirubicine et de ses métabolites, ces derniersn’étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxelou de docetaxel n’affecte pas la pharmacocinétique de l’épirubicine sicelle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d’espacerl’ad­ministration de ces deux produits. Les perfusions d’épirubicine et depaclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de24 heures.

Le dexvérapamil risque de modifier la pharmacocinétique de l’épirubicineet peut augmenter ses effets myélosuppresseurs.

Une étude a permis de constater que le docétaxel pouvait augmenter lesconcentrations plasmatiques des métabolites de l’épirubicine lorsqu’il estadministré immédiatement après celle-ci.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l’épirubicine dusang vers les tissus et peut modifier la répartition compartimentale del’épirubicine dans les globules rouges.

L’administration simultanée d’interféron alpha-2-b peut entraîner uneréduction tant de la demi-vie d’élimination terminale que de la clairancetotale de l’épirubicine.

Il faut tenir compte du risque d’une importante perturbation del’hématopoïèse en cas de (pré-) traitement par des médicaments ayant deseffets sur la moelle osseuse (tels que les agents cytostatiques, les sulfamides,le chloramphénicol, la diphénylhydantoïne, les dérivés de l’amidopyrine,les antirétroviraux).

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez lespatients recevant un traitement associant une anthracycline et ladexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il estconseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir d’enfantdurant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de conserver leur spermeavant de débuter le traitement en raison d’une possible infertilité causéepar l’épirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durantle traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthodeefficace de contraception.

L’épirubicine est potentiellement tératogène et la prised’épirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, unetoxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulierdurant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisésdans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour lamère ont été pesés au regard des risques possibles d’effets indésirablessur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées dudanger potentiel pour le fœtus si elles sont enceintes durant le traitement parépirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Chez l’Homme, l’excrétion de l’épirubicine dans le lait n’est pasconnue. Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitementdoit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ontété observés et rapportés au cours d’un traitement par épirubicine, avecles fréquences suivantes : très fréquents (> 1/10) ; fréquents (>1/100 à ≤1/10) ; peu fréquents (> 1/1000 à ≤1/100) ; rares (>1/10 000 à ≤1/1000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Plus de 10 % des patients traités peuvent s’attendre à présenter deseffets indésirables. Les plus fréquents sont la dépression médullaire, leseffets secondaires gastro-intestinaux, l’anorexie, l’alopécie etl’infection.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépressionmédu­llaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicitégastro-intestinale (principalement mucite) et des complications cardiaquesaiguës.

Lors de l’administration d’anthracyclines, des insuffisances cardiaqueslatentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années aprèsla fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent êtreétroitement suivis. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, lepatient doit être traité selon le protocole standard.

Traitement :

Symptomatique. L’épirubicine ne peut être éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiqu­es/antibiotiqu­escytotoxiques et apparentés/ anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03(L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines­.L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acidesnucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l’épirubicine est linéaire dans l’intervallede doses de 60 à 150 mg/m2 et la clairance plasmatique n’est modifiée nipar la durée de perfusion ni par le schéma d’administration.

Après administration intraveineuse, l’épirubicine est rapidement etlargement distribuée dans les tissus. La fixation de l’épirubicine auxprotéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est d’environ 77% et nedépend pas de la concentration du produit. L’épirubicine semble aussi seconcentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sontenviron le double des concentrations plasmatiques.

L’épirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsique par d’autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voiesprincipales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d’un13(S)-hydroxy-dérivé, l’épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l’épirubicinol à l’acideglucuro­nique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation dedoxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L’épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10èmede celle de l’épirubicine.

L’épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés parexcrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Lesrésultats de masse-balance chez un patient ont donné 60% de la dose totaleradioactive dans les fécès (34%) et les urines (27%). Ces résultats sontconcordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique etdrainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ontété retrouvés sous forme d’épirubicine ou de ses métabolites principauxdans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant letraitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h)traduit une élimination lente due à une distribution importante du produitdans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant desfonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatiqued'é­pirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure etune phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

L’épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétionbiliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant undysfonctionnement hépatique. Au cours d’une étude sur l’influence de cefacteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes: les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale(médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) etont reçu des doses d’épirubicine de 12,5 à 90 mg/m2. Les patients dugroupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de labilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m2 d‘épirubicine.Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patientsavec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m2d’épi­rubicine. La clairance plasmatique médiane de l’épirubicine adiminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatiquenormale, d’environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez lespatients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus graven’ont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Aucune modification significative de la pharmacocinétique del’épirubicine ou de son principal métabolite l’épirubicinol n’a étéobservée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Uneréduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et4.4). Les patients dialysés n’ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’épirubicine est mutagène, clastogène et cancérigène chezl’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, utiliser immédiatement. Toutefois, la stabilitéphysi­cochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à0,9 % a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre2 et 8°C et à 25°C.

Après dilution dans du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 14 jours entre 2 et 8°C et à 25°C.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (auréfrigérateur), à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I)avec suremballage muni d'un bouchon (bromobutyl) serti par une capsule(Aluminium) avec disque en polypropylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 516 2 8 : 5 ml en flacon (verre) avec suremballage.

· 34009 572 517 9 6 : 10 ml en flacon (verre) avec suremballage.

· 34009 572 518 5 7 : 25 ml en flacon (verre) avec suremballage.

· 34009 572 519 1 8 : 50 ml en flacon (verre) avec suremballage.

· 34009 572 522 2 9 : 100 ml en flacon (verre) avec suremballage.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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