EPIRUBICINE MEDAC 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE MEDAC 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'épirubicine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour 1 ml.

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers microcellulaires du poumon,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancershépato­cellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicinepar cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulativemaximale de 900 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine.

· Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestation­stoxiques et notamment de toxicité hématologique.

· En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), ladose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

· En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, comptetenu de la possibilité d'accumulation.

· Carcinomes mammaires : des posologies jusqu'à 120 mg/m² de chlorhydrated’é­pirubicine par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont étéévaluées notamment dans le traitement de 1re ligne du carcinome mammairemétas­tatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution deglucose isotonique.

La perfusion de solution de glucose isotonique doit être poursuivie pendantquelques minutes après l’injection de ce médicament afin de rincerla veine.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux autres anthracyclines ou auxanthracène­diones,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· aplasie médullaire persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance myocardique sévère,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmies sévères,

· traitements antérieurs avec des doses cumulées maximalesd’épi­rubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones (voirrubrique 4.4),

· infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· cardiomyopathie,

· cardiopathies inflammatoires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant l’expérience de l’utilisation des traitementscy­totoxiques.

Les patients doivent récupérer des toxicités aiguës (telles questomatite, mucite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) dutraitement cytotoxique antérieur avant le début du traitement parl’épirubicine.

Bien que le traitement par le chlorhydrate d’épirubicine à dosesélevées (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque deseffets indésirables généralement comparables à ceux observés aux dosesconventi­onnelles (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévéritéde la neutropénie et de la stomatite/mucite peut être majorée. En cas detraitement par le chlorhydrate d’épirubicine à doses élevées, il convientd’être particulièrement vigilant aux possibles complications cliniques duesà l’aplasie médullaire sévère.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut semanifester par des effets précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs(c’est-à-dire retardés).

Effets précoces (aigus) :

La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine consiste essentiellement entachycardie sinusale et/ou en anomalies de l’électrocardi­ogramme (ECG)telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T.Des tachyarythmies, incluant extrasystoles ventriculaires, tachycardieven­triculaire et bradycardie, ainsi qu’un bloc auriculo-ventriculaire et unbloc de branche ont également été rapportés. Ces effets ne prédisentgéné­ralement pas l’apparition ultérieure d’une cardiotoxicité retardée,sont rarement cliniquement importants et sont généralement transitoires,ré­versibles et ne justifient pas l’arrêt du traitement parl’épirubicine.

Effets tardifs (retardés) :

La cardiotoxicité retardée se développe généralement en fin detraitement par l’épirubicine ou dans les 2 à 3 mois suivant l’arrêt dutraitement, mais des événements plus tardifs (survenant plusieurs mois àplusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés.La cardiomyopathie retardée se manifeste par une diminution de la fractiond’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes ou symptômesd’in­suffisance cardiaque congestive (ICC) tels que dyspnée, œdèmepulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie,ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC engageant le pronosticvital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par lesanthracyclines et constitue la toxicité limitant la dose cumulée dumédicament.

Le risque de développement d’une ICC augmente rapidement avecl’augmentation des doses cumulées totales de chlorhydrate d’épirubicine­supérieures à 900 mg/m²; cette dose cumulée ne doit être dépasséequ’avec des précautions extrêmes.

Surveillance de la fonction cardiaque :

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement parl’épirubicine et doit être surveillée pendant tout le traitement pourminimiser le risque de survenue d’une atteinte cardiaque sévère.

Le risque peut être diminué par la surveillance régulière de la FEVGpendant le traitement, avec l’arrêt rapide de l’épirubicine au premiersigne d’atteinte fonctionnelle. Les méthodes quantitatives appropriées pourles évaluations répétées de la fonction cardiaque (détermination de laFEVG) sont l’angiographie isotopique (MUGA) ou l’échocardiograp­hie(ECHO).

Il est recommandé de réaliser un bilan cardiaque par ECG et MUGA ou ECHOavant l’instauration du traitement, en particulier chez les patientsprésentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue. Desdéterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent êtreeffectuées, en particulier en cas de doses cumulées d’anthracycline plusélevées. La modalité utilisée pour l’évaluation doit être la mêmependant tout le suivi.

Du fait du risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² dechlorhydrate d’épirubicine ne doit être dépassée qu’avec desprécautions extrêmes.

La cardiomyopathie induite par les anthracyclines est associée à uneréduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delàdes limites normales de l'intervalle de temps systolique (PPE, période deprééjection) et à une diminution de la fraction d’éjection (TEVG, tempsd’éjection ventriculaire gauche). Les modifications del’électrocar­diogramme peuvent indiquer une cardiomyopathie induite par lesanthracyclines, mais l’ECG n’est pas une méthode sensible ou spécifiquepour surveiller la cardiotoxicité des anthracyclines.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une maladiecardio­vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ouconcomitante de la région médiastinale/pé­ricardique, un traitementantérieur par d’autres anthracyclines ou par des anthracènediones etl’administration concomitante de médicaments pouvant supprimer lacontractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques (par exempletrastuzumab) [voir rubrique 4.5], le risque étant majoré chez lespatients âgés.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement strictechez les patients qui reçoivent des doses cumulées élevées et chez lespatients présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité del’épirubicine peut survenir à des doses cumulées plus faibles, en présenceou non de facteurs de risque cardiaque.

Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d’autresanthra­cyclines ou anthracènediones est additive.

Cardiotoxicité en cas d’association avec le trastuzumab

Une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la New York Heart Association[NYHA]) a été observée chez des patients recevant un traitement par letrastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles quel’épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère et a été parfoisd’issue fatale.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pasêtre utilisés actuellement en association, sauf dans le cadre d’une étudeclinique bien contrôlée avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçuantérieurement des anthracyclines présentent également un risque decardiotoxicité lors d’un traitement par le trastuzumab, bien que le risquesoit plus faible qu’en cas d’administration concomitante de trastuzumab etd’anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28–38 jours, le médicamentpeut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines après l’arrêt dutraitement. Le risque de cardiotoxicité peut éventuellement être majoré chezles patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicineaprès l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Si possible, un traitementà base d’anthracycline doit être évité pendant une période allantjusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines­telles que l’épirubicine sont utilisées, la fonction cardiaque du patientdoit être surveillée attentivement.

En cas de développement d’une insuffisance cardiaque symptomatique pendantle traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine,celle-ci doit être traitée avec les médicaments habituels dans cetteindication.

Toxicité hématologique

Comme les autres agents cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer uneaplasie médullaire. Un hémogramme avec formule leucocytaire doit êtreréalisé avant et pendant chaque cycle de traitement par l’épirubicine. Uneleucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes,ré­versibles, sont les principales manifestations de la toxicité hématologiquede l’épirubicine et la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente dece médicament. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plussévères avec les schémas posologiques à dose élevée, le nadir étantatteint dans la plupart des cas 10 à 14 jours après l’administration dumédicament ; cet effet est généralement transitoire, avec une normalisationdes taux de leucocytes et de neutrophiles au 21e jour. Une thrombopénie et uneanémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d’une aplasiemédullaire sévère sont notamment : fièvre, infection, sepsis, choc septique,hémo­rragie, hypoxie tissulaire, voire décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ontété rapportés chez des patients traités par des anthracyclines, y comprisl’épiru­bicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque cesmédicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiqu­esaltérant l’ADN, avec une radiothérapie, lorsque les patients ont étélourdement prétraités par des médicaments cytotoxiques ou lorsque les dosesd'anthra­cyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ces leucémiespeut être de 1 à 3 ans.

Effets gastro-intestinaux

L’épirubicine est émétisante. Une mucite/stomatite apparaîtgénéra­lement peu après l’administration du médicament et si elle estsévère, elle peut progresser en quelques jours en ulcérations des muqueuses.Chez la majorité des patients, cet effet indésirable est résolu à latroisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’épirubicine est éliminée principalement par le systèmehépato­biliaire. Les taux sériques de bilirubine totale et d’ASAT doiventêtre déterminés avant et pendant le traitement par l’épirubicine­.L’élimination du médicament peut être plus faible chez les patients ayantun taux élevé de bilirubine ou d’ASAT, avec une augmentation de la toxicitégénérale. Des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients. Lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pasrecevoir l’épirubicine (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatininémie doit être déterminée avant et pendant le traitement. Laposologie doit être ajustée chez les patients ayant une créatininémie >5 mg/dl.

Effets au site d’injection

L’injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procéduresd’ad­ministration recommandées peut minimiser le risque dephlébite/throm­bophlébite au site d’injection.

Extravasation

Une extravasation d’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication,ce­llulite sévère) et une nécrose. En cas d’apparition de signes ousymptômes d’extravasation pendant l’administration intraveineused’é­pirubicine, la perfusion du médicament doit être arrêtéeimmédi­atement. L’effet indésirable de l’extravasation des anthracyclinespeut être prévenu ou réduit par l’administration immédiate d’untraitement spécifique, par exemple le dexrazoxane (se reporter aux RCPpertinents). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zoneet en la tenant fraîche et par application d’acide hyaluronique et de DMSO(diméthyl­sulfoxyde). Le patient doit être surveillé étroitement par lasuite, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines. En casd’extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d’uneéventuelle excision.

Autres

Comme avec les autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite etd’événements thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire (fataledans certains cas) ont été rapportés lors de l’utilisation­d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut provoquer une hyperuricémie en raison du catabolismeim­portant des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules cancéreusesinduite par le médicament (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguinsd’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatininedoivent être déterminés après le traitement initial. L’hydratation,l’al­calinisation des urines et une prophylaxie par l’allopurinol pourprévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications possibles dusyndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppres­seurs/augmenta­tion de la sensibilité auxinfections

L’utilisation d'un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsimmuno­déprimés par des agents de chimiothérapie, y compris l'épirubicine,car cela peut entraîner des infections graves, voire fatales (voir rubrique4.5). Les vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés chez lespatients recevant l’épirubicine ; cependant, la réponse à ces vaccins peutêtre diminuée.

Appareil reproducteur

L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes traitéspar l’épirubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.Il doit être recommandé aux patients qui souhaitent procréer après la fin dutraitement de consulter le cas échéant un centre de conseil génétique sicelui-ci est disponible.

Sodium

Ce médicament contient 0,154 mmol (ou 3,54 mg) de sodium par ml desolution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients contrôlant leurapport alimentaire en sodium. Les différentes présentations d’EPIRUBICINEMEDAC contiennent les quantités de sodium suivantes :

Flacon de 5 ml : Cette présentation contient moins de 1 mmol (23 mg) desodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Flacon de 10 ml : Cette présentation contient 35,42 mg de sodium, ce quiéquivaut à 1,77 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 25 ml : Cette présentation contient 88,55 mg de sodium, ce quiéquivaut à 4,43 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 50 ml : Cette présentation contient 177,10 mg de sodium, ce quiéquivaut à 8,86 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 100 ml : Cette présentation contient 354,21 mg de sodium, ce quiéquivaut à 17,71 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 200 ml : Cette présentation contient 708,42 mg de sodium, ce quiéquivaut à 35,42 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cette présentation est considéré comme riche en sodium. Ceci devrait êtreparticulière­ment pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvreen sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’épirubicine est utilisée principalement en association avec d’autresmédicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir,parti­culièrement en termes d’effets hématologiques/mé­dullaires etgastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

Le risque potentiel de cardiotoxicité peut être majoré chez les patientsayant reçu un traitement concomitant par des agents cardiotoxiques (par exemple5 fluorouracile, cyclosphosphamide, cisplatine, taxanes) ou en cas deradiothérapie concomitante (ou antérieure) de la région médiastinale.L’u­tilisation d’une polychimiothérapie par l’épirubicine en associationavec d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi quel’administration concomitante d’autres médicaments cardio actifs (parexemple inhibiteurs calciques) nécessite une surveillance de la fonctioncardiaque pendant tout le traitement.

L’épirubicine est fortement métabolisée par le foie. Les modificationsde la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuventmodifier le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité thérapeutiqueet/ou la toxicité de l’épirubicine (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent êtreadministrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques qu’avec unesurveillance étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque dedéveloppement d’une cardiotoxicité peut également être augmenté chez lespatients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt du traitement pard’autres agents cardiotoxiques, en particulier les agents ayant des demi-vieslongues tels que le trastuzumab. La demi-vie du trastuzumab est d’environ28–38 jours et le médicament peut persister dans la circulation jusqu’à27 semaines. Par conséquent, un traitement à base d’anthracycline doitêtre évité si possible pendant une durée allant jusqu’à 27 semainesaprès l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation d’anthracycli­nesavant ce délai, une surveillance attentive de la fonction cardiaque estrecommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant l’épirubicine. Les vaccins à virus tué ou inactivé peuvent êtreadministrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

La cimétidine augmente de 50 % l’ASC de l’épirubicine et doit êtrearrêtée pendant le traitement par l’épirubicine.

Lorsque le paclitaxel est administré avant l’épirubicine, il peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’épirubicinesous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers n’étant toutefoisni toxiques ni actifs. L’administration concomitante de paclitaxel ou dedocétaxel n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’épirubicine lorsquecelle-ci était administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée si l’administration des deux agentsest décalée. Les perfusions d’épirubicine et de paclitaxel doivent êtreeffectuées à intervalle d’au moins 24 heures.

Une étude a montré que le docétaxel peut augmenter les concentration­splasmatiques des métabolites de l’épirubicine lorsqu’il est administréimmé­diatement après celle-ci.

Le dexvérapamil peut modifier la pharmacocinétique de l’épirubicine etaugmenter éventuellement ses effets myélosuppresseurs.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l’épirubicine dusang vers les tissus et peut avoir une influence sur sa distribution dans lesérythrocytes.

L’administration concomitante d’interféron-a2b peut entraîner unediminution de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance totalede l’épirubicine.

La possibilité d’une perturbation sévère de l’hématopoïèse doitêtre prise en compte lorsque les patients ont été traités antérieurementpar des médicaments ayant des effets sur la moelle osseuse (agentscytosta­tiques, sulfamides, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés del’amidopyrine, antirétroviraux).

L’aplasie médullaire peut être majorée chez les patients recevant uneanthracycline en association avec le dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme la plupart des autres agents anticancéreux, l’épirubicine a deseffets mutagènes et cancérogènes chez l'animal. Les hommes et les femmesrecevant l’épirubicine doivent être informés du risque potentiel d’effetsindési­rables sur la reproduction et utiliser une méthode contraceptive­efficace pendant le traitement.

Les données expérimentales chez l’animal semblent indiquer quel’épirubicine peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu’elleest administrée chez une femme enceinte. Les femmes en âge de procréerdoivent être averties qu’elles doivent éviter une grossesse pendant letraitement. Elles doivent être pleinement informées du risque possible pour lefœtus et une consultation de conseil génétique doit être envisagée en casde grossesse pendant le traitement par l’épirubicine. Dans la chimiothérapi­eanticancéreu­se, l’épirubicine ne doit être utilisée chez les femmesenceintes ou chez les femmes en âge de procréer susceptibles d’êtreenceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs auxrisques possibles pour le fœtus. Il n’a pas été mené d'études chez lesfemmes enceintes.

L’épirubicine est excrétée dans le lait chez la rate. On ne sait pas sil'épirubicine est excrétée dans le lait maternel. De nombreux médicaments, ycompris d’autres anthracyclines, étant excrétés dans le lait maternel et enraison du potentiel d’effets indésirables graves de l'épirubicine chez lesnourrissons allaités, les patientes doivent interrompre l'allaitement avant derecevoir ce médicament.

L’épirubicine pourrait induire des lésions chromosomiques dans lesspermatozoïdes humains. Il est conseillé aux hommes traités parl’épirubicine de ne pas procréer pendant le traitement et de se faireconseiller sur la conservation du sperme avant le traitement en raison de lapossibilité de stérilité due au traitement par l’épirubicine­.L’épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause prématuréechez les femmes en préménopause.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’effet de l’épirubicine sur l’aptitude à conduire des véhicules ouà utiliser des machines n’a pas été évalué systématiquemen­t.L’épirubici­ne peut provoquer des épisodes de nausées et vomissements, cequi peut altérer temporairement l’aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été observés lors du traitementpar l’épirubicine et rapportés avec les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Plus de 10 % des patients traités sont susceptibles de présenter deseffets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont :aplasie médullaire, effets gastro-intestinaux, anorexie, alopécie,infection.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes) :

Leucémie aiguë myéloïde secondaire avec ou sans phase préleucémique,chez les patients traités par l’épirubicine en association avec des agentsantinéo­plasiques induisant des lésions de l’ADN.

Ces leucémies ont un temps de latence court (1 à 3 ans).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des doses élevées d’épirubicine ont été administrées et bientolérées chez un grand nombre de patients non traités présentant différentstypes de tumeurs solides et ont provoqué des effets indésirables quin’étaient pas différents de ceux observés aux doses conventionnelles, àl’exception de la neutropénie sévère réversible (< 500/mm³ pendantmoins de 7 jours) qui est survenue chez la majorité des patients. Unehospitalisation et un traitement de soutien pour des complications infectieusessévères aux doses élevées n’ont été nécessaires que chez quelquespatients.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

L’alopécie, généralement réversible, apparaît chez 60 % à 90 % despatients traités ; elle est accompagnée de l’absence de pousse de la barbechez les hommes.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Mucite ; elle peut apparaître 5 à 10 jours après le début dutraitement, et consiste généralement en stomatite avec des zones d’érosionsdou­loureuses, une ulcération et des saignements, essentiellement sur le côtéde la langue et la muqueuse sublinguale.

Une douleur locale et une nécrose tissulaire (après une injectionpara­veineuse accidentelle) peuvent survenir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu d’épirubicine entraînera une aplasie médullairesévère (dans les 10 à 14 jours ; essentiellement leucopénie etthrombopénie), une toxicité gastro-intestinale (mucite principalement) et descomplications cardiaques aiguës (dans les 24 heures).

Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines­plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement (voir rubrique4.4). Les patients doivent être surveillés étroitement. En cas d'apparitionde signes d’insuffisance cardiaque, les patients doivent être traitésconformément aux recommandations conventionnelles.

Traitement :

Symptomatique. L’epirubicine ne peut pas être éliminée par ladialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anthracyclines et apparentés, code ATC :L01DB03

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines­.L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acidesnucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse chez des patients présentant desfonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatiqued'é­pirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure etune phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produitinchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou del'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sontretrouvés dans les urines et la bile.

L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le systèmehépato­biliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante duproduit dans les tissus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé à d'autres médicaments.

Il est déconseillé de mélanger ce médicament avec d’autres produits, enparticulier l'héparine, avec laquelle un précipité est susceptible de seformer.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 30 mois.

Après ouverture : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % a étédémontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml ou 200 ml, en flacon (verre) ; boîtede 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 465 9 4 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 466 5 5 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 467 1 6 : 25 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 468 8 4 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 469 4 5 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 470 2 7 : 200 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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