EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'épirubicine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........2 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient(s) à effet notoire :

1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées aux:

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers bronchique à petites cellules,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancershépato­cellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose totale de chlorhydrate d'épirubicine par cycle peut varier enfonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autrescytoto­xiques) et de l’indication thérapeutique.

Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m2 par cycle, administrés enmonothérapie en dose unique ou sur 2–3 jours successifs, chaque cycle étantséparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cyclespouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de900 mg/m2.

La dose initiale recommandée de chlorhydrate d’épirubicine, utiliséecomme composant d’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteintegangli­onnaire, est de 100 à 120 mg/m2.

Des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne ducarcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risqu­efavorable.

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestation­stoxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si le chlorhydrate d’épirubicine est associé à d’autres cytotoxiques,pou­vant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycledoit être réduite en conséquence.

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En casd'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions dedose sont recommandées selon :

En cas d'insuffisance rénale sévère, une réduction de dose doit êtreenvisagée sans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne laposologie ne puisse être formulée sur la base des données limitéesdisponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.4).

Voie intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution deglucose isotonique. Le délai d’injection est généralement compris entre3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiserles risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolusn’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peutsurvenir même en présence d’un retour sanguin adéquat àl’aspiration.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration estintraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissusenvironnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompueim­médiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,no­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ouanthracénédiones.

· grossesse – allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autresanthra­cyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative, (voirrubrique 4.4),

· patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)(voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle. Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’épirubicine doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant une bonne pratique de l’usage des traitementscy­totoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni parvoie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de diversparamètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

En cas d’administration d'épirubicine en perfusion continue, une voieveineuse centrale sera utilisée de préférence.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devras’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie,throm­bopénie et infections généralisées) induites par un traitementcyto­toxique antérieur.

Même l’administration de fortes doses d’épirubicine (par exemple ≥90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des évènements indésirablesgé­néralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m²toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de lastomatite ou de l’inflammation des muqueuses peut être plus importante. Letraitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une vigilanceparti­culière à l’égard des éventuelles complications cliniques causéespar la dépression médullaire profonde.

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aigue) ouretardée.

Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage ducomplexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de l’intervalle de tempssystolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / tempsd’éjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fractiond’éjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce del’insuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne lesuccès d’un traitement à base de digitaliques, de diurétiques, devasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un reposau lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sousépirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon destechniques non invasives est recommandée.

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomaliesde l’électrocardi­ogramme (ECG), telles que des modifications nonspécifiques de l’onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des contractionsven­triculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire, une bradycardieainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire (bloc de branche) ont également été décrits. Ces effets,rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas unmotif d’arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictif dudéveloppement d’une cardiotoxicité retardée.

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les 2 à3 mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieursmois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également étédécrits. Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de lafraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes etsymptômes d’insuffisance cardiaque congestive, tels que dyspnée, œdèmepulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie,ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaquecongestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère decardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicitélimitant la dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsqueles doses cumulatives d’épirubicine dépassent les 900 mg/m²; cette dose nedoit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence (voirrubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long dutraitement, afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il estpossible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours dutraitement avec arrêt immédiat d'épirubicine dès les premiers signesd'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pourl'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG)comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).Une évaluation cardiaque initiale au moyen d’un ECG et accompagnée soitd’une scintigraphie ventriculaire soit d’une échographie est recommandée,tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque detoxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGAou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de dosesélevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pourl'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Étant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m²d’épi­rubicine ne peut être dépassée qu’avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affectioncardi­ovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, untraitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracénédiones etl'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer lacontractilité cardiaque (par ex., trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec unrisque accru chez la personne âgée. Une insuffisance cardiaque (New York HeartAssociation [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez les patients recevantun traitement par trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines­telles que l’épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voiremortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine nedoiventpas actuellement être utilisés en association, sauf dans le cadred’un essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patientsayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risqued’une cardiotoxicité lors d’un traitement par trastuzumab, bien que lerisque soit plus faible que dans le cas d’une utilisation concomitante detrastuzumab et d’anthracyclines.

La demi-vie rapportée du trastuzumab est longue. Le trastuzumab peutpersister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitementpar trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines telles quel’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à unrisque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, le prescripteurdoit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 moissuivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracylinestelles que l’épirubicine au cours de cette période, les patients doiventalors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque.Si uneinsuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par letrastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standard doitêtre utilisé pour traiter cette pathologie. Le suivi de la fonction cardiaquedoit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des dosescumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque.Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l'épirubicine peut surveniravec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soientprésents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclinesou anthracénédiones soit additive.

Comme les autres cytotoxiques, l'épirubicine peut provoquer unemyélosuppres­sion. Les paramètres hématologiques, dont la numération desglobules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle detraitement. La principale manifestation de toxicité hématologique del’épirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie)dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicitédose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sontgénéralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec unnadir survenant le plus souvent entre le 10ème et le 14ème jour de traitement; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs deleucocytes/ne­utrophiles se normalisant vers le 21ème jour. Unethrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquencescli­niques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection,sep­sis/septicémi­e, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaireou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique(syn­drome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités paranthracyclines, dont l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquentequand de tels médicaments sont administrés :

· en association à des agents antinéoplasiques agissant sur l'ADN,

· en association avec une radiothérapie,

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques,

· ou lorsque des doses d'anthracyclines ont été successivemen­taugmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans(voir rubrique 5.1).

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou une stomatite apparaitgénéra­lement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évolueren quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patientsguérissent vers la troisième semaine de traitement.

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux debilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant etpendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASATélevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance del’épirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. Enconséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère,l’épiru­bicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitementscon­comitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinéti­que,l’efficaci­té et/ou la toxicité de l’épirubicine.

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant letraitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont letaux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (> 440 µmol/l)(voir rubrique 4.2).

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des modalitésd'ad­ministrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque dephlébite/throm­bophlébite au site d'injection.

L'extravasation de l'épirubicine penadant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication,ce­llulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômesd'ex­travasation apparaissent pendant l'administration intraveineused'é­pirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Les effetsindésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuvent êtreprévenus ou réduits par l’utilisation immédiate d’un traitementspé­cifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux RCPde ces spécialités). La douleur du patient peut être soulagée enrefroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et parl’utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patientdoit être étroitement suivi pendant la période suivant l’administration duproduit, l’apparition d’une nécrose pouvant survenir plusieurs semainesaprès l’extravasation. Un chirurgien plastique doit être consulté en vued’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, dont l'embolie pulmonaire (dans certains casfatale) ont été rapportés lors de la prise d'épirubicine.

L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’uncatabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellulescancéreuse induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsique la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation dutraitement. L’hydratation, l'alcalinisation des urines et l’administrati­onprophylacti­que d'allopurinol dans le but de prévenir l'hyperuricémie, peuventréduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lysetumorale.

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie incluant l'épirubicine, peutentraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5). Lavaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sousépirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés.Cepen­dant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

L’épirubicine peut être à l’origine d’une génotoxicité. Les hommeset les femmes traités par épirubicine doivent adopter une contraceptionap­propriée. On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants aprèsla fin dutraitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible,un avis médical sur le plan génétique.

Voie intra-artérielle – L'administration intra-artérielle d'épirubicine(em­bolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales decarcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peutentraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celleobservée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événementslocaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux(pro­bablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et unrétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosantemé­dicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrosediffuse du tissu perfusé.

Intéractions

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 17,7 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce quiéquivaut à 0.885% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 35,4 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce quiéquivaut à 1,77% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 88,5 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce quiéquivaut à 4,425% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 177 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce quiéquivaut à 8,85% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce quiéquivaut à 17,7% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L’épirubicine est surtout utilisée en association avec d’autrescytoto­xiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4).L’utilisation de l’épirubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple lecyclophospha­mide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produitsà visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent unesurveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrésen association avec d’autres agents cardiotoxiques que sous surveillanceétroite de la fonction cardiaque du patient.

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patientssous épirubicine (voir rubrique 4.3). Il est possible d’administrer desvaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peutêtre diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l’épirubicinede 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l’épirubicine, le paclitaxel peut augmenterles taux plasmatiques d’épirubicine et de ses métabolites, ces derniersn’étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxelou du docetaxel n’affecte pas la pharmacocinétique de l’épirubicine sicelle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d’espacerl’ad­ministration de ces deux produits. Les perfusions d’épirubicine et depaclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de24 heures.

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez lespatients recevant un traitement associant une anthracycline et ladexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il estconseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir d’enfantdurant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de conserver leur spermeavant de débuter le traitement en raison d’une possible infertilité causéepar l’épirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durantle traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthodeefficace de contraception.

L’épirubicine est potentiellement tératogène et la prised’épirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, unetoxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulierdurant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisésdans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour lamère ont été pesés au regard des risques possibles d’effets indésirablessur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées dudanger potentiel pour le fœtus si elles sont enceintes durant le traitement parépirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Chez l’Homme, l’excrétion de l’épirubicine dans le lait n’est pasconnue. Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitementdoit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ontété observés et rapportés au cours du traitement par épirubicine avec lesfréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

†Coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours aprèsl’adminis­tration

§Parfois hémorragique (après administration intravésicale)

Δ Hypersensibilité de la peau irradiée (radiodermite derappel)/hyper­sensibilisati­on des zones irradiées de la peau (radiodermitede rappel)

aDyspnée, œdème, hépatomégalie, ascite, œdème pulmonaire,épan­chements pleuraux, bruit de galop sont mentionés avec cet effetindésirable

wHypoxie tissulaire consécutive à l’insuffisance médullaire

eRisque de nécrose des tissus mous en cas d’extravasation

||Cardiotoxicité : par exemple anomalies de l’ECG, arythmies,car­diomyopathie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépressionmédu­llaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicitégastro­intestinale (principalement mucite) et des complications cardiaquesaiguës.

Lors de l’administration d’anthracyclines, des insuffisances cardiaqueslatentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années aprèsla fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent êtreétroitement suivis. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, lepatient doit être traité selon le protocole standard.

Symptomatique. L’épirubicine n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques / antibiotiques­cytotoxiques et apparentés / anthracyclines et apparentés, code ATC :L01DB03.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines­.L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acidesnucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l’épirubicine est linéaire dans l’intervallede doses de 60 à 150 mg/m2 et la clairance plasmatique n’est modifiée nipar la durée de perfusion ni par le schéma d’administration.

Après administration intraveineuse, l’épirubicine est rapidement etlargement distribuée dans les tissus. La fixation de l’épirubicine auxprotéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est d’environ 77% et nedépend pas de la concentration du produit. L’épirubicine semble aussi seconcentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sontenviron le double des concentrations plasmatiques.

L’épirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsique par d’autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voiesprincipales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d’un13(S)-hydroxy-dérivé, l’épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l’épirubicinol à l’acideglucuro­nique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation dedoxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L’épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10èmede celle de l’épirubicine.

L’épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés parexcrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Lesrésultats de masse-balance chez un patient ont donné 60% de la dose totaleradioactive dans les fécès (34%) et les urines (27%). Ces résultats sontconcordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique etdrainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ontété retrouvés sous forme d’épirubicine ou de ses métabolites principauxdans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant letraitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h)traduit une élimination lente due à une distribution importante du produitdans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant desfonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatiqued'é­pirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure etune phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

L’épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétionbiliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant undysfonctionnement hépatique. Au cours d’une étude sur l’influence de cefacteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes: les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale(médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) etont reçu des doses d’épirubicine de 12,5 à 90 mg/m2. Les patients dugroupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de labilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m2 d‘épirubicine.Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patientsavec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m2d’épi­rubicine. La clairance plasmatique médiane de l’épirubicine adiminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatiquenormale, d’environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez lespatients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus graven’ont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Aucune modification significative de la pharmacocinétique del’épirubicine ou de son principal métabolite l’épirubicinol n’a étéobservée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Uneréduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et4.4). Les patients dialysés n’ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’épirubicine est mutagène, clastogène et cancérigène chezl’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

L’épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison durisque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolysede l’épirubicine).

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, àl'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.3.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solutionde chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 % a été démontréependant 60 minutes à une température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (auréfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I)muni d'un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (Aluminium). Boîte de 1,5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTÉ

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 571 118 3 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 338 3 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 340 8 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 120 8 0 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 341 4 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 342 0 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 121 4 1 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 343 7 2 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 344 3 3 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 574 782 1 6 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 574 783 8 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 574 784 4 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 122 0 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 346 6 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 347 2 3 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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