EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable et pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution pour injection ou perfusion contient 2 mg dechlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 5 ml de solution contient 10 mg de chlorhydrated'é­pirubicine

· 1 flacon de 10 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrated'é­pirubicine

· 1 flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrated'é­pirubicine

· 1 flacon de 75 ml de solution contient 150 mg de chlorhydrated'é­pirubicine

· 1 flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrated'é­pirubicine

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution pour injection ou perfusion contient 3,5 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion.

Solution transparente rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'épirubicine est utilisée dans le traitement de certaines néoplasies,parmi lesquelles :

· carcinome du sein,

· carcinome de l'estomac.

En administration intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfiquedans le traitement :

· du carcinome papillaire transitionnel de la vessie,

· du carcinome in situ,

· et pour la prophylaxie intravésicale de la récurrence de carcinomesuper­ficiel de la vessie après résection transurétrale.

Pour une utilisation intravésicale le rapport du bénéfice-risque positifpeut être établi uniquement chez les patients pour lesquels le BCG vivantatténué est contre-indiqué ou inadapté.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être utilisé dans des schémasde polychimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé d'injecter la solution rouge, qui doit être limpide ettransparente, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution salinephysiologique ou de glucose à 5 % en injection lente, sur une durée maximalede 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit êtrecorrectement placée dans la veine. Cette méthode réduit le risque dethrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et unenécrose. En cas d'extravasation, stopper immédiatement l'administrati­on.L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veinepeuvent produire une sclérose veineuse.

Dose habituelle (carcinome de l’estomac)

Si le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé en monothérapie, la doserecommandée pour l'adulte est de 60–90 mg/m2 de surface corporelle. Lechlorhydrate d'épirubicine doit être injecté par voie intraveineuse en 3–5minutes. Cette dose est administrée en une fois ou en 2–3 jours consécutifs.La même dose est administrée 21 jours plus tard.

Il convient de tenir compte de l'état hématologique et médullaire dupatient pour fixer le calendrier d'administration.

Si des signes de toxicité apparaissent, notamment neutropénie/fièvre­neutropénique et thrombocytopénie (pouvant persister au jour 21), il peutêtre nécessaire de modifier la dose ou de retarder l'administration de la dosesuivante.

Chimiothérapie d’association : Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine2 mg/ml est utilisé en association avec d'autres agents anti-tumoraux, la doseest réduite en conséquence. La dose couramment utilisée dans le carcinome del’estomac est 50mg/m2.

Dose élevée (carcinome du sein)

Dans le traitement du carcinome du sein, l'épirubicine en monothérapie àdose élevée doit être administrée selon le schéma suivant:

Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administréeen bolus intraveineux en 3–5 minutes ou sous forme de perfusion d'une duréede 30 minutes au maximum.

Pour le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du seinprécoce et présentant des ganglions lymphatiques positifs, des dosesintraveineuses de chlorhydrate d'épirubicine de 100 mg/m2 (dose unique le jour1) à 120 mg/m2 (en deux doses divisées, les jours 1 et 8) toutes les 3–4semaines sont recommandées, en association avec du cyclophosphamide et du5-fluorouracile en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.

Il est recommandé d'utiliser une dose plus faible (60–75 mg/m2 pour letraitement habituel et 105–120 mg/m2 pour le traitement à la dose élevée)ou de retarder l'administration de la dose suivante pour les patientesprésentant une réduction de la fonction médullaire due à une chimiothérapieou à une radiothérapie antérieures, en raison de l'âge ou d'une infiltrationné­oplasique de la moelle osseuse. La dose complète par cycle peut êtreadministrée en 2–3 jours consécutifs.

Groupes de patients particuliers

Sujets âgés

Chez les patients âgés, il est recommandé de réduire la dose.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'épirubicine n'ont pas été établieschez l'enfant.

Insuffisance hépatique

L'épirubicine est excrétée principalement par le foie. Chez les patientsprésentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduitecomme suit pour éviter une augmentation de la toxicité générale:

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale modérée n'exige pas une réduction de la dose,étant donné la faible quantité d'épirubicine excrétée par voie rénale.Toutefois, une réduction de dose est recommandée pour les patients présentantune insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 450 µmol/l).

Voir aussi la rubrique 6.6 concernant les instructions de dilution duproduit avant administration.

L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour letraitement du carcinome superficiel de la vessie, du carcinome in situ et enprophylaxie pour prévenir la récurrence après résection transurétrale. Ellene doit pas être administrée par voie intravésicale pour le traitement detumeurs invasives qui ont pénétré la paroi vésiculaire car un traitementsys­témique ou une intervention chirurgicale sont plus adaptés à ces cas.

Divers schémas d'administration sont utilisés. Les lignes directricessu­ivantes peuvent être utilisées:

Carcinome superficiel de la vessie : lavage vésical hebdomadaire avec50 mg/50 ml (dilution avec une solution saline physiologique ou de l'eaustérile) pendant 8 semaines. Une réduction de la dose de 30 mg pour 50 mlest conseillée en cas de toxicité locale (cystite chimique).

Carcinome in situ : jusqu'à 80 mg/50 ml (selon la tolérance dupatient).

Prophylaxie de la récurrence après résection transurétrale :4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 instillati­onsmensuelles de la même dose.

Tableau de dilution pour les solutions pour instillation vésicale

La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1–2 heures. Pouréviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patientde ne rien boire dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendantl'insti­llation, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convientégalement de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.

L’épirubicine est à usage intraveineux ou intravésical uniquement.

L’épirubicine ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée ouintramusculaire.

Pour l’administration intravésicale, le produit doit être dilué (voirsection 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres anthracyclines et/ouanthracène­diones.

· Allaitement.

Voie intraveineuse

· Dépression médullaire persistante.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance du myocarde sévère (incluant : insuffisance cardiaque dedegré 4, crise cardiaque aiguë et antécédent de crise cardiaque ayantentraîné une insuffisance cardiaque de degrés 3 et 4, maladie cardiaqueinflam­matoire aiguë).

· Infarctus du myocarde récent.

· Angine de poitrine instable.

· Myocardiopathie.

· Arythmies sévères.

· Patients présentant des infections systémiques aiguës.

· Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales dechlorhydrate d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènedi­ones(voir rubrique 4.4).

Voie intravésicale

· Infections des voies urinaires.

· Inflammation de la vessie.

· Hématurie.

· Tumeurs invasives pénétrant la vessie.

· Problèmes de cathétérisme.

· Volume d'urine résiduelle important.

· Contractions de la vessie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général – L'épirubicine ne doit être administrée que sous lasurveillance étroite d'un médecin spécialisé dans l'utilisation desmédicaments cytotoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni parvoie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de diversparamètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

Si l'épirubicine est administrée en perfusion continue, celle-ci doit depréférence avoir lieu via une voie veineuse centrale.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles questomatite, mucosite, neutropénie, thrombocytopénie et infectionsgéné­ralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter untraitement avec de l'épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées de chlorhydrated'é­pirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines) provoquedes effets indésirables généralement identiques à ceux observés à desdoses standard (< 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité dela neutropénie et des stomatites/mu­cosites peut être augmentée. Letraitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine nécessiteune attention particulière en vue d'éventuelles complications cliniques duesà la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque. La cardiotoxicité est un risque du traitement paranthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (par exempleaigus) ou des effets tardifs (par exemple retardés).

Cela provoque une réduction définitive du voltage de l'onde QRS, uneprolongation au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique(rapport PEP/LVET) et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire­gauche. Un diagnostic précoce d'une insuffisance cardiaque provoquée par desagents cytostatiques apparaît essentiel pour la réussite du traitement pardigitaliques, diurétiques, vasodilatateurs périphériques, régime alimentairepauvre en sel et repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillancecar­diaque des patients traités par l'épirubicine est extrêmement importanteet il est recommandé d'évaluer leur fonction cardiaque par des techniques noninvasives.

Evénements précoces (ou aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité­précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou desanomalies de l'électrocardi­ogramme (ECG) comme des modifications nonspécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris desextrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie,ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont égalementété signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire lasurvenue subséquente de manifestations de toxicité tardive, sont rarementgraves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandondu traitement par épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité­tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement par épirubicine oudans un délai de 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs,observés plusieurs mois à plusieurs années après le traitement, onttoutefois été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par laréduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par dessignes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme ladyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie etl'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural et le bruit degalop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave demyocardiopathie liée à l'absorption d'anthracyclines et constitue lamanifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type demédicament.

La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des dosescumulées totales croissantes de chlorhydrate d'épirubicine supérieures à900 mg/m2 ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi uneradiothérapie de la région médiastinale ; l'administration d'une dosesupérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillanceétroite (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement par épirubicine, il faut évaluer lafonction cardiaque des patients, puis la surveiller (par ECG, échocardiographieou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique])pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteintecardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de laFEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine aupremier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluationqu­antitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque(éva­luation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA(ventricu­lographie scintigraphie par la méthode « multigated ») etl'échocardi­ographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaqueau début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogram­meECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisantla cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographiei­sotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumuléesd'anthra­cyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doitêtre la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée de chlorhydrated'é­pirubicine de 900 mg/m2 ne sera dépassée que sous surveillanceé­troite.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxiquedoit être pris en considération au moment de définir la dose cumuléemaximale de chlorhydrate d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à1 000 mg/m2 ne sera dépassée que sous stricte surveillance, à la fois avecdes doses habituelles et avec des doses élevées de chlorhydrated'é­pirubicine. Au-dessus de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaquecongestive irréversible augmente nettement.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladiescardi­ovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapieou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique,les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ouanthracènediones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant lepouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicamentscar­diotoxiques (par exemple le trastuzumab) avec un risque accru chez lespersonnes âgées (voir rubrique 4.5).

Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de laNYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevantun traitement par le trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines­telles que l’épirubicine. Cette insuffisance peut être modérée à sévèreet associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doivent,à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadred’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Lespatients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risqued’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que cerisque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et desanthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28 à 38 jours, letrastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulationpendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du traitement par letrastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles quel’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risqueaccru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doiventéviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’uneutilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendrad’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitementpar le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, elle doit êtretraitée à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièremen­tattentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et lespatients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposésau risque de cardiotoxicité. Avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peutcependant survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non desfacteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclinesou anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicinepeut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilanhématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaquecycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou unegranulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont lesprincipales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament etconstituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pource type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellementplus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, etatteignent leur nadir dans la plupart des cas 10 à 14 jours aprèsl'adminis­tration du médicament. Elles sont généralement passagères, lesnumérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souventavant le 21ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont égalementpossibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profondecomprennent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie,hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire. Des cas de leucémie secondaire, précédés ou nond'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités pardes anthracyclines, y compris l'épirubicine. La leucémie secondaire est plusfréquente lorsque ces médicaments sont administrés en combinaison avec desantinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec uneradiothérapie, lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec desmédicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmentéprogres­sivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période delatence de 1 à 3 ans. (Voir rubrique 5.1).

Appareil digestif. L'épirubicine est émétogène. Une inflammation de lamuqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration dumédicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération desmuqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effetindésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique. L'épirubicine est principalement éliminée par lesvoies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sériquetotale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant letraitement par l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lenteet s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont labilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de dosesplus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Ilne faut pas administrer d'épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voirrubrique 4.3).

Fonction rénale. Il faut doser la créatinine sérique avant et pendantl'admi­nistration d'épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessairechez les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 5 mg/dl (voirrubrique 4.2).

Effets secondaires au point d'injection. L'injection dans un petit vaisseauou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer unephlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peutréduire au minimum le risque de phlébite/throm­bophlébite au pointd'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation. L'extravasation de l'épirubicine durant une injectionintra­veineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves(vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômesd'ex­travasation se manifestent durant l'administration intraveineused'é­pirubicine, l'injection ou la perfusion de médicament doit êtreinterrompue immédiatement. L’effet indésirable représenté par uneextravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit parl’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane(se reporter aux modes d’emploi figurant sur les étiquettes appropriées). Ladouleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en lagardant au frais, par l'utilisation d'acide hyaluronique et de DMSO.L'infiltration locale de corticoïdes, en combinaison ou non avec une solutionde bicarbonate de sodium (8,4 %), d’acide hyaluronique et l'applicationlocale de diméthyl sulfoxyde (DMSO) et de glace ont eu différents degrés desuccès. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines aprèsl'extrava­sation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un telévénement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelleexcision.

Autres. Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite etd'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle danscertains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont étérapportés.

Syndrome de lyse tumorale. L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie,vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse­rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguinsd'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doiventêtre évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation,l'al­calinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactiquepour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque decomplications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppres­sifs/sensibili­té accrue aux infections.L'ad­ministration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patientsimmuno­déprimés par des agents chimiothérape­utiques, y comprisl'épiru­bicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. (Voirrubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virusvivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer desvaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soitsusceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif. L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes etles femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode decontraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir unenfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétiquelorsque ceci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Sodium.

Ce médicament contient 18 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce quiéquivaut à 0,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce quiéquivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 89 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce quiéquivaut à 4,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 266 mg de sodium par flacon de 75 ml, ce quiéquivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce quiéquivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Mises en garde et précautions supplémentaires relatives aux autres voiesd'adminis­tration

Voie intravésicale. L'administration d'épirubicine peut entraîner dessymptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie,la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroivésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit êtreportée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètredue à la présence de tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle. L'administration intra-artérielle d'épirubicine(em­bolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales decarcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peutentraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celleobservée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événementslocaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux(pro­bablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et unrétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosantemé­dicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrosediffuse du tissu perfusé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d'autresmédicaments cytotoxiques. La toxicité de ces agents peut s'additionner,no­tamment en ce qui a trait aux fonctions médullaires/hé­matologiques et auxeffets gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine encombinaison avec une chimiothérapie et avec d'autres médicamentspo­tentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autrescomposés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exigeune surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée dutraitement.

L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications dela fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuventaffecter le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, sonefficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas êtreadministrées en combinaison avec d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cascontraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillances­tricte. Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclinesaprès avoir reçu d'autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents ayantune longue demi-vie tels que le trastuzumab, peuvent également être exposésà un plus grand risque de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab estd'approxima­tivement 28 à 38 jours et cet agent peut demeurer dans lacirculation jusqu'à 27 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible,les médecins devraient éviter de prescrire des thérapies à based'anthracy­clines moins de 27 semaines après un traitement par le trastuzumab.Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque estrecommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant de l'épirubicine. Des vaccins à virus inactivé peuvent êtreadministrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme du cytochrome P-450 (comme larifampicine et les barbituriques) peuvent accroître le métabolisme del'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant lechlorhydrate d'épirubicine, 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a entraîné uneaugmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % del'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC del'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pasété réduites : ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par unediminution de l'activité du cytochrome P-450.

Il convient d'abandonner la cimétidine avant d'entreprendre un traitementpar l'épirubicine.

Des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d'épirubicinenon modifiée et de ses métabolites, lesquels ne sont ni toxiques ni actifs,peuvent se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Au coursd'une étude, la toxicité hématologique s'est révélée plus importantelorsque le paclitaxel était administré avant l'épirubicine que lorsqu'ilétait administré après.

La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté lapharmacocinétique de l'épirubicine lorsque cette dernière était administréeavant le taxane.

Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration­décalée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer laperfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine etéventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.

Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentration­splasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administréimmé­diatement après l'épirubicine.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine dusang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution del'épirubicine dans les érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminutionde la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale del'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit êtreprésente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicamentsayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire: agents cytostatiques,sul­fonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine,a­gents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m2 et1 200 mg/m2) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique del'épirubicine, et entraîner une diminution de l'ASC.

Une myelosupression peut apparaître chez les patients recevant un traitementcombiné d’anthracyclines et de dexrazoxane.

La cardiotoxicité de l'épirubicine est renforcée par certains traitementsde radiothérapie et par l'utilisation antérieure ou concomitante d'autresdérivés d'anthracycline (par exemple mitomycine C, dacarbazine, dactinomycineet éventuellement cyclophosphamide) ou d'autres agents cardiotoxiques (parexemple 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L'épirubicinepeut renforcer l'effet de l'irradiation de la zone médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicamentssus­ceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple desinhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendanttoute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la ciclosporine peut entraîner uneimmunodépression excessive.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

(Voir rubrique 5.3)

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans lesspermatozoïdes humains. Les hommes recevant un traitement par épirubicinedoivent avoir recours à une méthode de contraception efficace. En outre,l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité irréversible, il estrecommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfantpendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopauseprécoce chez la femme en préménopause.

Hommes et femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et pendant 6 mois ensuite.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toutegrossesse pendant le traitement et d’utiliser des méthodes de contraceptionef­ficaces.

Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut êtretératogène. Les patientes doivent impérativement être informées du risquepotentiel encouru par le fœtus si un traitement par l'épirubicine est utilisépendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou si ellesvenaient à tomber enceintes pendant un traitement par l'épirubicine. Lesmédicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indicationstricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère sontsupérieurs aux risques possibles d'effets indésirables sur lareproduction.

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicinene sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendusl'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

On ne sait pas si l'épirubicine passe dans le lait maternel. Etant donnéqu'un grand nombre de médicaments, dont les anthracyclines, passent dans lelait maternel, et au vu de la possibilité de réactions indésirables graves àl'épirubicine chez l'enfant allaité, il est impératif d'interromprel'a­llaitement avant de prendre ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'effet de l'épirubicine sur la capacité à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a pas fait l'objet d'une évaluation systémique.

L'épirubicine peut cependant être responsable d'épisodes de nausées et devomissements, qui peuvent affecter temporairement la capacité à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer deseffets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont ladépression médullaire, les effets secondaires sur le systèmegastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Administration intravésicale :

Seule une petite quantité du principe actif étant réabsorbée après uneinstillation intravésicale, les effets médicamenteux indésirables,sys­témiques et graves, ainsi que les réactions allergiques sont rares. Desréactions locales, telles qu'une sensation de brûlure et une mictionfréquente (pollakiurie) sont communément rapportées. Des cystitesbacté­riennes ou chimiques occasionnelles ont été signalées (voir rubrique4.4). Ces EI sont pour la plupart réversibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullairegrave (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiquesgastro-intestinaux (principalement une inflammation des muqueuses) et descomplications cardiaques aiguës. Pendant cette période, une transfusionsanguine doit avoir lieu et le patient doit être isolé en chambre stérile.Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines­plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir rubrique4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si dessymptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traitéselon les recommandations conventionnelles.

Traitement :

Symptomatique. L'épirubicine n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anthracyclines et substances apparentées,Code ATC : L01DB03

Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à formerdes complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur descultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans lacellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acidenucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur denombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, lesarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome dusein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. De plus,un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chezdes souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de laprostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, laconcentration plasmatique d'épirubicine chute après injection intraveineused'une dose de 60–150 mg/m2 de chlorhydrate d'épirubicine selon une voietri-exponentielle, avec une première phase très rapide et une phase tardivelente ; la demi-vie est d'environ 40 heures. Ces doses sont incluses dans leslimites de la linéarité pharmacocinétique aussi bien pour les valeurs declairance plasmatique que pour le métabolisme. Des études de distributionré­alisées sur des rats ont montré que l'épirubicine ne passe pas labarrière hémato-encéphalique. Les valeurs de clairance plasmatique élevéesde l'épirubicine (0,9 l/minute) et les méthodes d'élimination lenteindiquent un grand volume de distribution.

Les métabolites les plus importants qui ont été identifiés sontl'épirubicinol (13-OH épirubicine), les glucuronides de l'épirubicine et del'épirubicinol. La 4'-O-glucuronidation distingue l'épirubicine de ladoxorubicine et explique peut-être l'élimination plus rapide et la moindretoxicité de l'épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite leplus important, l'épirubicinol, restent constamment inférieures à celles duproduit intact et elles leur sont pratiquement parallèles.

Environ 9–10 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine en48 heures. L'épirubicine est principalement excrétée par le foie ; environ40 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile en 72 heures. Untrouble de la fonction hépatique entraîne une élévation des concentration­splasmatiques et nécessite une réduction de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration répétée d'épirubicine, les organes cibles, chez lerat, le lapin et le chien, ont été le système hémo-lymphopoïétique, letractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs­.L'épirubicine a aussi été cardiotoxique chez le rat, le lapin etle chien.

L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, est mutagène, génotoxique,em­bryotoxique et carcinogène chez le rat.

Des études périnatales et post-natales sur le rat montrent quel'épirubicine a des effets indésirables sur la descendance aux dosescliniques. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le laitmaternel.

Aucune malformation n'a été observée chez le rat ni le lapin mais, commeles autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doitêtre considérée comme étant potentiellement tératogène.

Les études menées sur l'animal indiquent que l'épirubicine présente uncoefficient thérapeutique plus favorable et une toxicité systémique etcardiaque plus faible que la doxorubicine.

Une étude de tolérance locale réalisée chez le rat et la souris a montréque l'extravasation de l'épirubicine provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Tout contact prolongé avec des solutions alcalines doit être évité car ilpeut provoquer une hydrolyse. Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne doitpas être mélangé à de l'héparine, en raison du risque deprécipitation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, àl'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solutionde NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voieintraveineuse. Pour l'administration intravésicale, le produit doit êtredilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée dela façon suivante :

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peutentraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié setransformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide aprèsdeux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée(15–25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre de type I incolore doté d'un capuchon en caoutchouc debromobutyle, fermeture et bouchon en aluminium, contenant respectivement 5 ml,10 ml, 25 ml, 75 ml et 100 ml de solution injectable ou pour perfusion.

Chaque boîte contient un seul flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par unpersonnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans unezone aseptique réservée à cet usage.

Les personnes qui manipulent le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doiventporter des gants de protection, des lunettes de sécurité et un masque.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solutionde NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voieintraveineuse. La solution doit être préparée immédiatement avantemploi.

Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec unesolution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile. La concentration de la dilutiondoit être de 0,6–1,6 mg/ml.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne contient pas de conservateurs etn'est donc adapté qu'à un usage unique. Après usage, le résidu inutilisédoit être détruit conformément aux réglementations concernant les agentscytosta­tiques. Voir aussi « Elimination ».

Le médicament renversé ou ayant fui peut être inactivé avec une solutiond'hypochlo­rite de sodium à 1 % ou simplement avec un agent tampon à base dephosphate (pH > 8), jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Tous lesmatériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué à la rubrique« Elimination ».

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agentscytosta­tiques.

Les excreta et les vomissements doivent être nettoyés avec soin.

Tout flacon endommagé doit être traité avec les mêmes précautions etdoit être considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminésdoivent être conservés dans des poubelles portant le marquage approprié. Voirà la rubrique « Elimination ».

Tout produit non utilisé, tout matériel utilisé pour la préparation etl'administration ou étant entré en contact avec le chlorhydrated'é­pirubicine, doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 237–7 ou 34009 575 237 7 0 : Flacon (verre) de 5 ml. Boîtede 1.

· 575 238–3 ou 34009 575 238 3 1 : Flacon (verre) de 10 ml. Boîtede 1.

· 575 240–8 ou 34009 575 240 8 1 : Flacon (verre) de 25 ml. Boîtede 1.

· 575 241–4 ou 34009 575 241 4 2 : Flacon (verre) de 75 ml. Boîtede 1.

· 575 242–0 ou 34009 575 242 0 3 : Flacon (verre) de 100 ml. Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur sur le plan local.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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