ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Crisantaspase (L-asparaginase d’Erwinia chrysanthemi), 10 000 UI/fla­con.Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERWINASE est utilisé en association à d’autres agentschimiot­hérapeutiques pour le traitement des patients, principalemen­tpédiatriques, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chez qui unehypersensibilité (allergie clinique ou inactivation silencieuse) àl’asparaginase native ou pégylée dérivée d’E. coli est apparue.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 25 000 UI/m² IM ou IV trois fois parsemaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant deux semaines pour remplacerchaque dose de pegaspargase ou chaque cycle de traitement par asparaginase.

Le traitement peut être adapté selon le protocole local.

La dose optimale d’ERWINASE peut varier selon les patients en raison de laforte variabilité interindividuelle de l’activité moyenne del’asparaginase observée en pédiatrie. Il peut donc être conseillé desurveiller la concentration de l’asparaginase dans le but d’individualiserla posologie.

Population pédiatrique

La dose est la même chez l’adulte et chez l’enfant.

La solution d’ERWINASE peut être administrée par perfusion intraveineuseou par injection intramusculaire.

Pour la perfusion intraveineuse, il est recommandé de diluer la solutiond’ERWINASE reconstituée dans 100 ml de chlorure de sodium isotonique et del’administrer sur 1 à 2 heures.

Pour des instructions sur la reconstitution et la dilution du médicamentavant son administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Antécédents d’hypersensibilité sévère à la substance active ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Pancréatite sévère actuelle ou antérieure associée à un traitementpar L-asparaginase.

· Pancréatite actuelle non associée à un traitement parL-asparaginase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nomcommercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Réactions d’hypersensibilité

L’administration d’ERWINASE peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (réactions à la perfusion/l’in­jection), y compris detype anaphylactique.

Les réactions sévères sont fréquentes.

Des réactions se sont produites après la première administration ou lessuivantes.

Il y a peu ou pas de réactivité croisée entre la crisantaspase et laL-asparaginase dérivée d’E. coli.

Les réactions comprennent :

· des réactions limitées au site d’administration IM ou IV ou àproximité de celui-ci, et

· d’autres réactions, y compris

o des réactions dont les symptômes correspondent à une réactionanaphy­lactique, et

o des réactions accompagnées de fièvre (voir rubrique 4.8).

Les réactions peuvent débuter pendant ou immédiatement aprèsl’adminis­tration. Chez la majorité des patients, les réactions locales etnon locales surviennent dans les premières 24 heures. Des réactions plustardives, apparaissant deux jours ou plus après une administration IM, ontété rapportées.

Même si la survenue d’une réaction anaphylactique est peu fréquente, lesmoyens de traitement d’une réaction de ce type (par exemple adrénaline,glu­cocorticoïde IV et oxygène) doivent être disponibles. En cas de survenued’une réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement par ERWINASEdoit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’un patient a reçu un traitement par une L-asparaginase donnée dansle cadre d’un protocole thérapeutique, le risque d’hypersensibilité et deréactions anaphylactiques est accru s’il reçoit à nouveau la mêmeL-asparaginase (pendant une phase de consolidation ultérieure par ex.). Destaux de 3 à 34 % de réactions allergiques ont été rapportés chez despatients atteints d’une LAL traités par asparaginase d’Erwinia et quiavaient auparavant développé une hypersensibilité à E. Coli.

Pancréatite

Un traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut causer unepancréatite. Une pancréatite induite par la L-asparaginase peut se limiter àdes manifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer vers unepancréatite avec des symptômes cliniques, et être sévère (voirrubrique 4.8).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase,dont ERWINASE, et ayant évolué vers une issue fatale, ont étérapportés.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de décelerl’apparition de signes ou symptômes d’une toxicité pancréatique et êtreavertis qu’ils doivent signaler rapidement tout symptôme pouvant témoignerd’une pancréatite. Si des symptômes cliniques font suspecter unepancréatite, il convient de déterminer les taux sériques d’amylase et delipase du patient. Chez les patients traités par L-asparaginase,l’au­gmentation des taux sériques d’amylase et de lipase peut êtreretardée, légère ou absente.

ERWINASE doit être définitivement arrêté en cas de pancréatite sévère(voir rubrique 4.3).

Une hypertriglycé­ridémie, si elle est marquée, peut contribuer audéveloppement d’une pancréatite (voir rubrique 4.8).

Des cas isolés de première apparition d’une pancréatite clinique et dedétection de la formation d’un pseudokyste pancréatique plusieurs moisaprès la dernière administration de L-asparaginase ont été rapportés. Ilconvient de surveiller l’apparition de signes tardifs de pancréatite chez lespatients.

Des cas de développement d’une pancréatite chronique ainsi que d’uneinsuffisance pancréatique persistante (insuffisance exocrine avec par ex.malabsorption ; intolérance persistante au glucose/diabète) ont étérapportés avec le traitement par L-asparaginase.

Intolérance au glucose

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer uneintolérance au glucose et potentiellement une hyperglycémie sévère.

Chez certains patients, une acidocétose a été rapportée.

Les patients doivent être surveillés afin de déceler l’apparitiond’une hyperglycémie et de complications potentielles. Une hyperglycémie peutêtre traitée par de l’insuline et éventuellement par l’interruption dutraitement par L-asparaginase.

Troubles de la coagulation

L’administration de L-asparaginase, dont ERWINASE, entraîne une diminutionde la synthèse des protéines coagulantes, anticoagulantes et fibrinolytiques,des temps de coagulation anormaux et des anomalies cliniques de la coagulationqui peuvent conduire à des événements thromboemboliques et hémorragiquesgraves (voir rubrique 4.8).

Un bilan de la coagulation, incluant temps de prothrombine, temps decéphaline activé, taux de fibrinogène et d’antithrombine III (AT III), peutêtre effectué avant l’instauration du traitement et doit être réalisé àintervalles réguliers pendant le traitement. Des mesures préventives doiventêtre envisagées. En cas de survenue d’une coagulopathie symptomatique, enplus d’autres interventions cliniquement indiquées, le traitement parERWINASE doit être interrompu jusqu’à la disparition des troubles. Letraitement peut être ensuite réinstauré conformément au protocole si lebénéfice d’une administration continue est supérieur au risque lié à unenouvelle exposition.

Effets Hépatiques

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer ou aggraverune lésion/dysfonction hépatique (Incluant une élévation des transaminaseset de la bilirubine, une stéatose hépatique et une insuffisance hépatique).De plus, la L-asparaginase diminue la synthèse des protéines hépatiques, cequi conduit à une hypoalbuminémie par ex. (voir également « Troubles de lacoagulation » et la rubrique 4.8).

Les tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement effectuéspendant le traitement. Voir également la rubrique 4.5.

En cas d’effet indésirable hépatique sévère, il convient d’envisagerl’in­terruption d’ERWINASE jusqu’au rétablissement complet ou quasicomplet du patient. Le traitement doit être réinstauré uniquement sous unetrès étroite surveillance.

Troubles neurologiques

Une toxicité sur le SNC, dont une encéphalopathie, des convulsions et unedépression du SNC, de même qu’une leucoencéphalo­pathie postérieureré­versible, peut survenir rarement pendant le traitement par une asparaginase,dont ERWINASE (voir rubrique 4.8.).

La leucoencéphalo­pathie postérieure réversible se caractérise àl’imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/oedèmes­réversibles (en quelques jours à quelques mois) se situant principalement dansla partie postérieure du cerveau. Les symptômes de la leucoencéphalo­pathiepostéri­eure réversible incluent notamment : tension artérielle élevée,convulsions, céphalées, état mental altéré, troubles visuels aigus(principa­lement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme). Laresponsabilité des asparaginases, d’un traitement concomitant ou desaffections sous-jacentes dans la survenue de la leucoencéphalo­pathiepostéri­eure réversible n’est pas définie. Le traitement consiste en uneprise en charge symptomatique, incluant toute mesure généralement utiliséedans la prise en charge des convulsions. Une interruption ou une diminution dela posologie des immunosuppresseurs administrés de manière concomitante peuts’avérer nécessaire. Il convient de solliciter l’avis d’un expertmédical.

Une hyperammonémie le cas échéant, peut causer ou contribuer à unetoxicité du SNC. Il convient d’envisager de doser le taux sériqued’ammoniaque chez les patients présentant une toxicité du SNC. Chez lespatients symptomatiques, instaurer un traitement, le cas échéant.

Des cas de toxicité du SNC induite par la L-asparaginase ayant évolué versune issue fatale, ont été rapportés.

Insuffisance rénale

Le protocole de chimiothérapie peut causer ou aggraver une insuffisancerénale.

Immunosuppression, infections

Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dansdes modèles animaux. Elle doit être prise en compte car ERWINASE est utiliséen même temps que d’autres agents qui peuvent réduire la réponseimmunitaire et augmenter le risque d’infection.

Précautions particulières d’utilisation

ERWINASE ne doit être utilisé que par des médecins spécialisés dans letraitement des cancers hématologiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée.

L’asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avantson administration.

En outre, l’administration concomitante de crisantaspase et de médicamentsaf­fectant la fonction hépatique peut accroître le risque de modification deparamètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d’ASAT et d’ALATet de la bilirubinémie).

· Méthotrexate, cytarabine

Des données non cliniques indiquent que l’administration antérieure ouconcomitante de L-asparaginase atténue l’effet du méthotrexate et de lacytarabine. L’administration de L-asparaginase après le méthotrexate ou lacytarabine conduit à un effet synergique. L’effet clinique del’administration de L-asparaginase séquence-dépendante sur l’efficacitédu méthotrexate et de la cytarabine est inconnu.

La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elleest administrée dans les 24 heures suivant l’administration d’une fortedose de méthotrexate.

· Prednisone

L’administration de crisantaspase en association à un traitement parprednisone ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à uneaugmentation de sa toxicité (possibles modifications des paramètres de lacoagulation telle qu’une diminution du taux de fibrinogène etd’AT III).

· Vincristine

L’administration de crisantaspase en association à un traitement parvincristine ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à uneaugmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

· Allopurinol

L’administration d’allopurinol est indiquée en cas de néphropathieu­ratique, dans le but de réduire l’hyperuricémie.

· Imatinib

Un accroissement de l’hépatotoxicité a été rapporté lors del’administration concomitante d’imatinib et de L-asparaginase. Sonutilisation en association avec l’imatinib nécessite donc des précautionspar­ticulières.

Interactions pharmacocinétiques

La crisantaspase peut influencer l’interprétation des tests de la fonctionthyroïdi­enne en raison d’une diminution sévère du taux sérique deglobuline liant la thyroxine (TBG) (voir également la rubrique 4.8).

La possibilité d’interactions avec des médicaments dont lapharmacocinétique est affectée par les modifications de la fonction hépatiqueou de la protéinémie induites par la L-asparaginase doit être prise en comptelors de l’administration de L-asparaginase, dont ERWINASE.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour connaître les effets de la chimiothérapie co-administrée, se reporterau RCP de la chimiothérapie choisie.

Il existe peu de données ou des données limitées sur l’utilisation deL-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence des effetstératogènes (voir rubrique 5.3).

ERWINASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes enâge de procréer ou les hommes désirant concevoir un enfant qui n’utilisentpas de contraception, sauf si clairement indiqué.

On ne sait pas si la L-asparaginase est excrétée dans le lait humain.L’excrétion de la L-asparaginase dans le lait n’a pas été étudiée chezl’animal. Un risque pour les enfants allaités ne peut donc être exclu,ERWINASE ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Les effets de la crisantaspase sur la fertilité sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n’est disponible. La possibilité d’un effet dépresseursur le système nerveux central, de nausées et de vomissements doit être priseen compte en cas de conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de tolérance

Les 2 effets indésirables les plus fréquents sont les suivants :

· Hypersensibilité, y compris éruption urticarienne, fièvre,bronchos­pasme, arthralgie, angioœdème, hypotension, autre réaction allergiqueou choc anaphylactique. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, letraitement doit être immédiatement et définitivement arrêté. Voirrubrique 4.4.

· Des anomalies de la coagulation dues à une altération de la synthèsedes protéines sont les deuxièmes effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés. Des troubles de la coagulation dus à la diminution du taux decertains facteurs de la coagulation et d’inhibiteurs de la coagulation (telsque l’antithrombine III et les protéines S et C), à unehypofibrino­génémie, à une prolongation du temps de prothrombine et du tempsde céphaline activée et à une diminution du taux de plasminogène peuvententraîner des complications thromboemboliques et hémorragiques. Des cas dethromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du systèmenerveux central ont été rapportés, ayant engagé le pronostic vital ou ayantété associés à des effets résiduels retardés selon la localisation del’occlusion. D’autres facteurs de risque contribuant à des anomalies de lacoagulation sont la maladie elle-même, une corticothérapie concomitante et laprésence d’un cathéter veineux central. Voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables sont généralement transitoires.

b) Tableau des effets indésirables

Les données sur les effets indésirables présentées dans le tableau1 sont issues de 3 études cliniques (100EUSA12, ALL07P2 et EMTP [ErwinaseMaster Treatment Protocol]) conduites sur avec ERWINASE chez 1028 patients(prin­cipalement des patients pédiatriques), la majorité étant atteints deleucémie lymphoblastique, ainsi que de l’expérience post-commercialisa­tionacquise avec ERWINASE et d’autres préparations de L-asparaginase chez despatients adultes et pédiatriques.

Certains des effets indésirables répertoriés ci-après sont connus pourêtre associés aux protocoles de chimiothérapie multi-agents (les réactionsrésultant de la dépression médullaire et les infections par ex.).

Définitions de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/ 10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

L’hypersensibilité comprend les réactions de type anaphylactique (parex., hypotension, bronchospasme/si­bilants, hypoxie, détresserespi­ratoire/dyspné­e, dysphagie, rhinite, angioedème, urticaire, éruptioncutanée, prurit, érythème, pâleur et/ou malaise), réactions fébriles, avecfrissons, bouffées congestives, hypertension, tachycardie, vomissements,nau­sées et/ou céphalées par ex. ; et réactions avec symptômesmuscu­losquelettiqu­es par ex., tels qu’une arthralgie et manifestation­scutanées, telles qu’un purpura/des pétéchies (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Une pancréatite induite par la L-asparaginase peut se limiter à desmanifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer vers une pancréatiteavec des symptômes cliniques, et peut être sévère (voir rubrique 4.4).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase,dont ERWINASE, et ayant évolué vers une issue fatale, ont étérapportés.

Leucoencéphalo­pathie postérieure réversible

Dans de rares cas, une leucoencéphalo­pathie postérieure réversible aété observée au cours de traitements à base d’asparaginase. (Voirrubrique 4.4).

Immunogénicité

Comme avec la plupart des protéines thérapeutiques, les patients risquentde développer des anticorps anti-crisantaspase.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voieIM (étude ALL07P2), 6 des 56 patients (11 %) traités par ERWINASE ontdéveloppé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 6 patients positifs pourles anticorps anti-crisantaspase, l’un d’eux a présenté une réactiond’hyper­sensibilité (2 %, 1 sur 56). Aucun de ces 6 patients n’avaitd’anticorps neutralisants.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voieIV (étude 100EUSA12), 4 des 30 patients (13,3 %) traités par ERWINASE ontdéveloppé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 4 patients, 3 ontprésenté des réactions d’hypersensibilité (10 %, 3 sur 30). Aucun de ces4 patients n’avait d’anticorps neutralisants.

Les tests d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et dela spécificité du test et peuvent être influencés par plusieurs facteurstels que : la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, lemoment du recueil des échantillons, les médicaments concomitants et la maladiesous-jacente. De ce fait, la comparaison de l’incidence des anticorpsanti-crisantaspase avec celle des anticorps dirigés contre d’autres produitspeut être trompeuse.

d) Population pédiatrique

L’incidence des toxicités hépatiques et pancréatiques et desévénements thromboemboliques veineux peut être augmentée chez l’adolescentet le jeune adulte, comparativement à l’enfant.

e) Autres populations particulières

Aucune population particulière de patients dans laquelle le profil detolérance aurait différé de celui décrit ci-dessus n’a étéidentifiée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de l’asparaginase­.Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination (péritonéale ou parhémodialyse) du produit. Les patients ayant reçu un surdosage accidentel enL-asparaginase doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitementsym­ptomatique. Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une intoxicationchro­nique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ourénale. En cas de surdosage, l’administration de L-asparaginase doit êtrearrêtée immédiatement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC :L01XX02.

Mécanisme d’action

La L-asparaginase catalyse la désamination de l’asparaginase en acideaspartique avec libération d’ammoniaque. La réaction biochimique peut êtreschématiquement décrite comme suit :

L-asparaginase

Asparagine ------------------------------ > Aspartate + NH3

L’asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et laprotéosynthèse s’arrête en son absence, ce qui inhibe la synthèse del’ARN et de l’ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

Les lymphoblastes présentant un déficit en asparagine synthétase, ils sontdépendants de l’asparagine exogène.

L’activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétionpersis­tante de l’asparagine exogène.

Il a également été noté que la L-asparaginase, en plus de son activitéL-asparaginase, a une activité glutaminase significative. Elle catalyse ladésamination de la glutamine en acide glutamique avec libérationd’am­moniaque comme suit :

L-asparaginase

Glutamine ------------------------------ > Glutamate + NH3

La glutamine peut conduire à une autre synthèse de l’asparagine et parconséquent, une déplétion de la glutamine peut venir s’ajouter à ladéplétion de l’asparagine. Toutefois, le potentiel exact de cette activitéglutaminase demeure inconnu.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d’ERWINASE après perfusion intraveineuse est de 6,4 ±0,5 heures.

La demi-vie d’ERWINASE après injection intramusculaire est d’environ16 heures.

La L-asparaginase passe en très faible proportion dans le liquidecéphalo­rachidien, et est également retrouvée dans la lymphe.

Une activité sérique minimale de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a étécorrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou3 μM) et aux concentrations sériques prédictives de l’efficacitécli­nique.

Etude IM :

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont étédéterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastiqu­e(LAL) âgés de ≥ 2 ans à ≤ 18 ans inclus dans une étude cliniquemulti­centrique menée en ouvert en un seul groupe, évaluant la tolérance et lapharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d’évaluationétait la proportion de patients présentant une concentration sérique minimaled’aspa­raginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

À la suite de l’administration intramusculaire d’une dose de25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l’activité sérique del’asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après ladose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez88,5 % des patients.

Etude IV :

L’activité sérique minimale de l’asparaginase a été déterminée chez24 patients atteints de LAL âgés de ≥ 1 an à ≤ 17 ans inclus dans uneétude clinique multicentrique menée en ouvert, en un seul groupe, évaluant lapharmacocinétique (étude 100EUSA12). L’objectif principal de l’étudeétait de déterminer la proportion de patients présentant des tauxd’activité sérique minimale (nadir) d’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml sur2 jours (activité déterminée 48 heures après l’administration de lacinquième dose) au cours des 2 premières semaines du traitement par ERWINASE(trois fois par semaine par voie intraveineuse) chez des patients atteints deLAL/LLB ayant développé une hypersensibilité à l’asparaginase d’E. colinative, à la pegaspargase ou à la calaspargase pegol.

À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de25 000 UI/m² sur 1 heure pour le premier cycle de traitement, l’activitésérique de l’asparaginase a été maintenue à ≥ 0,1 UI/ml 48 heuresaprès la dose 5 (critère principal d’évaluation) chez 83 % des patients,et à ≥ 0,1 UI/ml 72 heures après la dose 6 (critère secondaired’é­valuation) chez 43 % des patients.

Anticorps neutralisants

Comme pour les autres préparations de L-asparaginase, le développementd’an­ticorps neutralisants spécifiques a été rapporté lorsd’adminis­trations répétées et il est associé à une activité réduite dela L-asparaginase.

Activité dans le liquide céphalorachidien

Après administration IM de 25 000 U/m2 de crisantaspase par semainependant 16 semaines, les taux de L-asparagine dans le LCR étaientindécelables 3 jours après la dernière administration chez 5 des 8 enfants(62,5 %), et chez 2 des 8 enfants (25 %) après la 5e et la 6eadministration pendant un traitement de réinduction renforcé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicologie de la reproduction

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfertplacen­taire de la L-asparaginase chez le lapin. Des effets tératogènes ontété observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ouégales à celles cliniquement pertinentes. Des malformations des poumons, desreins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue manquante) ontété observées chez le lapin. Le traitement de rates et de souris gestantes aproduit une exencéphalie et des anomalies du squelette.

Fertilité

Aucune résultat pertinent n’a été observé sur la fertilité des mâleset des femelles ou sur le développement embryonnaire précoce chez le rat, àdes doses allant jusqu’à 50 % de la dose humaine recommandée ajustée enfonction de la surface corporelle totale, 50 % de la dose humaine recommandéeayant été aussi la plus forte dose testée dans cette étude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium

Acide acétique

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments. Voir la rubrique 4.5 Interactions avecd’autres médicaments et autres formes d’interactions.

De même, d’autres médicaments intraveineux ne doivent pas être perfuséspar la même tubulure intraveineuse que celle de la perfusion d'ERWINASE.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation du produit dans son emballage

3 ans.

Stabilité du médicament injectable reconstitué

La stabilité physico-chimique de la solution injectable reconstituée aété démontrée durant 15 minutes au maximum dans l’emballage d’origine,et durant 4 heures dans une seringue en verre ou en polypropylène,lor­squ’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution injectable reconstituéedoit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitutio­nexclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pas utiliséeimmédi­atement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisationsont sous la responsabilité de l’utilisateur.

Stabilité du médicament injectable dilué

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée en coursd’utilisation a été démontrée durant 4 heures, lorsqu’elle estconservée à une température inférieure à 25 °C dans une poche àperfusion en polychlorure de vinyle (PVC). La stabilité n’a pas étéétudiée dans d’autres types de poches à perfusion.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion diluée doitêtre utilisée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution et dedilution exclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pasutilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en coursd'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2 °C et +8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant cinq flacons avec chacun une capacité nominale de 3 ml, enverre neutre transparent de type 1, fermé au moyen d’un bouchon de 13 mm encaoutchouc halobutyle pour lyophilisation et d’un sceau externe en aluminium.Chaque flacon contient une substance lyophilisée solide de couleur blanche.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 mlde solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Après reconstitution dans 1 ml, la concentration résultante est de10 000 UI/ml. Après reconstitution dans 2 ml, la concentration résultanteest de 5 000 UI/ml.

Ajouter lentement la solution injectable de chlorure de sodium (à 0,9 %) enla faisant couler le long de la paroi interne du flacon afin qu’ellen’atteigne pas directement la poudre. Laisser le contenu se dissoudre enagitant ou en faisant tourner délicatement le flacon tout en le maintenant enposition verticale et en évitant que la solution ne soit en contact avec lebouchon. Ne pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation demousse.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégatscristallins ou filiformes de protéines peuvent être visibles si le flacon aété trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas deprésence de particules visibles ou d’agrégats de protéines.

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 15 minutes quisuivent la reconstitution. Si un délai de plus de 15 minutes ne peut êtreévité entre la reconstitution et l’administration, la solution doit êtretransférée dans des conditions aseptiques, dans une seringue en verre ou enpolypropylène transparent stérile. La solution reconstituée doit ensuiteêtre conservée à une température inférieure à 25° C et utilisée dans les4 heures qui suivent.

Pour la perfusion IV, il est recommandé de diluer la solution d’ERWINASErecon­stituée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium (à 0,9 %). Pourfaciliter la préparation, la solution d’ERWINASE reconstituée peut êtretransférée directement dans une poche préremplie contenant 100 ml desolution de chlorure de sodium (à 0,9 %) injectable.

Il est recommandé d’utiliser la solution pour perfusion diluéeimmédiatement après sa préparation. Si elle n’est pas utiliséeimmédi­atement, la solution pour perfusion diluée peut être conservée dans lapoche à perfusion (voir rubrique 6.3).

ERWINASE n’est pas un médicament cytotoxique et ne nécessite pas lesprécautions particulières nécessaires pour la manipulation des agents de cetype. Le potentiel sensibilisant d’ERWINASE doit cependant être pris encompte lors de sa préparation et de son administration.

Toute inhalation de la poudre ou de la solution doit être évitée. En casde contact du produit avec la peau ou des muqueuses, notamment en cas de contactavec les yeux, rincer abondamment la zone atteinte avec de l’eau pendant aumoins 15 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 041 6 5 : 10000 UI de poudre en flacon verre avec bouchon enhalobutyle. Boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en hématologie ouaux médecins compétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page