ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

sous forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 8,05 mg de saccharose,1,85 mi­crogrammes de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,56 microgrammesde parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 7,4 ng de benzoate de sodium(E211).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps blanc opaque avec uneimpression en noir « 20 mg » sur tête et corps. La gélule contient desmicrogranules sphériques jaunâtre à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélule gastro-résistante sontindiquées dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infectionpar Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcèregastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Un traitement prolongé par voie intraveineuse après la prévention derécidive hémorragique induit des ulcères gastro-duodénaux.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcère duodénaldû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau nongazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entériquepeut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatementou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire.Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que la sondeet la seringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l'administration par sonde gastrique, se reporter àla rubrique 6.6.

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Chez l'adulte, après résolution symptomatique,20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins,permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patientstraités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal,l'ad­ministration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôleultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour :

· Cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· Prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori : 20 mg d'ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg,gélule gastro-résistante associé à amoxicilline 1 g et à clarithromycine500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : ladose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de4 à 8 semaines.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINSchez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Un traitement prolongé par voie intraveineuse après la prévention derécidive hémorragique induit des ulcères gastro-duodénaux.

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines par voie intraveineuse, laprévention de récidive hémorragique induit des ulcèresgastro-duodénaux.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée d’ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélulegastro-résistante est de 40 mg deux fois par jour. La posologie doit êtreajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps quenécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, lamajorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mgd'ésomé­prazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour,la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpy­lori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques. Le traitement devra être surveillé par unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélule gastro-résistante ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l'absence de donnéesdisponibles.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE devra être prudente chez cespatients (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélulegastro-résistante chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolésou à l'un des composants mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poidsimportante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ouméléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique,l'é­ventualité d'une lésion maligne doit être écartée car la prised’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie. En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à lademande, l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit êtrepris en considération en raison des fluctuations des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradicationd’He­licobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à unelégère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec l'atazanavir n'estpas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée en association avec une augmentation de ladose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; la dose de 20 mgd'ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du niveau de la Chromogranine A (CgA) peut interférer lorsdes tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cetteinterférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être interrompupendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA (voir rubrique 5.1). Siles taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesureinitiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt dutraitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devraêtre pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patientsayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risqueentrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois,et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations gravesd’hypomag­nésémie telles que de la fatigue, de la tétanie, du deliriumtremens, des convulsions, des vertiges, des arythmies ventriculaires peuvent seproduire mais peuvent débuter de manière insidieuse et être négligées. Chezla plupart des patients affectés, l’hypomagnésémie régresse après unapport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients devant être sous traitement prolongé ou qui prennent desIPPs avec de la digoxine ou des médicaments pouvant causer del’hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels de santédoivent envisager de mesurer les taux en magnésium avant de débuter letraitement par IPP et de le faire périodiquement pendant le traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier ceux utilisés àdoses élevées et sur de longues périodes (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonnevertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présenced’autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrentque les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due àd’autres facteurs de risque. Les patients ayant un risque d’ostéoporose­doivent recevoir des soins en accord avec les recommandations de bonnespratiques cliniques en vigueur et doivent avoir un apport approprié en vitamineD et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE ARROW. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélulegastro-résistante, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates, qui peuvent provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient 7,4 ng de benzoate de sodium (E211) dans chaque dosecontenant 20 mg d’ésoméprazole.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant, une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Inhibiteurs de protéases

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, unediminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sontassociés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et deces médicaments n'est donc pas recommandée.

L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avecl'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains,a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiquesd'a­tazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax et Cmin).L'augmen­tation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensél'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques del'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois parjour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), adiminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé auritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement pertinente

Amoxicilline ou de la quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou du rofécoxib

Les études évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole et denaproxène ou du rofécoxib n'ont révélé aucune interactionphar­macocinétique cliniquement pertinente au cours des études àcourt terme.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) et l'ésoméprazole (40 mg parvoie orale tous les jours) entraînant une diminution de l'exposition aumétabolite actif du clopidogrel en moyenne de 40 % et résultant par unediminution de l’inhibition maximale de (l’ADP induit) l'agrégationpla­quettaire par une moyenne de 14 %.

Lorsque le clopidogrel a été donné avec une combinaison à dose fixe del'ésoméprazole 20 mg + de l’aspirine 81 mg comparé au clopidogrel seuldans une étude mené chez des sujets sains, il y a une diminution del’exposition du métabolite actif du clopidogrel de près de 40 %. Cependant,les niveaux maximaux de l'inhibition de (l’ADP induit) l'agrégationpla­quettaire chez ces sujets étaient les mêmes dans le clopidogrel et leclopidogrel + les groupes de produits combinés (ésoméprazole + aspirine).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques àla fois. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante du clopidogreldoit être déconseillée.

Tacrolimus

Il a été reporté que l'administration concomitante d'ésoméprazole­augmente les concentrations de sérum de tacrolimus. Un contrôle renforcé desconcentrations de tacrolimus ainsi que la fonction rénale (clairance de lacréatinine) doit être effectué, et la dose de tacrolimus doit être ajustéesi nécessaire.

Méthotrexate

Lorsqu'il est administré en même temps que les IPP, les niveaux deméthotrexate ont été rapportés pour augmenter chez certains patients. Enadministré à hautes doses de méthotrexate un retrait temporaire del'ésoméprazole peut avoir besoin d'être pris en considération.

Médicaments inhibant le CYP2C19 et/ou CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double du Cmax et l'ASC del'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pasnécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement dela dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments induisant le CYP2C19 et/ou CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l'animalavec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatifou fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE ARROW doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre300–1000 issues de la grossesse) n’indique pas de toxicité malformative oufœto/néonatale provoquée par l'ésoméprazole.

Les études animales ne montrent pas d'effets délétères directs ouindirects sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il ya des informations insuffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez lesnouveau-nés/nourrissons. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Enconséquence, ESOMEPRAZOLE ARROW 20 mg, gélule gastro-résistante ne doit pasêtre utilisé au cours de l'allaitement.

Des études chez l’animal avec le mélange racémique d’oméprazolead­ministré par voie orale ne révèlent pas d'effets sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Les effets indésirables tels que desvertiges (rare) et une vision floue (rare) a été rapportée (voir rubrique4.8). Si les patients sont affectés, ils ne devraient pas conduire ou utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleurs abdominales, diarrhée et la nausée sont parmi leseffets indésirables qui ont été les plus fréquemment rapportés dans lesessais cliniques (et aussi de l'utilisation post-commercialisation). En outre,le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, lesindications de traitement, les groupes d'âge et populations de patients. Iln’y a pas de réactions indésirables dose-dépendants qui ont étéidentifiés.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir de données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existepas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié auxprotéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas desurdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de la pompe à protons, code ATC: A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec l'ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd'He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %,43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoirésomé­prazole solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Aprèshémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazoleen perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de l’ésoméprazole 40 mg per os enouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’unerécidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupetraité par ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans legroupe traité par ésoméprazole était de 7,7 % versus 13, 6 % dans legroupe placebo.

Pendant le traitement par les anti-sécrétoires, la concentration sériquede gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. Demême, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’aciditégastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les testsréalisés pour l’exploration des tumeurs neuro endocrines.

D’après les données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en possible relation avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez les enfants et les adultes à la fois traités au long cours avecl'ésoméprazole.

Les résultats sont considérés comme sans importance clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique, quelle qu'en soit lacause notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons,augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans letube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourraitlégèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter et, chez les patients hospitalisés,é­ventuellement aussi Clostridium difficile.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude chez des patients souffrant de RGO en pédiatrie (< 1 à17 ans) recevant un traitement de PPI à long terme, 61 % des enfants ontdéveloppé des degrés moindres de l'hyperplasie des cellules ECL sanssignification clinique connue et sans développement de la gastrite atrophiqueou tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption del'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effetanti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé complètement du plasma entre lesadministrations sans tendance à l'accumulation lors de l'administration unefois par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole sont sans effet sur lasécrétion d'acide gastrique. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est trouvée dans l'urine.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Sujet âgé

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Adolescents 12–18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chezl'homme, à partir des études classiques de pharmacologie de sécurité, detoxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicitépoten­tiellement cancérigène, et la toxicité pour la reproduction et ledéveloppement. Les effets indésirables non observés dans les étudescliniques, mais vus chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires àdes niveaux d'exposition cliniques et pourraient avoir une signification­clinique sont les suivants : les études de carcinogénèse chez le rat avec lemélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques etdes tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont lerésultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à laréduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animallors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de lasécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Hypromellose

Diméticone émulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle(E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate desodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol,octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylène glycol)

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Dispersion à 30 % de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle (1:1) (copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle, laurylsulfate de sodium et polysorbate 80)

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées : 2 ans.

Flacons :

Avant ouverture du flacon : 2 ans.

Après ouverture du flacon : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri del'humidité.

Plaquettes thermoformées : A conserver dans l’emballage extérieurd’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d’un dessiccant (gel de silice) et d’un bouchonsécurité enfant (PP) blanc. Le flacon est scellé par une feuille enaluminium.

Boîtes de 28, 30, 90 ou 98 gélules.

Plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium) :

Boîtes de 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou140 gélules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Placer le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau.(Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperserles granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde).

2. Prélever la suspension dans une seringue et ajouter environ5 ml d’air.

3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

4. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis, repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément auxexigences locales.

Pas d’exigence particulière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 213 1 3 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 214 8 1 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 215 4 2 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 579 060 4 7 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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