ESOMEPRAZOLE BIOGARAN 40 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE BIOGARAN 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg d’ésoméprazole (sous formed’ésoméprazole magnésium dihydraté).

Excipient(s) à effet notoire : saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle(E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), benzoate de sodium. Cemédicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps jaune opaque avec uneimpression en noir « 40 mg » sur la tête et le corps. La gélule contientdes microgranules sphériques jaunâtre à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE BIOGARAN sont indiquées chez les adultesdans :

· Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

o Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

· Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE BIOGARAN sont indiquées chez les adolescentsà partir de l’âge de 12 ans pour :

· Reflux gastro-œsophagien (RGO) : traitement de l'œsophagite érosive parreflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE BIOGARAN deuxfois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et letraitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la basedes données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôléeavec des doses entre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour desposologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra êtredivisée et donnée en 2 prises.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d’ESOMEPRAZOLE BIOGARAN devra être prudentechez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE BIOGARAN chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

ESOMEPRAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau nongazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entériquepeut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatementou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire.Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées. Pour la préparation et l'administrationpar sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poidsimportante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ouméléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique,l'é­ventualité d'une lésion maligne doit être écartée car le traitementavec l’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder lediagnostic.

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourraitlégèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d'acidesgastriques, l'ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l'achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d'un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entraînant ladiminution de l'absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des caspendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniquesgraves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions,sen­sations vertigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter defaçon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (>1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d’arrêter ESOMEPRAZOLE BIOGARAN. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée en association avec une augmentation de ladose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’esoméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ESOMEPRAZOLE BIOGARAN doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas normalisés après la mesureinitiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt dutraitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient 3,65 µg de sel de benzoate par gélule. Le sel debenzoate peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de la peau et desyeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC,Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques del'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois parjour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), adiminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé auritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.Ta­crolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a étéobservée lors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l'acidité gastrique au cours du traitement avecl'ésoméprazole pourrait diminuer ou augmenter l'absorption de médicaments sicelle-ci est dépendante du pH gastrique. Comme avec les autres médicaments quidiminuent l’acidité intragastrique, l'absorption de certains médicaments,tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l’erlotinib peut être diminuéealors que l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenterpendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec del'oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains aaugmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deuxdes dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée.Cependant une attention particulière doit être portée lorsquel'ésomé­prazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. Lasurveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et AUCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l’oméprazole, administré à la dose de 40 mg àdes sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % de l'airesous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative dupic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge 300 mg / dose d’entretien de 75 mg par jour) et l’ésoméprazole(40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution d’environ 40 % del’exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d’environ14 %de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl’ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors dela prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’uneinteraction PK/PD de l’ésoméprazole en termes d’évènementscar­diovasculaires majeurs ont été observées à partir d’études à la foisobservati­onnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation­concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l'ASC del'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraînéune augmentation de l'AUCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustementsys­tématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une oul'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit êtreenvisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si untraitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazolesont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif embryonnaire/fœtal.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE BIOGARAN doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né / nourrisson. ESOMEPRAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé aucours de l'allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et vision trouble (rare) ont été rapportés(voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduire ouutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été les plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire quel que soit la formulation, lesindications de traitement, les groupes d’âge et les populations de patients.Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a été identifiée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peufréquent ≥ 1/1000 à < 1/100 ; rare ≥ 1/10000 à < 1/1000 ; trèsrare < 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd’He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %,43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir unesolution d’ésoméprazole pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Aprèshémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazoleen perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de 40 mg d’ésoméprazole per os enouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’unerécidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupetraité par ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans legroupe traité par ésoméprazole était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupeplacebo.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée àla fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas designification clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologiqued'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique, quelle qu'en soit lacause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons,augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protonspourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella et Campylobacter et possiblement dues auClostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d’une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption del'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effetanti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents quechez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Lepic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Sujet âgé

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents 12 – 18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésoméprazole

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentielcarci­nogène, de toxicité sur la reproduction et sur le développement. Leseffets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoirune signification clinique. Les études de carcinogénèse chez le rat avec lemélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques etdes tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont lerésultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à laréduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animallors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de lasécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)

Hypromellose

Diméticone émulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle(E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate desodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol,octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylèneglycol)

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylated'éthyle (1:1) (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,lauril­sulfate de sodium et polysorbate 80)

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans

Flacons :

Avant ouverture du flacon : 2 ans

Après ouverture du flacon : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri del’humidité.

Plaquette : A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d’un dessiccant (gel de silice) et fermé par un bouchonsécurité-enfant (PP) blanc. Le flacon est scellé par une feuille enaluminium :

Boîtes de 30, 90 ou 98 gélules.

Flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PP) blanc :

Boîtes de 28 gélules.

Plaquettes (PA-Aluminium-PVC/Aluminium) :

Boîtes de 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou140 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Placer le contenu d’une gélule dans une seringue adaptée et remplirla seringue avec environ 25 ml et environ 5 ml d’air. Pour certaines sondes,un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser les granules afind'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la seringue à la sonde en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 187 0 2 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 188 7 0 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 579 039 5 4 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 300 273 0 1 : Flacon (PEHD) de 28 gélulesgastro-résistantes.

· 34009 300 273 1 8 : Flacon (PEHD) de 30 gélulesgastro-résistantes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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