ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

(sous forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté)

Pour une gélule gastro-résistante.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec un corps blanc opaque, contenant des granulésgastro-résistants blancs à blancs cassés et pouvant avoir une odeurcaractéris­tique ; gélule de taille 3.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA sont indiquées chez lesadultes et adolescents à partir de l’âge de 12 ans.

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

En association à une antibiothérapie appropriée, pour l’éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection parHelicobacter py­lori

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger Ellison.

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

En association à des antibiotiques dans le traitement de l’ulcèreduodénal dû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Une fois que les symptômes ont disparu, la prise encharge ultérieure des symptômes peut être réalisée en utilisant 20 mgd’ésoméprazole une fois par jour. Après résolution symptomatique, 20 mgune fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins, permetd'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traitéspar un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal,l'ad­ministration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôleultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, pour l’éradication deHelicobacter pylori pour :

· Cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· Prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

20 mg d'ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA associé à amoxicilline 1 g et àclarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS

La dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitementest de 4 à 8 semaines.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINSchez les patients à risque

20 mg une fois par jour.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal :

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La posologie initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. Laposologie doit ensuite être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec desposologies entre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologiessupé­rieures à 80 mg par jour, la posologie journalière devra être diviséeet donnée en 2 prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA devra êtreprudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la posologie maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA chezles patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mg administréune fois par jour permet d'assurer le contrôle des récidivessympto­matiques.

Traitement de l’ulcère duodénal du à Helicobacter pylori

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques. Le traitement devra être surveillé par unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants âgés de moins de 12 ans

En l'absence de données disponibles, ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN PHARMA ne doitpas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être ouvertes et dispersées dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucunautre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut êtredissous. Remuer jusqu'à délitement des granulés et boire la solutionimmédi­atement ou dans les 30 minutes qui suivent. Rincer le verre avec undemi-verre d'eau et le boire. Les granulés ne doivent pas être mâchés nicroqués.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active, aux dérivésbenzimi­dazolés ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes alarmant suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne devra être exclue carl’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d’un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d’éradication doivent être prises enconsidération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 parconséquent, les contre-indications et les interactions de la clarithromyci­nedevront être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est prisconcomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que lecisapride.

Le traitement par des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) pourraitlégèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l'ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé, par les professionnels de santé,avant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’ésoméprazole. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la posologied’ata­zanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une posologie maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel estdéconseillée.

En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande,l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ésoméprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % del’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentration­splasmatiques de l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une foispar jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontairessains a diminué approximativement de 30% l’ exposition à l’atazanavir encomparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole(40 mg une fois par jour), a diminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmaxet Cmin du nelfinavir et de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de sonmétabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole etde l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4), une administration concomitanted’é­soméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et uneadministration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir). Untraitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitementavec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition au lopinavir(associé au ritonavir).

Methotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % dela demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n’est pas majorée lors del’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/dose de maintenance 75 mg par jour) et l’ésoméprazole(40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution d’environ 40 % del'exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d’environ14 % de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors dela prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à partir d’études à la fois observationnelleset cliniques. Par mesure de précaution, une utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazolesont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n’ont révélé aucun effet malformatif ni embryonnaire/fœtal. Les étudeschez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ouindirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélangeracémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant àla grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. L’ésoméprazoledoit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L'excrétion de l'ésoméprazole dans le lait maternel n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé aucours de l'allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classéspar fréquence très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000, très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut pas êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg d’ésomeprazole par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pasd'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’hyperacidité, Inhibiteur de la Pompe à Protons, code ATC : A02BC05

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition del’effet antisécrétoire survient dans un délai d’une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mgest obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement etchez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd’He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pasnécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenirla cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénalnon compliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastro-duodénaleconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %,43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir unesolution d’ésoméprazole (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostaseendos­copique, les patients ont reçu soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusionintra­veineuse de 30 minutes suivie d’une perfusion continue de 8 mg/hpendant 71,5 heures ou 72 heures, soit un placebo. Après la période initialede 72 heures, tous les patients ont reçu 40 mg per os en ouvert pendant27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d'une récidivehémorra­gique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité parl’ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. À 30 jourspost-traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupetraité par l’ésoméprazole était de 7,7 % comparé à 13,6 % dans legroupe placebo.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéeà la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas designification clinique.

Lors d’un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologiqued’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit lacause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 L/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 L/h après une dose uniqueet d'environ 9 L/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe.Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution dumétabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablementcausée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou sonmétabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l'accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites del'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents 12–18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité,po­tentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Granulés :

Carraghénane, cellulose microcristalline, mannitol, hydroxyde de sodium,hydrogé­nocarbonate de sodium.

Couche isolante :

Copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique), hydroxyde desodium, talc, dioxyde de titane (E171), silice colloïdale hydratée.

Couche gastro-résistante :

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1)dispersion à 30 %, citrate de triéthyle, talc, dioxyde de titane (E171).

Enveloppe de la gélule :

Tête :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172)

Corps :

Gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.A con­server dans l’emballage d’origine (plaquette) à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 56 gélules en flacon (polyéthylène haute densité) avec bouchonen polypropylène et capsule de déshydratant.

14, 28, 56 gélules sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZONE INDUSTRIELLE D’AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 146 7 9 : 14 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 278 147 3 0 : 28 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 278 149 6 9 : 56 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 279 752 8 8 : 14 gélules sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 279 753 4 9 : 28 gélules sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 279 754 0 0 : 56 gélules sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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