ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg d'ésoméprazole (sous forme d'ésoméprazole­magnésique dihydraté).

Excipient(s) à effet notoire : chaque gélule contient 8,05 mg desaccharose, 1,85 microgrammes de parahydroxybenzoate de méthyle (E218),0,56 m­icrogrammes de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 1,8 microgrammesde benzoate de sodium (E211).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps blanc opaque avec uneimpression en noir « 20 mg » sur la tête et le corps. La gélule contientdes microgranules sphériques blanc cassé à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL est indiqué dans le traitement à court terme dessymptômes du reflux gastro-œsophagien (par exemple pyrosis et régurgitationacide) chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 20 mg d’ésoméprazole (une gélule)par jour.

La prise des gélules pendant 2 ou 3 jours consécutifs peut êtrenécessaire pour obtenir une amélioration des symptômes. La durée dutraitement peut aller jusqu’à 2 semaines. Une fois les symptômes disparus,le traitement doit être arrêté.

En cas de persistance des symptômes après 2 semaines de traitementcontinu, il doit être conseillé au patient de consulter un médecin.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénalesévère doivent être traités avec précaution en raison de l'expériencelimitée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère doivent être conseillés parun médecin avant de prendre ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL (voirrubrique 5.2).

Personnes âgés (> 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL dansla population pédiatrique de moins de 18 ans dans l’indication : «traitement à court terme des symptômes du reflux gastro-œsophagien (parexemple pyrosis et régurgitation acide) ».

Les gélules doivent être avalées entières avec un demi-verre d’eau. Lesgélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés de déglutition :

Les gélules peuvent être aussi ouvertes et leur contenu dispersé dans undemi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé carl’enrobage entérique peut être dissous. Remuer et boire le liquide avec lesgranules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec undemi-verre d'eau et le boire. Les granules gastro-résistants ne doivent pasêtre croqués.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolésou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas de :

· Perte de poids significative et non intentionnelle, vomissementsré­pétés, dysphagie, hématémèse ou méléna et en cas de suspicion ou deprésence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une malignité doitêtre exclue car un traitement avec l’ésoméprazole peut atténuer lessymptômes et retarder le diagnostic.

· Antécédents d’ulcère gastrique ou de chirurgie digestive.

· Traitement symptomatique continu contre l’indigestion ou les brûluresd’estomac depuis 4 semaines ou plus.

· Jaunisse ou maladie hépatique grave.

· Apparition de nouveaux symptômes ou de modification récente dessymptômes chez des patients âgés de plus de 55 ans.

Les patients souffrant de troubles persistants et récidivants de typedigestion difficile (dyspepsie) ou brûlures d’estomac (pyrosis) doiventrégulière­ment consulter leur médecin. Les patients âgés de plus de 55 ansprenant quotidiennement des médicaments non soumis à prescription en raisond’une digestion difficile ou de brûlures d’estomac doivent en informer leurmédecin ou leur pharmacien.

Les patients ne doivent pas prendre Esoméprazole Mylan Conseil commemédicament préventif au long cours.

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) peut conduireà une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales,no­tamment à Salmonella et Campylobacter, et éventuellement à Clostridiumdif­ficile chez des patients hospitalisés (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent consulter leur médecin avant de prendre ce médicamentsi une endoscopie ou un test respiratoire à l’urée sont prévus.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 5.1). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir. Une dose de 20 mgd’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée. La pertinenceclinique de cette interaction est incertaine. L’utilisation concomitanted’é­soméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée (voirrubrique 4.5).

Les patients ne doivent pas prendre un autre IPP ou anti-H2 de manièreconcomi­tante.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ésoméprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’ésoméprazole. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Saccharose

Ce médicament contient des sphères du saccharose. Les patients présentantune intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Parahydroxyben­zoates

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Benzoate de sodium

Ce médicament contient 0,0018 mg de benzoate de sodium dans chaque gélulede 20 mg.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par gélule ( 23 mg),c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées chez l’adulteuniquement.

Comme l’ésoméprazole est un énantiomère de l’oméprazole, lesinteractions rapportées avec l’oméprazole sont à prendre enconsidération.

Inhibiteurs de protéases

Il a été rapporté une interaction entre l’oméprazole et certainsinhibiteurs de protéases. L’importance clinique et les mécanismes de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique lorsd’un traitement par l’oméprazole peut modifier l’absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interaction­spossibles qui se font via l’inhibition du CYP2C19.

Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques de ces médicaments a été rapportée lorsqu’ils sontadministrés de façon concomitante avec l’oméprazole ; l’administrati­onconcomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pasrecommandée. L’administration concomitante de l’oméprazole (40 mg, en uneprise par jour) avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques de l’atazanavir (une diminution d’environ 75 % de l’ASC, dela Cmax et de la Cmin).

L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pascompensé l’effet de l’oméprazole sur les concentrations plasmatiques del’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg, unefois par jour) et d’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontairessains a entraîné une diminution d’environ 30% de l’exposition àl’atazanavir, en comparaison à l’exposition observée aprèsl’adminis­tration d’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour,sans oméprazole 20 mg une fois par jour. L’administration concomitanted’o­méprazole (40 mg, une fois par jour) a diminué de 36 à 39 % lesmoyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin du nelfinavir et de 75 à 92 %les moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole etde l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’ésoméprazole etd’atazanavir n’est pas recommandée et l’administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (de 80 à 100 %) a été rapportée lors d’untraitement concomitant avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Untraitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprénavir(as­socié au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition aulopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques du tacrolimus a étérapportée en cas d’administration concomitante de tacrolimus etd’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations du tacrolimuset de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée etla posologie du tacrolimus doit être adaptée si besoin.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l'acide gastrique au cours du traitement avecl'ésoméprazole et d’autres IPPs pourrait diminuer ou augmenter l'absorptionde médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

L'absorption de médicaments pris par voie orale tels que le kétoconazole,l'i­traconazole et l’erlotinib peut diminuer pendant le traitement avecl'ésoméprazole et l’absorption de la digoxine peut augmenter pendant letraitement par l’ésoméprazole.

Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de ladigoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxinede 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Une toxicité de ladigoxine a rarement été rapportée. Cependant, une attention particulièredoit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chezdes patients âgés. La surveillance du traitement par la digoxine doit dèslors être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que la warfarine, laphénytoïne, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, le diazépam,etc…, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent êtreaugmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Dans le cas duclopidogrel, prodrogue transformée en son métabolite actif via le CYP2C19, lesconcentrations plasmatiques du métabolite actif peuvent être diminuées.

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration concomitante de40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas isolés d'élévation de l'INR cliniquement significatifsont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg suivie de 75 mg par jour en dose d’entretien) etl’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminutionde l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et unediminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induitepar l’ADP) de 14% en moyenne.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans les deux groupes.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction PK/PD en termes de survenue d’évènements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques.Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazole et declopidogrel doit être déconseillée.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13% des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques du voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec la Cmax et l’ASCt augmentés respectivement de 15 % et41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross-over, l’oméprazole administré à la dose de 40 mg àdes sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18 et 26 %respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29 et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole a entraîné une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’intervalle QTcobservée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné unediminution de 45 % de la clairance du métabolite du diazépam, métabolisépar le CYP2C19.

Médicaments sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline et de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement del’exposition (ASC) à l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double de l’exposition àl'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l'AUCt de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessairedans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dosedoit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent conduireà une diminution des taux sériques d’ésoméprazole par augmentation dumétabolisme de l’ésoméprazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300–1000résultats de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif nitoxique pour le fœtus ou le nouveau-né avec l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation­d’ESOMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’ésoméprazole/mé­tabolites sont excrétés dans lelait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets del’ésoméprazole chez les nouveau-nés/nourrissons. L’ésoméprazole ne doitpas être utilisé au cours de l'allaitement.

Les études effectuées chez l’animal avec le mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Des effets indésirables tels quesensations vertigineuses et troubles visuels sont peu fréquents (voir rubrique4.8). Les patients présentant ce type d’effets indésirables ne doivent pasconduire de véhicules ni utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées font partie deseffets indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportés lors desessais cliniques (et également lors de l’utilisation aprèscommerci­alisation). De plus, le profil de sécurité d’emploi est similairepour les différentes formulations, les indications de traitement, les groupesd'âge et les populations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dosen’a été identifié.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Leseffets indésirables sont classés par fréquence selon la convention MedDRA :très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent ≥1/1000 et <1/100 ; rare ≥ 1/10000 et < 1/1000, très rare < 1/10000 ;fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existepas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié auxprotéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas desurdosage, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires de la cellulepariétale, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l’effet survientdans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mgd'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le pic moyen d’acideobtenu après stimulation par la pentagastrine diminue de 90 % au 5ème jour,6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 heures et 17 heures sur 24 heures chez les patients souffrant dereflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dontle pH intragastrique s’est maintenu au-dessus de 4 pendant au moins 8, 12 et16 heures après une prise de 20 mg d’ésoméprazole sont respectivement de76 %, 54 % et 24 %. Avec une dose de 40 mg, les pourcentages correspondantsé­taient de 97 %, 92 % et 56 %.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétionacide et l’exposition a été démontrée.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole.

La diminution de la sécrétion d'acide gastrique, quelle qu'en soit la causenotamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs),augmente dans l’estomac le nombre de bactéries que l’on trouve normalementdans le tube digestif. Le traitement par IPPs pourrait augmenter légèrement lerisque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que parSalmonella et Campylobacter et, éventuellement par Clostridium difficile chezdes patients hospitalisés.

Il a été démontré que l'ésoméprazole 20 mg, traite efficacement lesbrûlures d'estomac fréquentes chez les sujets recevant une dose par 24 heurespendant 2 semaines. Dans deux études pivots multicentriques, randomisées, endouble aveugle, contrôlées versus placebo, 234 sujets ayant des antécédentsrécents de brûlures d'estomac fréquentes ont été traités avec 20 mgd'ésoméprazole pendant 4 semaines. Les symptômes associés au reflux acide(tels que les brûlures d'estomac et les régurgitations acides) ont étéévalués rétrospectivement sur une période de 24 heures. Dans les deuxétudes, l'ésoméprazole 20 mg a été significativement plus efficace que leplacebo sur le critère principal, la résolution complète des brûluresd'estomac définie par l'absence de brûlures d'estomac au cours des 7 joursprécédant la visite finale (33,9% – 41,6% vs 11,9% – 13,7% pour leplacebo (p< 0,001). Le critère secondaire, à savoir la résolutioncomplète des brûlures d'estomac définie comme l'absence de brûluresd'estomac consignées dans le journal du patient pendant 7 jours consécutifs,était statistiquement significatif aussi bien à la semaine 1 (10,0% – 15,2%vs 0,9% – 2,4% sous placebo, p= 0,014, p< 0,001) qu'à la semaine 2(25,2% – 35,7% vs 3,4% – 9,0% sous placebo, p< 0,001).

Les autres critères secondaires étaient concordants avec le critèreprincipal, y compris le soulagement des brûlures d’estomac aux semaines 1 et2, le pourcentage de journées de 24 heures sans brûlures d'estomac auxsemaines 1 et 2, la sévérité moyenne des brûlures d'estomac aux semaines1 et 2 et le temps d'obtention de la première résolution et de larésolution durable des brûlures d'estomac sur une période de 24 heures etpendant la nuit, en comparaison avec le placebo. Environ 78% des sujets recevant20 mg d'ésoméprazole ont rapporté une première résolution des brûluresd'estomac pendant la première semaine de traitement contre 52 % à 58 % dessujets sous placebo. Le temps d'obtention d'une résolution durable desbrûlures d'estomac, définie par 7 journées consécutives sans brûlured'estomac depuis la première constatation des brûlures d'estomac, étaitsignifica­tivement plus court dans le groupe recevant 20 mg d'ésoméprazole(39,7% – 48,7% au jour 14 vs 11,0% – 20,2% sous placebo). Le tempsmédian d'obtention de la première résolution des brûlures d'estomacnocturnes était de 1 jour, cette valeur était statistiquement significativepar rapport au placebo dans une étude (p = 0,048) et proche de la significationdans l'autre (p = 0,069). Environ 80% des nuits étaient sans brûluresd'estomac pendant toutes les périodes et 90 % des nuits étaient sansbrûlures d'estomac la deuxième semaine de chaque essai, contre 72,4 % à78,3 % pour le placebo. L'évaluation de la résolution des brûlures d'estomacpar les investigateurs concordait avec celle des sujets, avec des différencessta­tistiquement significatives entre l'ésoméprazole (34,7 % – 41,8 %) etle placebo (8,0 % – 11,4 %). Les investigateurs ont également établi quel'ésoméprazole était significativement plus efficace que le placebo pourrésoudre les régurgitations acides (58,5 % – 63,6 % vs 28,3 % –37,4 % pour le placebo) pendant l'évaluation sur 2 semaines.

Suite à l'évaluation thérapeutique globale des patients à la semaine 2,78,0 % – 80,7 % des patients recevant l'ésoméprazole 20 mg, contre72,4 % – 78,3 % des patients sous placebo, ont déclaré que leur état desanté était amélioré. La majorité d'entre eux ont estimé l'importance dece changement de Important à Extrêmement Important dans la réalisation deleurs activités de la vie quotidienne (79 % – 86 % à la semaine 2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption del'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effetanti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy- et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation du sulfone-ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres mentionnés ci-dessous reflètent principalement le profilpharmaco­cinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel oumétaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heures après administrations répétéesd'une prise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entredeux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide.

Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sontéliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvédans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans lesurines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps augmente avec desadministrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation estdose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à ladose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administration­srépétées. Cet effet temps et dose-dépendant est dû à une diminution dumétabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablementcausée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou sonmétabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe (ASC) des concentration­splasmatiques en fonction du temps est environ 100 % plus élevée chez lesmétaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 est fonctionnel(mé­taboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Sexe

Après une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’airesous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps estd’environ 30 % supérieure chez la femme que chez l’homme. Aucunedifférence entre les sexes n’a été observée après administration­srépétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont aucuneinfluence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Personnes âgées (³ 65 ans)

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans lesétudes cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à desniveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraientavoir une signification clinique. Les études de carcinogénèse chez le ratavec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECLgastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modificationsgas­triques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante,se­condaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observéeschez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de lasécrétion gastrique acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), hypromellose, diméticoneémulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle (E216),parahy­droxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate de sodium,monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol,octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylène glycol), polysorbate 80,mannitol, monoglycérides diacétylés, talc, dispersion à 30 % de copolymèred'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) (copolymère d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle, laurilsulfate de sodium et polysorbate80), citrate de triéthyle, macrogolglycérides stéariques

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer noir (E172), gomme laque, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Pour le flacon : Après première ouverture du flacon, à conserver maximum3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri del'humidité.

Plaquettes : A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d'un dessicant (gel de silice) et d'un bouchon(Polypro­pylène) blanc. Le flacon est scellé par une feuille en aluminium :Boîtes de 14 gélules.

Plaquette (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium) : Boîtes de 7 ou14 gélules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 346 3 8 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 220 349 2 8 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 220 351 7 8 : 14 gélules gastro-résistantes en flacon (PE) avecbouchon (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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