ESOMEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme d'ésoméprazole magnésium (amorphe)

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 27,45 mg desaccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, de couleur rouge brique à marron, ovale, biconvexe,gravé ‘E5’ sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué chezl’adulte dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· Traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatriséedans le but d’éviter des récidives

· Traitement symptomatique de la maladie du refluxgastro-œsophagien (RGO)

En association avec une antibiothérapie appropriée, pour l’éradication­d’Helicobacter py­lori

· La cicatrisation de l'ulcère duodénal associée à la présenced’d’He­licobacter py­lori

· La prévention de la récidive d’ulcères peptiques chez les patientssouffrant d’ulcères associés à la présence d’Helicobacter py­lori

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised'AINS, chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

ESOMEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué chez lesadolescents à partir de l'âge de 12 ans dans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatriséedans le but d’éviter des récidives

· Traitement symptomatique de la maladie du refluxgastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcère duodénaldû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

o 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatriséedans le but d’éviter les récidives

o 20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique de la maladie du reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour en l’absence d’œsophagite. Si les symptômes nesont pas sous contrôle au bout de 4 semaines, il faudra pousser plus loin lesinvestigations. Une fois les symptômes disparus, on pourra obtenir un contrôleultérieur des symptômes en prescrivant 20 mg une fois par jour. « Untraitement à la demande » (« on demand ») avec 20 mg une fois par jourquand c’est nécessaire peut être suivi. Le contrôle ultérieur dessymptômes par un traitement à la demande n’est pas conseillé chez lespatients traités par des AINS, présentant un risque d’ulcères gastriques etduodénaux

En association avec un traitement antibactérien approprié pourl’éradication d’Helicobacter py­lori

· Cicatrisation de l'ulcère duodénal associé à la présenced’Heli­cobacter pylori et

· la prévention de la récidive d’ulcères peptiques chez les patientssouffrant d’ulcère associé à la présence d’ Helicobacter pylori.

20 mg d'ESOMEPRAZOLE SUN avec 1 g d’amoxicilline et 500 mg declarithromycine, chacun 2 fois par jour pendant 7 jours.

Patients qui ont besoin d’un traitement chronique par AINS

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS: La dosehabituelle est de 20 mg 1 fois par jour. La durée du traitement est de 4 à8 semaines.

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised'AINS, chez les patients à risque : 20 mg 1 fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN deux foispar jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deuxprises.

Populations spéciales

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d’ESOMEPRAZOLE SUN devra être prudente chezces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux:

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatriséedans le but d’éviter les récidives

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique de la maladie du refluxgastro-oesophagien (RGO)

20 mg une fois par jour en l’absence d’œsophagite. Si les symptômes nesont pas sous contrôle au bout de 4 semaines, il faudra pousser plus loin lesinvestigations. Une fois les symptômes disparus, on pourra obtenir un contrôleultérieur des symptômes en prescrivant 20 mg une fois par jour.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpylori:

Lors du choix de la combinaison thérapeutique appropriée il convient detenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales,concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisationa­déquate d’antibiotiques. Le traitement doit être surveillé par unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante:

Enfants de moins de 12 ans

Pour la posologie chez les patients âgés de 1 à 11 ans, il est faitréférence au RCP d'autres formes pharmaceutiques, par ex. sachet.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doiventpas être mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuventaussi être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquidene doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuerjusqu'à délitement des comprimés et boire la solution avec les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eauet le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent êtredispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l'administration par sonde gastrique, se reporter àla rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE SUN peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation à long terme

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication de l’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

Absorption de vitamine B12

L’ésoméprazole, comme tous les médicaments bloquant la sécrétiond’acide, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) parhypo- ou achlorhydrie. Ce risque devrait être envisagé chez les patientsdisposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque dediminution de l'absorption de la vitamine B12, lors de traitements aulong cours.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traitéspar IPP comme l'ésoméprazole pendant au moins trois mois et dans la plupartdes cas pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie, comme unefatigue, une tétanie, des délires, des convulsions, des vertiges et unearythmie ventriculaire peuvent se produire, mais elles peuvent commencer defaçon insidieuse et être négligées. Chez les patients les plus touchés,l’hypo­magnésémie s’est améliorée après une supplémentation enmagnésium et l'arrêt du traitement par l'IPP.

Les professionnels de santé doivent envisager de mesurer les taux demagnésium avant de commencer un traitement par IPP et ensuite périodiquement,chez les patients qui devraient être traités de façon prolongée ou quiprennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments qui peuvent causer unehypomagnésémie (par exemple des diurétiques).

Risque de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà des doses élevées et pendant une longue durée (> 1 an), peuventaugmenter modestement le risque de fracture de la hanche, du poignet et desvertèbres, principalement chez les personnes âgées ou en présence d'autresfacteurs de risque connus. Les études observationnelles suggèrent que lesinhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10–40%. Une partie de cette augmentation peut être due àd’autres facteurs de risque. Les patients à risque d'ostéoporose doiventrecevoir des soins en fonction des recommandations cliniques actuelles et cespatients devraient recevoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE SUN. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Combinaison avec d’autres médicaments

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’estpas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’on ne peut éviter l’association­d’atazanavir et d’un inhibiteur de la pompe à protons, il est recommandéd’assurer un suivi clinique étroit et d’augmenter la dose d’atazanavir à400 mg associée à 100 mg de ritonavir; on ne dépassera pas 20 mgd’ésomépra­zole.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesproduits métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

Lorsque l’ésoméprazole est prescrit selon un traitement à la demande,les implications pour les interactions avec d’autres médicaments doiventêtre considérées en raison des concentrations plasmatiques fluctuantesd’é­soméprazole (voir rubrique 4.5).

Saccharose

ESOMEPRAZOLE SUN contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Sodium

Interférence avec les examens de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par [nom du médicament] doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole;l'ad­ministration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec 300 mg d’atazanavir / 100 mg de ritonavir, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’expositionà l’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax etCmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur l’exposition à l'atazanavir.L'as­sociation d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec 400 mgd’atazanavir / 100 mg de ritonavir chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec 300 mg d’atazanavir / 100 mg de ritonavir unefois par jour sans 20 mg d’ oméprazole une fois par jour. L'association­d'oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36–39 % les moyennesdes ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75–92 % les moyennes des ASC, Cmaxet Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Étant donné lasimilarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole,l’ad­ministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4); l’administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec 20 mgd'oméprazole une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir). Untraitement avec 20 mg d'ésoméprazole une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par40 mg d'oméprazole une fois par jour n'a pas modifié l'exposition aulopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Lorsque le méthotrexate est administré en association avec des IPPs, on arapporté une augmentation des taux de méthotrexate chez certains patients.Lors de l'administration de méthotrexate à forte dose, il peut êtrenécessaire d’envisager un arrêt temporaire de l'ésoméprazole.

Tacrolimus

Il a été rapporté que l’administration concomitante d’ésoméprazole­augmentait les niveaux de tacrolimus sérique. Une surveillance renforcée desconcentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de lacréatinine) doit être réalisée ainsi qu’un ajustement du dosage dutacrolimus si nécessaire.

Médicaments avec une absorption dépendant du pH

L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique au cours d’untraitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPPs pourrait diminuer ouaugmenter l’absorption de médicaments dont l’absorption dépend du pHgastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole etl’erlotinib peut diminuer et l’absorption de la digoxine peut augmenter aucours d’un traitement par l’ésoméprazole. Un traitement concomitant avecl’oméprazole (20 mg par jour) et la digoxine chez des sujets sains aaugmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez2 sujets sur 10). Une toxicité de la digoxine a rarement été rapportée.Cepen­dant, la prudence s’impose lorsque l’ésoméprazole est donné àhautes doses chez des patients âgés. La surveillance du traitement par ladigoxine doit dès lors être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole avec le diazepams’est traduite par une diminution de 45% de la clairance du diazépam(substrat du CYP2C19).

Phénytoïne

Un traitement concomitant par 40 mg d’ésoméprazole et la phélytoine aprovoqué une augmentation de 13% des taux plasmatiques minima de phénytoïnechez les patients épileptiques. On recommandera de surveiller lesconcentrations plasmatiques de phénytoïne au début ou à la fin du traitementpar l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l’AUCt duvoriconazole (un substrat du CYP2C19) de respectivement 15% et 41%.

Cilostazole

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs duCYP2C19. L’oméprazole, donné à des doses de 40 mg à des sujets sains dansune étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’AUC du cilostazol derespectivement 18% et 26% et d’un de ses métabolites actifs de respectivement29% et 69%.

Cisapride

Chez des volontaires sains, la prise concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% del’AUC par rapport au temps, et a prolongé de 31% la demi-vie d’élimination(t1/2), mais on n’a constaté aucune augmentation significative des pics deconcentration plasmatique du cisapride. Après l’administration de cisaprideseul, on a observé une légère prolongation de l’intervalle QTc qui n’apas été prolongé davantage lors d’administration concomitanted’é­soméprazole (voir également la rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études cliniques chez des volontaires sains ont mis enévidence une interaction PK/PD entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mgsuivie de 75 mg/jour) et l’ésoméprazole (40 mg per os par jour) àl’origine d’une diminution de l’exposition au métabolite actif duclopidogrel de 40% en moyenne et d’une diminution de l’inhibition maximum del’aggrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.

Dans une étude réalisée sur des volontaires sains, lorsque le clopidogrela été administré en même temps qu’une association fixe d’ésoméprazole20 mg + 81 mg d’ASA, l’exposition au métabolite actif du clopidogrel aété réduite de presque 40% par rapport à l’administration de clopidogrelseul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’aggrégation­plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets étaient les mêmes dans legroupe clopidogrel que dans le groupe clopidogrel + association (ésoméprazole+ A­SA).

Des données inconsistantes sur les implications cliniques d’uneinteraction PK/PD de l’ésoméprazole en termes d’événementscar­diovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans des étudesobserva­tionnelles et cliniques. Par mesure de précaution, il est recommandéd’éviter l’utilisation concomitante de clopidogrel.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’exerce aucun effet cliniquement significatif sur leprofil pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études qui ont évalué l’administration concomitanted’é­soméprazole et de naproxène ou de rofécoxib, n’ont mis en évidenceaucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative pendant desétudes à court terme.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peutentraîner une augmentation de plus du double de l’exposition àl'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, aentraîné une augmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustementsys­tématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une oul'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit êtreenvisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si untraitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Les médicaments connus comme étant des inducteurs du CYP2C19, du CYP3A4, oudes deux (comme la rifampine et le millepertuis), peuvent entraîner une baissedes concentrations sériques d’ésoméprazole en accélérant le métabolismede ce dernier.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effetdirect ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animal avecle mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développementpos­tnatal.

L’ésoméprazole doit être prescrit avec précaution au cours de lagrossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né par de l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né/nourrisson., L’esomeprazole ne doit pas être utilisé au coursde l'allaitement.

Des études effectuées chez l’animal avec le mélange racémiqued’omé­prazole, administré oralement, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desvertiges (peu fréquents) et une vision trouble (rare) ont été rapportés(voir rubrique 4.8). Si affectés, les patients ne doivent pas conduire desvéhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées sont, entre autres,les réactions indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportés dansles études cliniques (et également lors de l’usage aprèscommerci­alisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour lesdifférentes formulations, les indications de traitement, les groupes d’âgeset les populations de patient. Aucune réaction indésirable liée à la dosen’a été identifiée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé sur la base desdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Médicaments pour les troubles del’acidité / inhibiteurs de la pompe à protons, Code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’exposition a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H.pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir une solutiond’éso­méprazole pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389).

Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mgd’ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par uneperfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après lapériode initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de 40 mgd’ésoméprazole per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire lasécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 joursétait de 5,9% dans le groupe traité par ésoméprazole, comparé à 10,3% dansle groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidivehémorra­gique dans le groupe traité par ésoméprazole était de 7,7% versus13,6% dans le groupe placebo.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez les enfants et les adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole.Les résultats sont considérés comme sans signification clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause,notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactériesgastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPPpourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella et Campylobacter et, chez les patientshospi­talisés, probablement également dues à Clostridium difficile.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants dans un comprimé. In vivo, laconversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole estrapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après laprise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise parjour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et68 % respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseursra­pides. La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une doseunique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vieplasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administration­srépétées d'une prise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement duplasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'uneprise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Populations spéciales de patients

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19foncti­onnelle et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus,le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalementpar le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Personnes âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez les patients âgés (71–80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents 12 – 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (Tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Leseffets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoirune signification clinique.

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique(omé­prazole) ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et destumeurs carcinoïdes.

Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé : Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs), Hydroxypropyl­cellulose (E463), Crospovidone (Type A), Crospovidone (Type B), Povidone (K30),Macrogol-400, Talc, Phtalate d’hypromellose (HP-55S), Phtalated’hypro­mellose (HP-50), Phtalate de diéthyle, Macrogol 6000, Cellulosemicro­cristalline (PH 101), Cellulose microcristalline (PH 112), Fumarate destéaryle sodique,

Pelliculage : Macrogol-4000, Opadry 03B86651 marron (HMPC 2910/Hypromello­se6cP, Dioxyde de titane (E171), Macrogol/PEG 400, Oxyde de fer rouge (E172), Talc(E553b)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Boîte sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/déshy­dratant/HDPE/A­luminium) :36 mois.

Boîte sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium) :24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PE/déshy­dratant/HDPE/A­luminium).

Boîtes de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale.

Administration par sonde gastrique.

1. Placer le comprimé dans une seringue adaptée et remplir la seringueavec environ 25 ml d'eau et environ 5 ml d'air. Pour certaines sondes, unvolume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser le comprimé afind'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser le comprimé.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde.

Puis, repositionner la seringue embout vers le haut et l'agiter (la seringuedoit être maintenue position embout vers le haut afin d'empêcher l'obstructionde l'embout).

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde.

Répéter cette opération jusqu'à ce que la seringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 418 881 6 8 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/ Aluminium).

· 34009 418 882 2 9 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 883 9 7 : 15 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE

Aluminium).

· 34009 418 884 5 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 885 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 886 8 7 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 887 4 8 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 888 0 9 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 889 7 7 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 890 5 9 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium).

· 34009 418 891 1 0 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/déshy­dratant/HDPE/

Aluminium)

· 34009 300 115 0 8 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 1 5 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 2 2 : 15 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 3 9 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 6 0 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 7 7 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 115 9 1 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 116 0 7 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 116 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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