ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........40 mg

Sous forme d'ésoméprazole sodique

Pour un flacon.

Chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusionest indiqué chez les adultes comme :

· traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible, par exemple dans :

o le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagiteet/ou des symptômes sévères de reflux,

o la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prised’AINS,

o la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prised’AINS, chez les patients à risque.

· Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutiquepour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal.

ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusionest indiqué chez les enfants et adolescents âgés de 1 à 18 anscomme :

· traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible, par exemple dans :

o le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagiteérosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuventêtre traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une foispar jour.

Chez les patients ayant une œsophagite par reflux gastro-œsophagien, ladose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traitéspour un reflux gastro-œsophagien symptomatique, la dose recommandée est de20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS: 20 mg une fois par jour.

Pour la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prised’AINS chez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte etle relais par la voie orale doit être fait dès que possible.

Prévention de la récidive hémorragique d’un ulcère gastrique ouduodénal.

Après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ouduodénal, une dose de 80 mg doit être administrée, sous forme d’un bolusen perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie par une perfusionintra­veineuse continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures).

Le traitement parentéral doit être suivi par un traitement antisécrétoirepar voie orale.

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

Injection

· Dose de 40 mg

5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés eninjection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent êtreadministrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toutesolution non utilisée doit être éliminée.

Perfusion

· Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse­pendant 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre éliminée.

· Dose de 80 mg en bolus

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’uneperfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

· Dose de 8 mg/h

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’uneperfusion intraveineuse continue pendant une durée de 71,5 heures (débitcalculé de perfusion de 8 mg/h, voir rubrique 6.3 pour la durée deconservation de la solution reconstituée).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE SUN devraêtre prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

RGO: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser ladose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN (voir rubrique 5.2).

Ulcère hémorragique: aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez lespatients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de80 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN pour perfusion, une dose de 4 mg/h en perfusionintra­veineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante(voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Posologie

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuventêtre traités par voie parentérale une fois par jour, pour une partie de ladurée totale du traitement pour le RGO (voir les doses dans le tableauci-dessous).

Généralement la durée du traitement par voie intraveineuse doit êtrecourte et le relais par traitement oral doit être réalisé dès quepossible.

Doses d’ésoméprazole recommandées pour la voie intraveineuse

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

Injection

· Dose de 40 mg

5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sousforme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg

2,5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sousforme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solutionnon utilisée doit être jetée.

· Dose de 10 mg

1,25 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administré sousforme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solutionnon utilisée doit être jetée.

Perfusion

· Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse­pendant 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

· Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ouà l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecle nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car letraitement par ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder lediagnostic.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l'ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lepantoprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par signes cliniques graves tels quefatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses,a­rythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façon insidieuse et passerinaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’estaméliorée après supplémentation en magnésium et l’arrêt de l’IPP. Chezles patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association desIPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire unehypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésiumsanguin doit être envisagé pas les professionnels de santé avant de commencerle traitement par l’IPP puis régulièrement pendant le traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’ésoméprazole. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisques identifiés. Des études observationnels suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Lespatients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en chargeconformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié envitamine D et en calcium.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mgd’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peutinterférer lors d’investigations réalisées pour des tumeursneuroen­docrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avecl’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosagede la CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pasnormalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe àprotons.

Ce médicament contient 0,74 mmol (ou 17 mg) de sodium par dose maximalequotidienne d’ésoméprazole, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéases

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % del’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentration­splasmatiques de l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une foispar jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontairessains a diminué approximativement de 30% l’exposition à l’atazanavir encomparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole(40 mg une fois par jour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax etCmin du nelfinavir et de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de sonmétabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole etde l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole etd’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et uneadministration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir). Untraitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitementavec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition au lopinavir(associé au ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) devrait être effectuée et laposologie du tacrolimus ajustée au besoin.

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande. Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec desfortes doses d’ESOMEPRAZOLE SUN intraveineux à la posologie de 80 mg puis de8 mg/h. L’effet de l’ésoméprazole sur les médicaments métabolisés parle CYP2C19 peut être plus prononcé durant ce traitement et les patientsdoivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables pendant lapériode de trois jours de traitement intraveineux.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole par voie oraleet de diazepam entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam,métabolisé par le CYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole par voie oraleet de phénytoïne conduit à une augmentation de 13 % des concentration­splasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandéde surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la miseen oeuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec une Cmax et une ASCt augmentées respectivement de 15 et41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et du cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation del’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole.

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/suivie d’une dose d’entretien 75 mg par jour) etl’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution del’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40% en moyenne et unediminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induitepar l’ADP) de 14% environ.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyli­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylisalicy­lique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’uneinteraction PK/PD en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont étérapportées à la fois dans les études observationnelles et cliniques. Parmesure de précaution, l’utilisation concomitante de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L’admi­nistration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4,la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement del’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administrati­onconcomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et duCYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l’ASCde l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 aentraîné une augmentation de l’ASCt de l’oméprazole de 280 %. Unajustement systématique de la dose d’ésoméprazole n’est pas nécessairedans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dosedoit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazolesont insuffisantes.

Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé degrossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n’ont révéléaucun effet malformatif ni foetotoxique.

Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucuneffet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chezl’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effetsdélétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal. L’ésoméprazole doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pasconnue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets del’ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doitpas être utilisé au cours de l’allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (peu fréquent) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole administré par voie orale ouintraveineuse et depuis sa mise sur le marché lors d’administration par voieorale. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirablessont classés par fréquence : très fréquent > 1/10 ; fréquent > 1/100à < 1/10 ; peu fréquent > 1/1 000 à < 1/100 ; rare >1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000 ; fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

* Les réactions au site d’administration ont principalement étéobservées dans une étude avec une exposition à de fortes doses pendant3 jours (72 heures) (voir rubrique 5.3).

Des cas d’atteintes visuelles irréversibles pouvant aller jusqu’à lacécité ont été décrits chez un nombre isolé de patients présentant unealtération sévère de leur état général et ayant reçu de l’oméprazole(le racémique) par voie intraveineuse, essentiellement à fortes doses, sansqu’un lien de causalité n’ait été établi.

Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pourévaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétéesd’éso­méprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patientspédia­triques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) ont été inclus pourl’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accordavec le profil de tolérance connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signalde tolérance n’a été identifié

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d’une prise d’une dose 280 mg parvoie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Desdoses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mgd’ésomé­prazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bientolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazoleest fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisémentdialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesuresgénérales de support devront être utilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl'acidité, inhibiteur de la pompe à protons. Code ATC : A02B C05

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Effets pharmacodynamiques

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-oesophagien (RGO) symptomatique. Les effets sont similaires, quel’ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voieintraveineuse.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée aprèsadministration par voie orale d’ésoméprazole.

Chez le volontaire sain, durant l’administration intraveineuse d’un bolusde 80 mg d’ésoméprazole pendant 30 minutes suivi d’une perfusionintra­veineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastriqu­esupérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus enmoyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures. Lacicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien avecl'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir del’ésoméprazole solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Aprèshémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazoleen perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de l’ésoméprazole 40 mg per os enouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’unerécidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traitépar l’ésoméprazole, comparé à 10,3% dans le groupe placebo. Après30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans legroupe traité par l’ésoméprazole était de 7,7% versus 13, 6% dans legroupe placebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration sériquede gastrine augmente en réponse à la réduction de la sécrétion acide. LaCgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique.L’au­gmentation de la concentration de CgA peut interférer avec les résultatsdes examens pour les tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéeà la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl’ésoméprazole administré par voie orale. Les résultats sont considéréscomme étant non cliniquement significatif.

Lors d’un traitement oral au long cours avec des anti-sécrétoires, deskystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications, qui sont une conséquencephy­siologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide, sontbénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique quelle qu’en soit la cause,notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries gastriques normalementpré­sentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenterlégèrement le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes telsque Salmonella et Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficilechez les patients hospitalisés.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique contrôlée versus placebo (98 patients âgés de1–11 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez despatients ayant des signes et des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 1 mg/kgune fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phaseen ouvert) et 80 patients ont été inclus pour une durée de 4 semainessup­plémentaires (double aveugle, phase d’arrêt du traitement). Il n’y apas eu de différence significative entre l’ésoméprazole et le placebo pourle critère principal (délai jusqu’à l’arrêt du traitement pour uneaggravation des symptômes).

Dans une étude clinique contrôlée versus placebo (52 patients âgés demoins de 1 mois) l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez despatients présentant des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 0,5 mg/kg unefois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de10 jours. Il n’y a pas eu de différence significative entrel’ésoméprazole et le placebo pour le critère principal (modification dunombre d’épisodes de symptômes de RGO par rapport à l’étatde base).

Les résultats des études pédiatriques montrent également quel’ésoméprazole 0,5 mg/kg et 1 mg/kg chez les nourrissons âgés de moinsde 1 mois et entre 1–11 mois réduit le pourcentage moyen du temps passéavec un pH intra-œsophagien < 4.

Le profil de tolérance apparaît similaire à celui observé chez lesadultes.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujetsain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP).La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou qui sont dits «métaboliseurs rapides ».

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une doseunique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vieplasmatique d’élimination est d'environ 1,3 heure après administration­srépétées d’une prise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

L’exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en unerelation dose – aire sous la courbe (ASC) non linéaire aprèsadministra­tions répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant estdû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairancesystémique probablement causée par inhibition de l’enzyme CYP2C19 parl’ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Après administrations répétées de doses de 40 mg par voie intraveineuse,le pic moyen de concentration plasmatique est d’environ 13,6 µmol/l. Le picmoyen de concentration plasmatique après administration de doses identiques parvoie orale est d’environ 4,6 µmol/l. Une augmentation moindre (d’environ30 %) de l’exposition totale peut être observée après une administrationpar voie intraveineuse en comparaison à une administration par voie orale.Après une administration intraveineuse d’ésoméprazole (40 mg, 80 mg ou120 mg) sous forme d’une perfusion de 30 minutes suivie d’une perfusioncontinue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures, il existe une augmentationde l’exposition totale proportionnelle à la dose administrée.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise orale de 40 mgd'ésoméprazole par jour, l’exposition totale moyenne est environ 100 % plusélevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzymeCYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen estaugmenté d'environ 60 %. Des différences similaires ont été observées lorsd’adminis­tration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces observations n’ontpas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Genre

Après administration orale d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole,l’ex­position totale moyenne est d’environ 30 % supérieure chez la femmecomparati­vement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a étéobservée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole.Des différences similaires ont été observées lors d’administrati­onintraveineu­se d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquencesur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l’exposition totale de l’ésoméprazole. Parconséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez lespatients atteints de RGO ayant une insuffisance hépatique sévère. Pour lespatients avec un ulcère hémorragique ayant une insuffisance hépatiquesévère, après un bolus initial de 80 mg, une dose maximale de 4 mg/h enperfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut êtresuffisante. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination desmétabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la moléculemère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez lespatients avec insuffisance rénale.

Sujet âgé

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Dans une étude multinationale randomisée en ouvert de doses répétées,l’éso­méprazole a été administré en injection de 3 minutes, une fois parjour pendant 4 jours. Cette étude a inclus un total de 59 patientspé­diatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels, 50 patients (7 enfantsâgés de 1 à 5 ans) ont terminé l’étude afin d’évaluer lapharmacocinétique de l’ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l’exposition systémique àl’ésoméprazole après une administration intraveineuse de 3 minutes chezles patients pédiatriques et chez les sujets adultes sains.

Les valeurs de ce tableau sont les moyennes géométriques (valeursextrêmes).

La dose de 20 mg pour un adulte a été administrée sous forme de perfusionde 30 minutes.

La Css,max a été mesurée 5 minutes après administration dans tous lesgroupes pédiatriques et 7 minutes après administration chez les adultes à ladose de 40 mg et après l’arrêt de la perfusion chez les adultes à la dosede 20 mg.

* Un patient dans le groupe d’âge de 0 à 1 mois était défini comme unpatient ayant un âge corrigé ≥ 32 semaines complètes et < 44 semainescom­plètes, où l’âge corrigé était la somme de l’âge gestationnel et del’âge après la naissance et était exprimé en semaines complètes. Unpatient dans le groupe 1 à 11 mois avait un âge corrigé ≥ 44 semainescom­plètes.

Deux patients ont été exclus : un patient probablement métaboliseur lentdu CYP2C19 et un patient ayant pris un traitement concomitant avec un inhibiteurdu CYP3A4.

Les modèles prédictifs indiquent que la Css,max après administratio­nintraveineuse d’ésoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et30 minutes sera réduite en moyenne d’environ 37 % à 49 %, de 54 % à66 % et de 61 % à 72 %, respectivement, dans toutes les tranches d’âgeset groupes de dose par rapport à la dose administrée par injection d’unedurée de 3 minutes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’Homme, à partir des études classiques de sécurité, de toxicité paradministration réitérée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, detoxicité sur la reproduction et sur le développement. Les effets indésirablessu­ivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont étéconstatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables àceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification cliniquedétaillée ci-dessous :

Les études de carcinogénèse par voie orale chez le rat avec le mélangeracémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et destumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont lerésultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à laréduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animallors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de lasécrétion acide.

Dans le programme pré-clinique utilisant la formulation d’ésoméprazole­intraveineux, il n’a pas été mis en évidence d’irritation des vaisseaux,mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d’injectionaprès injection sous cutanée (périveineux) a été observée (voirrubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Durée de conservation après reconstitution: la stabilité physicochimiquedu produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 30°C.Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réaliséedans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C dans l'emballaged'o­rigine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore, type I) avec bouchon gris en caoutchouc etcapsule grise de type flip off.

Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement pour s'assurerde l'absence de particules ou de coloration anormale avant administration. Seuleune solution claire doit être utilisée. La solution a un pH compris entre9,00 et 11,00. L’osmolalité est comprise entre 300 et 350 mOsm.

Pour usage unique seulement.

Si la totalité de la solution reconstituée n’est pas nécessaire, toutesolution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation envigueur.

La solution pour injection I.V. (8 mg/ml) est préparée en ajoutant 5 mld'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse au flacond'ésomé­prazole 40 mg.

La solution pour injection I.V. reconstituée est claire et incolore à jaunetrès pâle.

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d'unflacon d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodiumà 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaunetrès pâle.

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deuxflacons d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure desodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaunetrès pâle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 175 2 8 : 5 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 274 176 9 6 : 5 ml en flacon (verre incolore), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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