ESOMEPRAZOLE TEVA 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE TEVA 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole (sous la forme d'ésoméprazole magnésiumdihy­draté).......­.............­.............­...... 20 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipient à effet notoire : saccharose : 28,46–32,56 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Le corps et la tête sont de couleur rose pâle ; les gélules contiennentdes granules blancs à blanchâtres.

Gélule de taille 3.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE TEVA, gélule est indiqué chez l’adulte pour :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux ;

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ;

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpylori et ;

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS ;

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Poursuite du traitement après une prévention par voie IV des récidiveshémo­rragiques d’ulcères gastro-duodénaux

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

ESOMEPRAZOLE TEVA, gélule est indiqué chez les adolescents à partir de12 ans pour :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux ;

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ;

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, pour le traitement del’ulcère duodénal causé par Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite

20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jourpermet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. 20 mg peut êtreadministré une fois par jour à la demande, en fonction des besoins. Chez lespatients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcèregastro-duodénal, l'administration à la demande n'est pas recommandée pour lecontrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

20 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA associés à 1 g d'amoxicilline et à 500 mgde clarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : laposologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement estde 4 à 8 semaines ;

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Poursuite du traitement après une prévention par voie IV des récidiveshémo­rragiques d’ulcères gastro-duodénaux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après une prévention par voieIV des récidives hémorragiques d’ulcères gastro-duodénaux.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA deux foispar jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et administrée endeux prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d’altération de lafonction rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère, ces patients doivent être traités avecprudence (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite

20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, la posologie de 20 mg unefois par jour permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection parHelicobacter py­lori

Lors du choix du traitement combiné à utiliser, il conviendra de tenircompte des recommandations officielles nationales, régionales et locales,concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisationa­déquate de ces antibiotiques. Le traitement devra être supervisé par unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules nedoivent être ni mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventégalement être ouvertes et les granules peuvent être dispersés dans undemi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé carl'enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenantles granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en leremplissant d’eau à moitié et le boire. Les granules ne doivent être nimâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouverteset les granules dispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sondegastrique. Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que laseringue et la sonde choisies sont appropriées. Pour les instructionscon­cernant la préparation et l’administration, voir rubrique 6.6.

Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE TEVA peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent donc êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tels que le cisapride.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels queSalmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments anti-acides, l’ésoméprazole peut entraînerune malabsorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo-ou achlorhydrie. Ce risque doit être pris en compte, en particulier au cours dutraitement à long terme chez les patients à réserves réduites en vitamineB12 ou à facteurs de risque particuliers de malabsorption de lavitamine B12.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traitéspar des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l’ésoméprazole­pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pour une année. Desmanifestations graves d'hypomagnésémie telles que fatigue, tétanie, délire,convulsions, sensations vertigineuses et arythmie ventriculaire peuvent seproduire, mais elles peuvent commencer de façon insidieuse et êtrenégligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie estaméliorée après le remplacement de magnésium et l'arrêt de l'IPP.

Pour les patients susceptibles de prendre un traitement prolongé ou quiprennent des IPP avec la digoxine ou des médicaments pouvant causer unehypomagnésémie (par exemple, des diurétiques), les professionnels de santédevront mesurer les taux de magnésium avant de commencer le traitement par lesIPP et périodiquement pendant le traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier si utilisés à desdoses élevées et sur des durées longues (> 1 an), peuvent augmenterlégèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonnevertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d'autresfacteurs de risque reconnus. Les études observationnelles suggèrent que lesinhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10–40 %. Une partie de cette augmentation peut être due àd’autres facteurs de risque. Les patients à risque d'ostéoporose devrontrecevoir des soins selon les lignes directrices cliniques actuelles et avoir unapport adéquat en vitamine D et calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE TEVA. La survenue d'un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de lapompe à proton est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite estrecommandée en association à une augmentation de la dose d'atazanavir à400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazolene doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactiona été observée entre le clopidogrel et l’ésoméprazole (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction n’est pas clairementétablie. Par précaution, l'utilisation de l'ésoméprazole en association auclopidogrel doit être déconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole. Voir rubrique 4.5.

Une augmentation du taux de chromogranine A (CgA) peut interférer avec undépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, letraitement par ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 joursavant la mesure de CgA (voir rubrique 5.1). Si les concentrations de CgA et degastrine ne se sont pas normalisées après la mesure initiale, des mesuresdoivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement parinhibiteurs de la pompe à protons.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélulegastro-résistante, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéases

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’expositionà l'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax etCmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur l’exposition à l'atazanavir.L'as­sociation d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois parjour sans l’oméprazole 20 mg une fois par jour. L'association d'oméprazole(40 mg une fois par jour) a diminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax etCmin du nelfinavir et de 75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de sonmétabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole etde l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole etd'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration­concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir). Un traitementavec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition àl'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l'oméprazole40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé auritonavir).

Méthotrexate

Lors d’une administration concomitante du méthotrexate avec les IPP, uneaugmentation des taux de méthotrexate a été rapportée chez certainspatients. Un arrêt temporaire de l'ésoméprazole peut s’avérer nécessaireau cours d’une administration de méthotrexate à forte dose.

Tacrolimus

Il a été rapporté que l'administration concomitante d'ésoméprazole­augmentait les concentrations sériques du tacrolimus. Une surveillanceren­forcée des concentrations sanguines du tacrolimus et de la fonction rénale(clairance de la créatinine) doit être effectuée et la posologie dutacrolimus doit être adaptée si besoin.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

La suppression de l'acidité gastrique au cours du traitement avecl'ésoméprazole et autres IPP peut diminuer ou augmenter l'absorption demédicaments présentant une absorption dépendante du pH gastrique. Comme avecles autres médicaments diminuant l’acidité intragastrique, l'absorption demédicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l’erlotinib peutêtre diminuée et l’absorption de la digoxine peut être augmentée lorsd’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Un traitementcon­comitant avec de l'oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez dessujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarementrapportée. Cependant, une attention particulière doit être portée lorsquel'ésomé­prazole est administré à fortes doses chez des patients âgés. Lasurveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentration­splasmatiques de ces substances actives peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

L'oméprazole ainsi que l'ésoméprazole agissent comme inhibiteurs duCYP2C19. Dans une étude en cross-over, l’administration d'oméprazole à ladose de 40 mg chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazolde 18 % et 26 % respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 %et 69 % respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t½) sans augmentation significative du pic plasmatiquedu cisapride. La légère prolongation de l'intervalle QTc observée aprèsadministration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administrati­onconcomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voir égalementrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) etl’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution del’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et unediminution de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors dela prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + AAS).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’uneinteraction PK/PD de l’ésoméprazole en termes de survenue d'évènementscar­diovasculaires majeurs ont été rapportées dans des étudesobserva­tionnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation­concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments évalués ne présentant aucune interaction cliniquementsig­nificative

Amoxicilline et quinidine

On a constaté que l’ésoméprazole n’exerce aucun effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de laquinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avecdu naproxène ou du rofécoxib n’ont identifié aucune interactionphar­macocinétique cliniquement significative pendant les études àcourt terme.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments inhibant le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement del'exposition (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peutentraîner une augmentation de plus du double de l'exposition àl'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, aentraîné une augmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustementsys­tématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une oul'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit êtreenvisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, etsi un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(tels que la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminutiondes taux sériques d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme del’ésoméprazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animalavec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatifou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pasmontré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, laparturition ou le développement postnatal. L'ésoméprazole doit être prescritavec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre limité de données chez la femme enceinte (entre 300 et1 000 g­rossesses) n'a pas mis en évidence d’effet malformatif, ou detoxicité fœto-néonatale de l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes concernant les effets del’ésoméprazole sur les nouveau-nés/nourrissons. L’ésoméprazole ne doitpas être utilisé au cours de l'allaitement.

Les études réalisées chez l’animal avec le mélange racémiqueomépra­zole, administré par voie orale, n’indiquent aucun effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que dessensations vertigineuses (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). S’ils présentent ces symptômes, les patientsne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des céphalées, une douleur abdominale, une diarrhée et des nausées fontpartie des effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques (et aussi après la commercialisation du médicament). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,in­dications de traitement, classes d’âge et populations de patients. Aucuneffet indésirable lié à la dose n’a été identifié.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés ou suspectés aucours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur lemarché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets sont classéspar ordre de fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, <1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000, <1/1 000 ; très rare < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg ont été dessymptômes gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses uniques de 80 mgd'ésoméprazole ont été bien tolérées.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortementlié aux protéines plasmatiques et n'est donc pas aisément dialysable. En casde surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments des troubles de l’acidité.Inhi­biteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant cinq jours, le débit acide maximal moyen obtenu après stimulation parla pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au cinquième jour, 6 à7 heures après la prise.

Après cinq jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un RGOsymptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est supérieur à 4,pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mgd'ésomépra­zole.

En utilisant l'ASC comme paramètre reflétant la concentration plasmatique,une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide etl'exposition a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après quatre semaines de traitement etchez 93 % des patients après huit semaines.

Une semaine de traitement avec l’ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication de H.pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo, des patients présentant une hémorragie ulcéreusegastro-duodénale confirmée par endoscopie (caractérisée Forrest Ia, Ib, IIaou IIb, pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont étérandomisés pour recevoir une solution d'ésoméprazole pour perfusion (n = 375)ou un placebo (n = 389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaientsoit 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suiviepar une perfusion continue de 8 mg par heure d'ésoméprazole pendant72 heures ou un placebo, Après la période initiale de 72 heures, tous lespatients recevaient 40 mg d'ésoméprazole per os en ouvert pendant 27 jourspour réduire la sécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragiquedans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par ésoméprazole,com­paré à 10,3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, lasurvenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traité parésoméprazole était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution del'acidité gastrique. Une augmentation des taux de CgA peut interférer avec lesexamens évaluant les tumeurs neuroendocrines.

Les données publiées disponibles indiquent que les inhibiteurs de la pompeà protons doivent être arrêtés entre 5 jours et 2 semaines avant la mesurede la CgA. Cela permet d’obtenir une normalisation des concentrations de CgAqui pourraient être faussement élevées après un traitement par IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL (enterochromaffin-like cells) enrelation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de lagastrine a été observée tant chez les enfants que chez les adultes traitésau long cours avec l'ésoméprazole. Les résultats sont considérés commen’étant pas cliniquement significatifs.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause,notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente laquantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif.Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels queSalmonella et Campylobacter, et chez les patients hospitalisés, possiblementtels que Clostridium difficile.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les AINS sélectifs de la COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastro-duodénaux chez les patients traités par AINS (âge >60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les AINS sélectifs dela COX-2.

Dans une étude chez des patients pédiatriques (âgés de moins de 1 an à17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP à long terme, 61 %des enfants ont développé des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECLsans signification clinique connue et sans développement de gastrite atrophiqueou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %,respecti­vement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet de l'ésoméprazole surl’acidité intragastrique.

Chez les sujets en bonne santé, le volume de distribution apparent àl’état d’équilibre est d’environ 0,22 L/kg de poids corporel.L’éso­méprazole se lie à 97 % aux protéines plasmatiques.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 L/h après une dose uniqueet d'environ 9 L/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'ASC aprèsadministra­tions répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant estdû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairancesystémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 parl'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Populations particulières de patients

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19foncti­onnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents quechez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides).Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrentpas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une fonctionrénale diminuée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole n'est attenduechez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Personnes âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents de 12–18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ansont été similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Leseffets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd’exposition semblables à ceux utilisés pour l’Homme et pourraient avoirune signification clinique.

Les études de cancérogenèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors d’untraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acidegastrique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granules dans le noyau de la gélule : sphères de sucre (saccharose etamidon de maïs), povidone K30, laurilsulfate de sodium, poly(alcool vinylique),dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, talc (E553b), macrogol 6000, carbonatede magnésium lourd, polysorbate 80 (E433), copolymère d'acideméthacry­lique–acrylate d'éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent).

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes/flacons en PEHD : 2 ans.

Pour les flacons en PEHD : après ouverture du flacon, utiliser le produitdans les 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes en OPA/Alu/PE + DES/Alu

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Plaquettes en OPA/Alu/PVC/Alu

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Flacons en PEHD

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Alu/PE + DES/Alu) : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90,98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

Plaquettes (OPA/Alu/PVC/AIu) : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant : 98 gélulesgastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avalerla capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Administration par sonde gastrique

1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée etremplir la seringue avec environ 25 mL d'eau et environ 5 mL d'air.

Pour certaines sondes, un volume de 50 mL d'eau est nécessaire pourdisperser les granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans lasuspension.

3. Maintenir la seringue embout vers le haut et vérifier que l'embout n'estpas obstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 mL dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 mL dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 mL d'eau et 5 mL d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 mL d'eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 466 4 8 : 7 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 499 467 0 9 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 499 468 7 7 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 579 126 5 9 : 50 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 274 813 9 0 : 7 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 274 814 5 1 : 14 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 274 815 1 2 : 28 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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