FIVASA 400 mg, comprimé enrobé gastrorésistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FIVASA 400 mg, comprimé enrobé gastrorésistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésalazine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...400 mg

Pour un comprimé gastrorésistant.

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé gastrorésistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique : traitement d'attaque des poussées légères àmodérées et traitement d’entretien.

Maladie de Crohn : traitement d’entretien.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les données disponibles concernant l’utilisation chez l’enfant (de 6 à18 ans) sont limitées.

Traitement d’attaque de la rectocolite hémorragique :

Adultes

· De 2,4 g par jour en une seule prise ou en plusieurs prises(6 comprimés) jusqu’à 4,8 g par jour en plusieurs prises (12 comprimés)au cours des repas.

La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.

La durée de traitement recommandée est de 4 à 8 semaines.

Enfants à partir de 6 ans et adolescents

Posologie à déterminer individuellement en commençant par la dose de30–50 mg/kg/jour en plusieurs prises.

Dose maximale : 75 mg/kg/jour en plusieurs prises.

La dose totale ne devrait pas dépasser 4 g/jour.

Il est généralement recommandé d’administrer aux enfants :

· pesant jusqu’à 40 kg : la moitié de la dose adulte,

· à partir de 40 kg : la dose adulte (sans dépasser 4 g/jour).

Traitement d’entretien de la rectocolite hémorragique :

Adultes

· 1,6 à 2,4 g par jour soit 4 à 6 comprimés par jour en une ouplusieurs prises.

Enfants à partir de 6 ans et adolescents

La posologie est à déterminer individuellement en commençant par la dosede 15–30 mg/kg/jour en plusieurs prises.

La dose totale ne devrait pas dépasser 2 g/jour.

Il est généralement recommandé d’administrer aux enfants :

· pesant jusqu’à 40 kg : la moitié de la dose adulte,

· à partir de 40 kg : la dose adulte (sans dépasser 2 g/jour).

Traitement d’entretien de la maladie de Crohn :

Adultes

· 2,4 g par jour soit 6 comprimés par jour.

Enfants à partir de 6 ans

La posologie est à déterminer individuellement en commençant par la dosede 15–30 mg/kg/jour en plusieurs prises.

La dose totale ne devrait pas dépasser 2 g/jour.

Il est généralement recommandé d’administrer aux enfants :

· pesant jusqu’à 40 kg : la moitié de la dose adulte,

· à partir de 40 kg : la dose adulte.

Voie orale.

A prendre au cours des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité connue aux salicylés.

· Insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Des contrôles sanguins (hémogramme, paramètres de la fonctionhépatique tels que ALAT ou ASAT, créatininémie) et urinaires (bandelettes)do­ivent être effectués avant et pendant le traitement, selon l’appréciationdu médecin traitant. A titre indicatif, des contrôles sont recommandés14 jours après l’initiation du traitement, puis deux à trois contrôlesavec un intervalle de 4 semaines. Si les résultats sont normaux, les testsdevront être effectués tous les 3 mois. Si d’autres symptômesappa­raissent, ces tests devront être effectués immédiatement.

· FIVASA ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale. Une néphrotoxicité induite par lamésalazine doit être suspectée en cas de détérioration de la fonctionrénale pendant le traitement.

· Des néphropathies ont été rapportées (exceptionnellement avec la formerectale) (néphrites tubulo-interstitielles ou syndromes néphrotiques).

· L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de cesnéphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée dutraitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de laprotéinurie doivent être réalisées 2 fois par an.

· Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique.

· Les patients présentant une pathologie pulmonaire, notamment l’asthme,doivent faire l’objet d’une surveillance étroite durant le traitement parFIVASA.

· Les patients ayant des antécédents d’effets indésirables liés auxmédicaments contenant de la sulfasalazine, devraient être gardés soussurveillance médicale stricte lors de l’initiation d’un traitement par5-ASA (FIVASA). Si des symptômes aigus d’intolérance se manifestent tels quedes crampes abdominales, douleurs abdominales aiguës, fièvre, céphaléesintenses ou rash cutané, le traitement par FIVASA devrait être immédiatementin­terrompu.

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

· Un nombre limité de cas de comprimés retrouvés intacts dans les sellesa été rapporté. Ce qui semble être des comprimés intacts pourrait, danscertains cas, être en fait des enveloppes de comprimés quasiment vides. FIVASAcomprimé enrobé gastrorésistant libère son principe actif même si unepartie de l'enveloppe n'est pas dissoute. Une fois le pH 7.0 atteint, quelquesfissures dans l'enrobage suffisent pour libérer la mésalazine des comprimés.Cette libération est alors irréversible et se poursuit en continu,indépen­damment du pH intestinal. Si des comprimés sont retrouvés dans lesselles de façon répétée, le patient devrait consulter son médecin.

· Néphrolithiase : Des cas de néphrolithiase ont été signalés à lasuite de l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec uneteneur en mésalazine atteignant 100 %. Il est recommandé d’assurer unapport liquidien suffisant pendant le traitement.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.

La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signeset symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptionscutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signed’hypersen­sibilité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Azathioprine, mercaptopurine

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine ou dela mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivéde l’acide aminosalicylique, notamment chez les sujets présentant un déficitpartiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de FIVASA chez lafemme enceinte. Cependant, les données disponibles sur un nombre limité degrossesses exposées n’indiquent pas d’effets indésirables de lamésalazine sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A cejour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Dans un cas d’utilisation à long terme d’une dose élevée demésalazine (2–4 g par voie orale) pendant la grossesse, une insuffisancerénale chez un nouveau-né a été décrite.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères surla gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal.

FIVASA ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéficepotentiel est supérieur au risque possible.

L’acide N-acétyle-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure lamésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour les données chezla femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenued’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfantne peut pas être exclue. FIVASA ne devra être utilisé durant l’allaitementque si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.L’alla­itement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition dediarrhée chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ll n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmed'organes.

Très fréquent : ≥ 1/10, fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent: ≥ 1/1 000 et < 1/100, rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1000, très rare: < 1/10 000, indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie.

Très rare : altération de l’hémogramme (anémie aplasique,agra­nulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie,throm­bocytopénie).

Fréquence indéterminée : hyperéosinophilie, atteintes de différenteslignées sanguines.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : paresthésie, acouphènes.

Rare : céphalées, vertiges.

Très rare : neuropathie périphérique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dyspepsie.

Rare : douleur abdominale, vomissements, nausées, diarrhée, flatulence.

Très rare : pancréatites aigües.

Des pancréatites aigües peuvent être observées, d'évolution bénigne àl'arrêt de la mésalazine, mais imposant l'arrêt définitif dumédicament.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash.

Peu fréquent : urticaire, prurit.

Rare : Photosensibilité*

<em>Photosensi­bilité : Des réactions plus sévères ont étésignalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantestelles qu’une dermatite atopique et un eczéma atopique. </em>

Très rare : alopécie.

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyseépider­mique toxique (NET).

Affections musculosquelet­tiques et systémiques

Très rare : arthralgie, myalgie.

Fréquence indéterminée : cas de lupus avec des tableaux de péricardite oupleuropéricardite accompagnés d’éruptions cutanées ou d’arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre.

Fréquence indéterminée : intolérance à la mésalazine avec la protéineC réactive augmentée et/ou exacerbation des symptômes sous-jacents de lamaladie.

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction d’hypersensibilité telles qu’exanthèmea­llergique, fièvre médicamenteuse, lupus érythémateux, pancolite.

Affections cardiaques

Rare : myocardite, péricardite.

Fréquence indéterminée : douleurs thoraciques.

Des péricardites et plus rarement des myocardites se manifestant par desdouleurs thoraciques et une dyspnée ont été décrites ; elles sont en règlegénérale rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, mais l'incertitudesur le mécanisme (toxicité directe ou hypersensibilité) contre-indiqueformellement toute réintroduction.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : réactions allergiques et fibrotiques pulmonaires (incluantdyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire,in­filtration pulmonaire, pneumonie).

Fréquence indéterminée : pleurésie

Affections hépato-biliaires

Très rare : augmentation des transaminases, et des paramètres decholestase, hépatite, et hépatite cholestatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : altération de la fonction rénale incluant néphritesinter­stitielles aiguës et chroniques et insuffisance rénale

Fréquence indéterminée : néphrolithiase

*Voir la rubrique 4.4 pour plus de détails.

Affection des organes de reproduction

Très rare : oligospermie (réversible).

Certains effets indésirables mentionnés ci-dessus peuvent aussi êtreassociés à la maladie. C'est en particulier le cas des effets indésirablesgastro-intestinaux et des arthralgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicideavec de fortes doses de mésalazine par voie orale) qui n’indiquent pas detoxicité rénale ou hépatique.

Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoires intestinaux, code ATC :A07EC02.

II a été montré que les patients atteints de RCH les plus à risque dedévelopper un cancer colorectal sont ceux ayant une colite ancienne (plus dehuit ans d’évolution), des lésions de colite étendue (atteignant oudépassant le côlon gauche), une cholangite sclérosante primitive associée ouun antécédent familial au premier degré de cancer colique.

Une méta-analyse de 9 études d’observation (3 études de cohorte et6 études cas-témoin) ayant inclus 334 cas de cancer colorectal et 140 casde dysplasie pour un total de 1932 patients atteints de RCH, a montré que lerisque de cancer colorectal était d’environ 50% plus faible chez les patientsprenant régulièrement de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) que chez ceuxprenant du 5-ASA de manière irrégulière ou n’en prenant pas.

La réduction du risque de cancer colorectal par le 5-ASA, si elle estconfirmée, mettrait en jeu à la fois des mécanismes liés aux propriétésanti-inflammatoires et aux propriétés anti-tumorales intrinsèques de lamolécule.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La mésalazine (acide-5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active dela salazosulfapyridine responsable de l’activité thérapeutique.

Libération du 5-ASA dans le tractus digestif

Des études isotopiques ont montré chez l’homme que le comprimé ne sedélitait pas dans l’estomac même après un temps de séjour prolongé.

Dans tous les cas, ce délitement a lieu dans la partie distale de l’iléonou dans le colon ascendant, assurant une délivrance du 5-ASA aux sitespréférentiels de l’inflammation.

La biodisponibilité par voie orale est d’environ 20%.

La demi-vie du 5-ASA est courte (de l’ordre d’une heure). Sonélimination se fait essentiellement par transformation métabolique ; leN-ac-5-ASA est son principal métabolite. L’acétylation du 5-ASA a lieu enmajeure partie dans le foie. La demi-vie terminale de l’Ac-5-ASA est del’ordre de 24 heures.

Environ 90% de la dose de 5-ASA ingérée sont retrouvés chez les sujetsnormaux avec en moyenne, 40–50 % dans les selles et 35–50 % dans les urines,dont la majeure partie sous forme du dérivé acétylé (80–90 % dans lesurines, 65–70 % dans les selles).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium, talc, povidone K 25.

Enrobage : copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate deméthyle (1:2) (Eudragit S 12,5P), talc, citrate de triéthyle, oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C, dans l’emballageex­térieur et à l'abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOTTS PHARMA GMBH

WARMBACHER STRASSE 80

79618 RHEINFELDEN BADEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 861 8 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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