FORMODUAL 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORMODUAL 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flaconpressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dipropionate debéclométaso­ne...........­.............­.............­.............­.............­...........100 mi­crogrammes

Fumarate de formotéroldihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­...6 microgram­mes

Pour une dose mesurée.

La dose délivrée au travers de l'embout buccal est de 84,6 microgrammes dedipropionate de béclométasone et 5 microgrammes de fumarate de formotéroldihy­draté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé.

La cartouche contient une solution incolore à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Asthme

FORMODUAL 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flaconpressurisé est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans lessituations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant uncorticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'actionest justifiée :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed'action par voie inhalée « à la demande ».

ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longuedurée d'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS< 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d’exacerbation­srépétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistentmalgré un traitement régulier par bronchodilatateur à action prolongée

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

FORMODUAL ne doit pas être utilisé en première intention pour l'initiationd'un traitement de l'asthme. La posologie de FORMODUAL est individuelle et doitêtre ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit àl'initiation ou pendant les phases d'adaptation du traitement, si le dosagedisponible de l'association fixe ne permet pas d'ajuster la posologie de chacundes principes actifs en fonction de l'état clinique du patient,bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrésin­dividuellemen­t.

Le dipropionate de béclométasone contenu dans FORMODUAL se caractérise parune distribution de particules de taille extrafine ce qui conduit à uneactivité locale plus importante qu'avec une formulation de dipropionate debéclométasone « non-extrafine » (100 microgrammes de dipropionate debéclométasone en formulation « extrafine » contenus dans FORMODUAL sontéquivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans uneformulation non-extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate debéclométasone administrée par FORMODUAL devrait être inférieure à celleadministrée avec une formulation non-extrafine. En cas de transfert d'unpatient d'une formulation de béclométasone non-extrafine à un traitement parFORMODUAL, il convient d'en tenir compte et de réduire la dose debéclométasone pour l'ajuster en fonction de l'état clinique du patient.

Il existe deux modalités d’administration thérapeutiques

A. FORMODUAL est utilisé en traitement continu de fond et unbronchodilatateur d’action rapide est utilisé séparément pour soulager lessymptômes d’asthme.

B. FORMODUAL est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en casde besoin, pour soulager les symptômes d’asthme.

A. Traitement continu de fond

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition un bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secourspour traiter les symptômes aigus d’asthme.

Posologies recommandées chez l'adulte âgé de 18 ans et plus :

Une à deux inhalations deux fois par jour.

La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.

B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager lessymptômes d’asthme

Les patients prennent quotidiennement FORMODUAL en traitement continu de fondet utilisent aussi FORMODUAL en cas de besoin en réponse à la survenue dessymptômes d’asthme. Il convient d’informer les patients qu’ils doiventavoir en permanence FORMODUAL à leur disposition en traitement de secours.

L’utilisation de FORMODUAL en traitement continu de fond et pour soulagerles symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez des patients :

· Ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent autraitement de secours.

· Ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessitéune intervention médicalisée.

Une surveillance médicale attentive des effets indésirablesdose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façonfréquente des doses journalières élevées de FORMODUAL pour soulager leurssymptômes d’asthme.

Posologies recommandées pour les adultes de 18 ans et plus :

La dose recommandée en traitement continu de fond est d’une inhalationdeux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).

En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront uneinhalation supplémentaire de FORMODUAL. Si les symptômes persistent aprèsquelques minutes, l’inhalation sera renouvelée.

La dose maximale journalière est de huit inhalations.

Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment leurtraitement de secours de prendre un avis médical. Ils devront êtreréévalués et leur traitement de fond reconsidéré.

Posologies recommandées chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans :

La tolérance et l’efficacité de FORMODUAL chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesdisponibles sur l’utilisation de FORMODUAL chez l'enfant de 5 à 11 ans etl'adolescent de 12 à 17 ans sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adaptépour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher laposologie minimale permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. Lorsquecelui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée de FORMODUAL,l'ad­ministration d'un corticoïde seul pourra être envisagée comme étapesuivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre letraitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie arégressé.

Posologie recommandée chez l’adulte à partir de 18 ans : Deuxinhalations deux fois par jour.

Populations particulières

Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Il n'existe pas de donnée concernant l'emploi de FORMODUAL en casd'insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Afin de s'assurer de l'utilisation correcte du dispositif par le patient, ilest utile que le médecin ou un autre professionnel de santé montre au patientcomment utiliser l'inhalateur. L'utilisation adaptée du dispositif d'inhalationest essentielle pour l'efficacité du traitement. Il convient d'informer lepatient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer auxrecommandations et modalités d'emploi qui y figurent.

Un compteur de doses au dos de l’inhalateur FORMODUAL indique le nombre dedoses restantes. A chaque utilisation du dispositif de 120 doses, une boufféeest libérée et le compteur décrémente une dose. Le patient doit êtreinformé qu’en cas de chute de l’inhalateur, un décompte accidentel ducompteur de doses peut survenir.

Tester l’inhalateur

Avant la première utilisation de l'inhalateur ou en cas de non utilisationpendant 14 jours ou plus, le patient doit libérer préalablement une boufféedans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Après avoirtesté le dispositif pour la première fois, le patient doit s’assurer que lecompteur de doses affiche 120 doses. Dans la mesure du possible, les patientsdoivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors desinhalations.

Utilisation de l’inhalateur

Le patient doit :

1. Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que cedernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autrecorps étranger.

2. Expirer aussi lentement et aussi profondément que possible.

3. Tenir la cartouche verticalement, orientée vers le haut, et serrerl'embout buccal entre les lèvres sans mordre l'embout buccal.

4. Inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début del'inspiration, il doit appuyer sur le haut de l'inhalateur afin de libérer unebouffée.

5. Retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirerl'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirerdans l'inhalateur. Pour inhaler une bouffée supplémentaire, le patient doitmaintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes etrépéter les étapes 2 à 5.

IMPORTANT : Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.

Après l'emploi, le patient doit remettre le capuchon protecteur et vérifierle compteur de doses.

Il est conseillé aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque lecompteur de doses n’affiche plus que 20 doses. L’inhalateur ne doit plusêtre utilisé lorsque le compteur affiche 0 car les bouffées restantes dansle dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement.

Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours del'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir del'étape 2.

Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulationde l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dansce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l'inhalateur etles deux pouces à la base de l'inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encorese brosser les dents après l'inhalation (voir rubrique 4.4).

Nettoyage

Se conformer aux instructions de nettoyage délivrées dans la notice. Pourle nettoyage régulier de l'inhalateur, le capuchon sera retiré de l'emboutbuccal et l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal seront essuyés avecun chiffon sec. Ne jamais enlever la cartouche de l’inhalateur et ne pasrincer à l'eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l'emboutbuccal.

Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur leflacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré, la chambre d'inhalationA­eroChamber Plus peut être utilisée pour l'administration du produit. Lesinstructions pour l'utilisation adaptée et l'entretien de la chambred'inhalation pourront être dispensées par le médecin, pharmacien, ouinfirmière. Ils pourront ainsi s'assurer que le patient manipule convenablementle dispositif en exerçant une inspiration longue et profonde à travers lachambre d'inhalation dès le déclenchement du système pour une diffusionoptimale du produit dans le poumon à l'aide de l'AeroChamber Plus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate deformotérol dihydraté et/ou à l'un quelconque des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FORMODUAL doit être administré avec précaution (éventuellement soussurveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologiessu­ivantes: arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire dutroisième degré et tachyarythmies, sténose aortique sous-valvulaireidi­opathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, enparticulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique,in­suffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulierar­tériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant unallongement de l'intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu'il soitcongénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes). Le formotérol lui-mêmepeut induire un allongement de l'intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de FORMODUALchez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, unphéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.

Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut êtreobservée lors d'un traitement par béta-2 agoniste. L'administrati­onconcomitante de béta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effethypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivésxanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentationdu risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en casd'asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilata­teursutilisés « à la demande » est importante et variable au cours de lajournée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans cessituations.

L'administration de formotérol peut provoquer une augmentation de laglycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc êtrejustifiés chez des patients diabétiques.

En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés,l'ad­ministration de FORMODUAL devra être interrompue au moins 12 heures avantle début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies.

Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, FORMODUALdoit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ouquiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.

Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement parFORMODUAL.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitementpar FORMODUAL ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées deFORMODUAL, la thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration­soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCOnécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers unétat clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alorsd'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une curede corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Le traitement par FORMODUAL ne doit pas être instauré pendant uneexacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisati­onaiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthmeainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement parFORMODUAL.

Le patient devra être informé que si les symptômes d'asthme restentinsuffi­samment contrôlés ou s'aggravent après la mise en route du traitementpar FORMODUAL, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical estrequis dès que possible.

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflementbron­chique et une respiration rapide témoignant d'un bronchospasme à la suitede l'inhalation de ce médicament doit conduire à l'arrêt du traitement parFORMODUAL et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devraêtre réévaluée pour envisager si nécessaire les alternativesthé­rapeutiques.

FORMODUAL ne doit pas être utilisé en traitement de première intention del'asthme.

Pour le traitement de crises d’asthme aiguës, le patient doit disposerconstamment d’un bronchodilatateur d’action rapide, c’est-à-dire soitFORMODUAL pour les patients qui l’utilisent à la fois en traitement de fondet pour soulager les symptômes d’asthme, soit un bronchodilatateur d’actionrapide (pour les patients qui utilisent FORMODUAL uniquement en traitementde fond).

Il convient de rappeler aux patients de prendre FORMODUAL quotidiennemen­t,conformément à la prescription médicale, même en l’absence de symptômes.La prise de FORMODUAL « à la demande » ne doit s’envisager qu’en réponseà la survenue de symptômes d’asthme dans le but de les soulager, mais ellene doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle quepour la prévention de l’asthme d’effort. Pour une telle utilisation, ilconvient d’avoir recours à un bronchodilatateur d’action rapideseul, adapté

Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu'ilssont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plusrares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Leseffets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing,symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chezles enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse,cataracte et glaucome et plus rarement des troubles psychologiques ou ducomportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil,anxiété, syndrome dépressif ou comportement agressif (notamment chezl’enfant). Par conséquent, il est important d'examiner régulièrement lepatient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimaleefficace pour le traitement de l'asthme.

Les données de pharmacocinétique en dose unique (voir rubrique 5.2) n'ontpas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importanteavec l'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus par rapport àl'inhalateur standard. Par ailleurs, l'exposition systémique du17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle dudipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante.Etant donné que l'exposition systémique totale du dipropionate debéclometasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n'est pasattendu de risque accru d'effets systémiques avec l'utilisation de la chambred'inhalation AeroChamber Plus.

L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à fortedose peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisancesu­rrénalienne aigüe. Le risque est particulièrement élevé chez les enfantsde moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone­supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l'insuffisance­surrénalienne aigue sont notamment les suivantes : traumatisme, interventionchi­rurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Lessymptômes sont habituellement atypiques pouvant consister en une anorexie, desdouleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, desnausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, unehypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie desupplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période destress ou en cas d'intervention programmée.

Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalablepar FORMODUAL, notamment si un risque de freination surrénalienne par letraitement précédent est pressenti.

La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtempsaprès l'arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayantnécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayantreçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sontégalement exposés à ce risque. Il conviendra donc d'évoquer le risqued'insuf­fisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d'intervention­programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans cessituations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention encas de freination majeure.

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée.

Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les étudescliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïdeadmi­nistré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

La quantité d'éthanol contenu dans FORMODUAL est d'environ 7 mg parbouffée ; aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pasà conséquence pour le sujet traité.

Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau ouencore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin deréduire le risque de candidose oropharyngée.

Troubles visuels :

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par desenzymes estérases.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celuide certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peuprobables ; néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A (p. ex. ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effetssystémiques ne peut pas être exclue et il est donc conseillé d’êtreprudent et d’appliquer une surveillance adéquate en cas d’utilisation deces agents.

L'usage des bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit êtreévité chez les sujets asthmatiques. En cas d'utilisation impérative debêta-bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.

A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produitsbêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc derester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et dethéophylline ou d'autres médicaments bêta-adrénergiques.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, leprocaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de lamonoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer unallongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmieven­triculaire.

En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuventperturber la tolérance cardiaque des bêta2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou pardes médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone etprocarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.

Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par deshydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.

Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdesou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant desagonistes des récepteurs bêta 2 (voir rubrique 4.4). Chez les patientstraités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter lerisque d'arythmie.

FORMODUAL contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risquethéorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevantdu disulfirame ou du métronidazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d'emploi dugaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, lesétudes animales concernant l'effet du HFA-134a sur la reproduction et ledéveloppement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirablecli­niquement notable.

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi deFORMODUAL chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'associationde dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicitésur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique5.3) du fait de l'effet tocolytique des beta2-sympathomimétiques, la prudenceest requise dans la période précédant l'accouchement.

L'utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse etsurtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absenced'al­ternative dont la sécurité est bien établie.

FORMODUAL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéficesescomptés l'emportent sur les risques potentiels.

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi deFORMODUAL chez la femme qui allaite. Bien qu'il n'y ait pas de donnéesrecueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate debéclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dansle lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais saprésence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.

Il ne faut donc envisager l'administration de FORMODUAL à des femmes quiallaitent que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risquespotentiels.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'effet de FORMODUAL sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machinesest improbable.

4.8. Effets indésirables

La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotéroldihy­draté, peut entraîner des effets indésirables dont la nature et lasévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun desdeux principes actifs. L'administration concomitante des deux principes actifsn'entraîne pas la survenue d'événements indésirables spécifiques.

Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixede dipropionate de béclométasone et de formotérol et en monothérapie sontindiqués ci-après. Ils sont classés par organes.

La définition des fréquences de survenue est la suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 et<1/100), rare (≥ 1/10.000 et < 1/1.000), très rare (≤ 1/10.000) etinconnue (fréquence non déterminée ou non disponible).

Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes etpeu fréquentes sont issues des essais cliniques conduits chez des patientsasthma­tiques et chez des patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive. L'incidence sous placebo n'a pas été prise en compte.

* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par FORMODUAL a étérapporté au cours d’un essai clinique conduit chez des patients atteints deBPCO. D’autres effets indésirables observés avec FORMODUAL lors des essaiscliniques conduits dans la BPCO ont été : diminution de la cortisolémie etfibrillation auriculaire.

Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme­paradoxal est possible (voir rubrique 4.4).

Parmi les effets indésirables observés, ceux qui sont typiques duformotérol sont les suivantes : hypokaliémie, céphalées, tremblement,pal­pitations, toux, contractures musculaires et allongement del'intervalle QTc.

Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sontles suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation dela gorge.

Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau et éventuellement unbrossage des dents après l'utilisation du médicament permettent de diminuer lerisque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut êtretraitée par un antifongique topique, le traitement par FORMODUAL étantpoursuivi en même temps.

Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate debéclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en casd'utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s'agir des phénomènessuivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minéraleosseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte etglaucome (voir aussi rubrique 4.4).

Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit,érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ontégalement été notées.

Population Pédiatrique

Dans une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescentsas­thmatiques, le profil de tolérance de FORMODUAL n'était pas différent decelui du dipropionate de béclometasone seul.

FORMODUAL 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatriquede dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administré chezdes enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période detraitement de 12 semaines, a montré un profil de tolérance similaire àl’association libre de formotérol et de dipropionate de béclométasone­commercialisés. Cependant, la même formulation pédiatrique de FORMODUAL 50/6microgrammes administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 anspendant 2 semaines n'a pas démontré de non-infériorité par apport àl'association libre de formotérol et diproponiate de béclométasone­commercialisés administrés séparément, en termes de taux de croissance de lapartie inférieure de la jambe.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées de FORMODUAL par voieinhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez lesasthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitaleset n'ont pas entrainé d'effets indésirables ni sévères ni graves.

Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques desagonistes bêta2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées,trem­blement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires,a­llongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie,hy­perglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillancedes fonctions vitales et traitement symptomatique. Les cas présentant dessignes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à desbêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une granderéserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les béta-bloquants.Une surveillance de la kaliémie est requise.

L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieuresaux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n'y apas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de lafonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme entémoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra êtrepoursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose aurisque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance desfonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra êtrepoursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques, substances inhalées.Médi­caments destinés au traitement des maladies respiratoires obstructives,code ATC : R03AK08.

FORMODUAL contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol,prin­cipes actifs dont les mécanismes d'action sont différents. Comme avec lesautres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agonistebêta2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur laréduction des exacerbations d'asthme.

Dipropionate de béclométasone

Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce uneffet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effetla réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effetsindésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta2-adrénergique sélectif qui induit unerelaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstric­tion.L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutesaprès l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une doseunique.

FORMODUAL

Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l'association deformotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômesd'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.

ASTHME

Efficacité clinique de FORMODUAL en traitement continu de fond

Dans une étude menée pendant 24 semaines, l'effet de FORMODUAL sur lafonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'association dedipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément etsupérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.

Efficacité clinique de FORMODUAL en traitement continu de fond et, en casde besoin, pour soulager les symptômes d’asthme

Dans une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant1 701 pa­tients asthmatiques, l’efficacité de FORMODUAL administré entraitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) et pour soulager lessymptômes (jusqu’à 8 bouffées par jour au total) a été comparée àcelle de FORMODUAL en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois parjour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patientsadultes souffrant d’asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultatsont montré que FORMODUAL en traitement de fond et pour soulager les symptômesprolon­geait de manière significative la durée de temps écoulé jusqu’à lapremière exacerbation grave par rapport au FORMODUAL en traitement de fondassocié au salbutamol à la demande (p<0,001 pour les populations ITT etPP). Le taux d’exacerbations sévères d’asthme par patient et par an aété réduit de manière significative dans les groupes « traitement de fondet pour soulager les symptômes » comparé au groupe salbutamol : 0,1476 vs0,22­39 respective­ment (réduction statistiquement significative : p <0.001). Les patients du groupe « traitement de fond et pour soulager lessymptômes » ont atteint une amélioration clinique significative dans lecontrôle de l’asthme.

Le nombre moyen d’inhalation / jour dans le traitement de secours et laproportion de patients ayant recours au traitement de secours ont diminué demanière similaire dans les deux groupes.

*NB Par exacerbations sévères on entend une détérioration de l’asthmenécessitant une hospitalisation ou un traitement aux urgences ou bien unrecours aux corticoïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours.

Dans une autre étude clinique, une dose unique de FORMODUAL 100/6microgrammes a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidementsoulagé les symptômes de dyspnée, de manière similaire à celle dusalbutamol 200 microgram­mes/dose, lors d’une provocation par métacholinepour l’induction d’un bronchospasme chez des patients asthmatiques.

Population pédiatrique

Dans une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescentsas­thmatiques, FORMODUAL 100/6 microgrammes n'était pas supérieur audipropionate de béclometasone seul, ni en termes de paramètres de la fonctionpulmonaire (critère principal : variation du DEP matinal pré-dose), decritères d'efficacité secondaires ou de mesures d’efficacité clinique.

L'effet bronchodilatateur d'une dose unique de FORMODUAL 50/6 microgrammespar dose, formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate debéclométasone et fumarate de formotérol, administré avec la chambred'inhalation AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à11 ans, a été évalué comparativement à l'association libre de dipropionatede béclométasone et fumarate de formotérol commercialisés. Lanon-infériorité de FORMODUAL 50/6 par rapport à l'association libre a étédémontrée en termes de VEMS moyen évalué pendant 12h après l'administrationdu matin, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de ladifférence des moyennes ajustées était de –0,047L, ce qui étaitsupérieur à la limite de non-infériorité prédéfinie de –0,1 L.

FORMODUAL 50/6 microgrammes par dose formulation pédiatrique, administréavec l'AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 anspendant une période de traitement de 12 semaines, n'a pas démontré desupériorité en comparaison au dipropionate de béclométasone seul et aéchoué à démontrer la non-infériorité comparativement à l'associationlibre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol en termes deparamètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du VEMSmatinal pré-dose).

BPCO

Deux essais de 48 semaines ont étudié les effets sur la fonctionrespi­ratoire et le taux des exacerbations (définies comme la mise en routed’une corticothérapie orale et/ou une d’une antibiothérapie et/ou unehospitalisation) chez des patients présentant une BPCO sévère (30 % <VEMS% < 50 %).

Une étude pivot a montré une amélioration significative de la fonctionrespi­ratoire (critère principal : VEMS pré-dose) comparativement auformotérol seul après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustéeentre FORMODUAL et formotérol : 69 ml), ainsi qu’à chaque visite cliniquedurant la période totale de traitement (48 semaines). Cette étude a montréune diminution statistiquement significative du nombre moyen d’exacerbationspar patient/année (taux d’exacerbation, autre critère principal) dans legroupe de patients traités par FORMODUAL comparativement au formotérol (tauxmoyen ajusté de 0,80 comparati­vement à 1,12 dans le groupe formotérol,rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement sur un totalde 1 199 patients présentant une BPCO sévère.

De plus, l’apparition de la première exacerbation sévère étaitsignifica­tivement retardée dans le groupe de patients traités par FORMODUALcompa­rativement au formotérol. La supériorité d’FORMODUAL par rapport auformotérol en termes de taux d’exacerbations a également été mis enévidence dans les sous-groupes de patients traités ou non par le bromure detiotropium de façon concomitante (environ 50 % dans chaque bras).

L’autre étude pivot, une étude randomisée en 3 groupes parallèlesincluant un total de 718 patients, a retrouvé une supériorité de FORMODUALpar rapport au formotérol en termes de modification du VEMS mesuré avantadministration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et a montréune non-infériorité de FORMODUAL par rapport à l’association fixebudésonide/ formotérol sur le même paramètre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacundes principes actifs de l'association fixe FORMODUAL- dipropionate debéclométasone et formotérol – à celle obtenue après l'administrati­onséparée de chacun des principes actifs.

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités parune dose unique de l'association fixe FORMODUAL (4 bouffées de 100/6microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC(4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de6 microgrammes), l'ASC du principal métabolite actif du dipropionate debéclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration­plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avecl'association fixe, comparativement à la formulation non-extrafine dedipropionate de béclométasone CFC; par contre, la vitesse d'absorption étaitplus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec laformulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.

Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaientsimilaires après l'administration de l'association fixe et de chacun desprincipes actifs administrés séparément et l'exposition systémique étaitlégèrement plus élevée avec FORMODUAL que lorsque les produits étaientadministrés séparément.

Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interaction­spharmacociné­tiques ou pharmaco-dynamiques (systémiques) entre le dipropionatede béclométasone et le formotérol.

Dans une étude conduite chez le volontaire sain avec la chambre d'inhalationA­eroChamber Plus, il a été observé une augmentation de la dépositionpul­monaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le17-monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, parrapport à l'utilisation d'un inhalateur standard.

L'exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol,réduite de 10 % pour le 17-monopropionate de béclométasone et augmentéepour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.

Une étude a montré une déposition pulmonaire moyenne de 33 % de la dosenominale chez des patients atteints de BPCO comparativement à 34 % chez lessujets volontaires sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Lesexpositions plasmatiques au 17-monopropionate de béclométasone et auformotérol étaient comparables entre les trois groupes durant les 24 heuressuivant l’inhalation. L’exposition totale au dipropionate de béclométasoneétait plus élevée chez les patients présentant une BPCO que chez lespatients asthmatiques et les volontaires sains.

Population pédiatrique

FORMODUAL n'était pas bioéquivalent à l'association libre de dipropionatede béclometasone extrafine et fomotérol lorsqu'il était administré chez desadolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étudepharmaco­cinétiques en dose unique (4 bouffées de 100/6 microgrammes). Cerésultat était indépendant de l'utilisation d'une chambre d'inhalation(A­eroChamber Plus).

Quand la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, les donnéesdisponibles tendaient vers une concentration plasmatique maximale plus faible ducorticoïde inhalé composant de FOMODUAL comparativement à l'association libre(estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour laCmax du 17-monopropionate de béclométasone [B17MP] 84,38%, IC à 90% 70,22;101,38).

Quand FOMODUAL était utilisé avec la chambre d'inhalation, la concentration­plasmatique maximale de formotérol augmentait d'environ 68% comparativement àl'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennesgéomé­triques ajustées pour la Cmax 168,41, IC à 90% de 138,2; 205,2). Lasignification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique n'estpas connue.

L'exposition systémique totale au formotérol (ASC) était équivalente àcelle de l'association libre, indépendamment de l'utilisation de la chambred'inha­lation. Pour le 17-monopropionate de béclometasone, l'équivalence aété démontrée uniquement lorsque la chambre d'inhalation n'était pasutilisée, alors que l'IC à 90% de l'ASC était légèrement en dehors del'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée(estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées 89,63%,IC 79,93; 100,50).

FORMODUAL utilisé sans la chambre d'inhalation chez les adolescentsen­trainait une exposition systémique totale (ASC) plus faible du17-monopropionate de béclometasone et équivalente du formotérolcom­parativement à celles observées chez l'adulte. De plus, les concentration­splasmatiques maximales moyennes (Cmax) des deux substances étaient plus faibleschez les adolescents que chez les adultes.

Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, FORMODUAL 50/6microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique, administré avecl'AeroChamber Plus n'était pas bioéquivalent à l'association libre dediproprionate de béclométasone et formotérol administrés chez des enfantsasthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquaient uneASCet une concentration plasmatique maximale du corticoïde inhalé composant deFORMODUAL 50/6 plus basses comparativement à l'association libre (estimationpon­ctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour le17-monopropionate de béclométasone : ASC81%, IC à 90% 69,7; 94,8 et Cmax:82 %, IC à 90% 70,1; 94,7). L'exposition systémique totale du formotérol(ASC) était équivalente à celle de l'association libre, alors que la Cmaxétait légèrement plus basse pour FORMODUAL 50/6 comparativement àl'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennesgéomé­triques ajustées 92%, IC à 90% 78;108).

Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faibleaffinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui esthydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métaboliteactif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activitéanti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-droguedipropionate de béclométasone.

Absorption, Distribution et métabolisme

Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbépar les poumons ; avant l'absorption, il est largement transformé en sonmétabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effetd'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité­systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) età l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. Labiodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable,mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone­aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.

L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec ladose inhalée.

Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dosenominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le17-monopropionate de béclométasone.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate debéclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairanceplas­matique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volumede distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate debéclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pourson métabolite actif (424 litres).

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voiefécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétionrénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites estnégligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour ledipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate debéclométasone.

Populations particulières

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas étéétudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidementméta­bolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, lesérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires(21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone etbéclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatiquemodifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate debéclométasone.

Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolitesn'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer lapossibilité d'une augmentation de l'exposition systémique en casd'insuffisance rénale.

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons etpar le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui estdéglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est compriseentre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés parle tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales duprincipe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure aprèsadministra­tion orale.

Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61–64%, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dans la fourchette des concentration­satteintes aux doses thérapeutiques, on n'a pas observé de phénomène desaturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vied'élimination est de 2–3 heures. L'absorption du formotérol est linéaireaprès l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Métabolisme

Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation­métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau dugroupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. Ladeuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivied'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Lesiso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans laO-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble sedérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, leformotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

Elimination

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partird'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchettedes doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sontexcrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotéroltotal. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalationd'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination­terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S)représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangéexcrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères resteconstante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n'indique uneaccumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.

Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ontété retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ;jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glycuronide.

En tout, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans lesurines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles.La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Populations particulières

Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'apas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ourénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé parmétabolisation hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue encas de cirrhose hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone etdu formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellemen­ttraduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive.Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate debéclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol,es­sentiellement manifestes chez le chien. On n'a observé ni augmentation de latoxicité ni survenue de phénomènes inattendus après l'administration del'association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur lareproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'association a provoquéune réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Ilest bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdespro­voquent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentespalatines et un retard de croissance intra-utérin et les effets constatés avecl'association dipropionate de béclométasone/for­motérol étaient doncprobablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ontété observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif,le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévusen clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de ladurée de la gestation et de la mise-bas, ce qui s'explique par les effetstocolytiques bien connus des bêta2-sympathomimétiques. Ces effets ont étéconstatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs auxtaux prévus chez les patients traités par FORMODUAL.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate debéclométaso­ne/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucuneétude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée.Ce­pendant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifsde l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chezl'Homme.

Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, detoxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et detoxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFCn'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Norflurane (HFA-134a)

Ethanol anhydre

Acide chlorhydrique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

21 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les boîtes contenant un seul flacon pressurisé (120 ou180 doses) :

Avant la délivrance au patient :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) pendant 18 mois aumaximum.

Après la délivrance au patient :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C pendant 3 mois aumaximum.

Pour les boîtes contenant deux flacons pressurisés (120 doses) :

Avant utilisation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

Après utilisation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C pendant 3 moismaximum.

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution pour inhalation est contenue dans un flacon pressurisé enaluminium doté d'une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique(poly­propylène) qui comprend un embout buccal et est fourni avec un capuchonprotecteur.

Chaque conditionnement contient :

· 1 flacon pressurisé délivrant 120 doses ou

· 2 flacons pressurisés délivrant 120 doses chacun ou

· 1 flacon pressurisé délivrant 180 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour les pharmacies :

Inscrire sur la boîte la date de remise au patient.

Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date de remise dumédicament au patient et la date de péremption imprimée sur l'emballage.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHIESI SAS

17 AVENUE DE L’EUROPE

92270 BOIS COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 211 2 4 : 120 doses en flacon pressurisé (Aluminium).

· 34009 381 212 9 2 : 180 doses en flacon pressurisé (Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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