FORMODUAL 200/6 microgrammes par dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORMODUAL 200/6 microgrammes par dose, solution pour inhalation en flaconpressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée contient :

200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 6 microgrammes defumarate de formotérol dihydraté. Cela équivaut à une dose délivrée autravers de l’embout buccal de 177,7 microgrammes de dipropionate debéclométasone et 5,1 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé.

La cartouche contient une solution incolore à jaunâtre.

La cartouche est placée dans un inhalateur en plastique comprenant un emboutbuccal et un capuchon protecteur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FORMODUAL est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans lessituations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant uncorticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'actionest justifiée :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed'action par voie inhalée « à la demande »,

ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longuedurée d'action par voie inhalée.

4.2. Posologie et mode d'administration

FORMODUAL ne doit pas être utilisé en première intention pour l'initiationd'un traitement de l'asthme.

La posologie de FORMODUAL est individuelle et doit être ajustée en fonctionde la sévérité de la maladie ; que ce soit à l'initiation ou pendant lesphases d'adaptation du traitement. Si les dosages disponibles de l’associationfixe ne permettent pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifsen fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes etcorticostéroïdes devront être administrés séparément.

Le dipropionate de béclométasone contenu dans FORMODUAL se caractérise parune distribution de particules de taille extrafine ce qui conduit à uneactivité locale plus importante qu'avec une formulation de dipropionate debéclométasone « non-extrafine » (100 microgrammes de dipropionate debéclométasone en formulation « extrafine » contenus dans FORMODUAL sontéquivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans uneformulation non-extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate debéclométasone administrée avec FORMODUAL devrait être inférieure à celleadministrée avec une formulation non-extrafine.

Lorsqu’un traitement par FORMODUAL est initié chez un patient traité parune formulation de béclométasone délivrant des particules non-extrafines, ilconvient d'en tenir compte et de réduire la dose de dipropionate debéclométasone pour l'ajuster en fonction des besoins du patient.

Posologies recommandées pour les adultes de 18 ans et plus :

Deux inhalations deux fois par jour.

La dose journalière maximale est de 4 inhalations.

FORMODUAL 200/6 ne doit être utilisé que comme traitement continu de fond.Un dosage plus faible (FORMODUAL 100/6) est disponible pour le traitementcontinu de fond et pour soulager les symptômes d’asthme, en cas debesoin.

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence unbronchodilatateur à courte durée d’action à leur disposition en traitementde secours pour traiter les symptômes d’asthme.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adaptépour un traitement optimal du patient. II ne sera modifié que sur avismédical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant demaintenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec laposologie minimale recommandée de FORMODUAL, l'administration d'uncorticostéroïde inhalé seul pourra être envisagée comme étape suivantedans la recherche du traitement minimal efficace.

FORMODUAL 200/6 n’est pas adapté pour une phase de réduction des doses.Dans cette utilisation, il convient d’utiliser un inhalateur identiquecontenant des doses plus faibles de dipropionate de béclométasone (FORMODUAL100/6 microgrammes).

Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre letraitement par FORMODUAL de façon quotidienne, même si la symptomatologie arégressé.

Populations spécifiques

Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les patients âgés.

Il n'existe pas de donnée concernant l'emploi de FORMODUAL en casd'insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfant et adolescent de moins de 18 ans :

FORMODUAL 200/6 ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent demoins de 18 ans.

Voie inhalée.

Afin de s'assurer de l'utilisation correcte du dispositif d’inhalation parle patient, il est utile que le médecin ou un autre professionnel de santémontre au patient comment utiliser l'inhalateur. L'utilisation adaptée dudispositif d'inhalation est essentielle pour l'efficacité du traitement. Ilconvient d'informer le patient de la nécessité de lire attentivement la noticeet de se conformer aux instructions qui y figurent.

Un compteur de doses au dos de l’inhalateur FORMODUAL indique le nombre dedoses restantes. A chaque utilisation du dispositif de 120 doses, une boufféeest libérée et le compteur décrémente une dose. A chaque utilisation dudispositif de 180 doses, le compteur tourne légèrement et le nombre debouffées restantes est affiché par intervalles de 20. Le patient doit êtreinformé qu’en cas de chute de l’inhalateur, un décompte accidentel ducompteur de doses peut survenir.

Tester l’inhalateur

Avant la première utilisation de l'inhalateur ou en cas de non utilisationpendant 14 jours ou plus, une bouffée doit être libérée dans le vide parune pression afin de vérifier le bon fonctionnement de l’inhalateur. Aprèsavoir testé le dispositif pour la première fois, le patient doit s’assurerque le compteur de doses affiche 120 doses ou 180 doses.

Utilisation de l’inhalateur :

Si l'inhalateur a été exposé à un froid intense, réchauffez-le pendantquelques minutes entre vos mains avant de l'utiliser. Ne le réchauffez jamaispar d’autres moyens tels qu’une flamme ou une autre source artificielle dechaleur.

Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou enposition assise à la verticale lors des inhalations.

Le patient doit :

1. Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que cedernier est bien propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autrecorps étranger.

2. Expirer aussi lentement et profondément que possible.

3. Tenir la cartouche verticalement la tête du dispositif dirigée vers lebas et placer l'embout buccal entre les lèvres sans mordre l'embout buccal.

4. Inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début del'inspiration, il doit appuyer sur le haut de l'inhalateur afin de libérer unebouffée.

5. Retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirerl'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirerdans l'inhalateur.

Si une bouffée supplémentaire est nécessaire, le patient doit maintenirl'in­halateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter lesétapes 2 à 5.

IMPORTANT : Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.

Après l'emploi, le patient doit remettre le capuchon protecteur et vérifierle compteur de doses.

Il est conseillé aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque lecompteur de doses n’affiche plus que 20 doses. L’inhalateur ne doit plusêtre utilisé lorsque le compteur affiche 0 car les bouffées restantes dansle dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement.

Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours del'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir del'étape 2.

Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulationde l’inhalateur peut être facilitée en tenant l’inhalateur à deux mains.Dans ce cas, placer les index sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et lesdeux pouces à la base de l'inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encorese brosser les dents après l'inhalation (voir rubrique 4.4).

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas l’exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche.

Nettoyage de l'inhalateur

Lire attentivement la notice et se conformer aux instructions de nettoyagedélivrées dans la notice.

Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le capuchon sera retiré del'embout buccal et l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal serontessuyés avec un chiffon sec. Ne jamais enlever la cartouche de l’inhalateuret ne pas rincer à l'eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l'emboutbuccal.

Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur leflacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré, la chambre d'inhalationA­eroChamber Plus™ peut être utilisée pour l'administration du produit. Lesinstructions pour l’utilisation adaptée de l’inhalateur et de la chambred’inhalation ainsi que la technique permettant de s’assurer del’administration optimale du médicament inhalé au niveau des poumonspourront être fournies par le médecin, le pharmacien, ou un/uneinfirmi­er(ère). Ils pourront ainsi s’assurer que le patient manipuleconve­nablement le dispositif en exerçant une inspiration longue et profonde àtravers la chambre d’inhalation AeroChamber Plus™ dès le déclenchement dusystème.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FORMODUAL doit être administré avec précaution (éventuellement soussurveillance avec enregistrement électrocardio­graphique) chez les patientsprésentant les pathologies suivantes : arythmie cardiaque, en particulier unbloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmie, sténoseaortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque sévère,hypertension artérielle sévère et anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant unallongement de l'intervalle QTc, connu ou suspecté, qu'il soit congénital ouiatrogène (QTc > 0,44 secondes). Le formotérol peut lui-même induire unallongement de l'intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de FORMODUALchez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, unphéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.

Une hypokaliémie sévère ayant des conséquences graves peut êtreobservée lors d'un traitement par béta-2 agoniste. Les patients présentantun asthme sévère requièrent une attention particulière car l’hypoxie peutpotentialiser cet effet. L’administration concomitante de bêta-2 agonistesavec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialisercet effet, tels que les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou lesdiurétiques, peut induire une augmentation du risque d’hypokaliémie (voirrubrique 4.5). La prudence est particulièrement recommandée en cas d’asthmeinstable pour lequel la prise de médicaments bronchodilatateurs utilisés « àla demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut êtrerecommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.

L'inhalation de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie.Par conséquent, la glycémie doit être étroitement surveillée chez lespatients diabétiques.

En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés,l'ad­ministration de FORMODUAL devra être interrompue au moins 12 heures avantle début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmie.

Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticostéroïdes,FOR­MODUAL doit être administré avec prudence en cas de tuberculose pulmonaireactive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voiesrespiratoires.

Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement le traitement parFORMODUAL.

Si le contrôle de l’asthme s’avère insuffisant avec le traitement, unavis médical est requis. L’augmentation de l’usage des bronchodilata­teursde secours indique une aggravation de la maladie sous-jacente et justifie uneréévaluation du traitement de l’asthme. Une détérioration soudaine etprogressive du contrôle de l’asthme peut engager le pronostic vital etnécessite un avis médical urgent. Il conviendra alors d’envisager uneaugmentation de la corticothérapie, inhalée ou orale, ou une antibiothérapieen cas d’infection.

Le traitement par FORMODUAL ne doit pas être initié pendant uneexacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisati­onaiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthmeainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par FORMODUAL.Le patient devra être informé que si les symptômes d'asthme restentinsuffi­samment contrôlés ou s'aggravent après l’initiation du traitementpar FORMODUAL, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical estrequis dès que possible.

Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutapparaître avec augmentation du sifflement bronchique, de la toux et de ladyspnée immédiatement après l’inhalation de ce médicament. Lebronchospasme doit être traité à l’aide d’un bronchodilatateur inhaléd’action rapide. Le traitement par FORMODUAL doit alors être arrêté, unexamen clinique du patient doit être effectué et, si nécessaire, untraitement alternatif sera envisagé.

FORMODUAL ne doit pas être utilisé en première intention pour l'initiationd'un traitement de l'asthme.

Pour le traitement de crises aiguës d’asthme, le patient doit disposerconstamment d’un bronchodilatateur inhalé d’action rapide.

Il convient de rappeler aux patients de prendre FORMODUAL quotidiennement, ense conformant à la prescription médicale, même en l’absence desymptômes.

Une fois les symptômes d'asthme contrôlés, les doses de FORMODUAL serontprogres­sivement diminuées sous surveillance régulière. La dose minimaleefficace de FORMODUAL devra être utilisée. Une présentation FORMODUAL 100/6,ayant un plus faible dosage en béclométasone, est disponible (voir aussirubrique 4.2).

Les corticostéroïdes inhalés peuvent induire des effets systémiqueslor­squ'ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sontbeaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que parvoie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome deCushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard decroissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minéraleosseuse, cataracte, glaucome et plus rarement des troubles psychologiques ou ducomportement incluant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil,une anxiété, une dépression ou une agressivité (en particulier chezl’enfant). Par conséquent, il est important de réduire la dose decorticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le contrôle del'asthme.

Les données pharmacocinétiques en dose unique (voir rubrique 5.2) n'ont pasmis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avecl'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus™ par rapport àl’inhalateur standard. Par ailleurs, l'exposition systémique au17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que le dipropionate debéclométasone sous sa forme inchangée, absorbé au niveau du poumon estaugmenté. Cependant l'exposition systémique totale au dipropionate debéclométasone et à son métabolite actif restant inchangée, il n'est pasattendu de risque accru d'effets systémiques avec l'utilisation de FORMODUAL enassociation avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus™.

L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à fortesdoses peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisancesu­rrénale aigüe. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants etadolescents de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate debéclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisantl'in­suffisance surrénale aiguë sont notamment les suivantes : traumatisme,in­tervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie.Les symptômes sont habituellement atypiques, pouvant consister en une anorexie,des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, desnausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, unehypoglycémie et des convulsions. Une corticothérapie de supplémentation parvoie systémique doit être envisagée pendant toute la durée de la période destress ou en cas d'intervention programmée.

Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalablepar FORMODUAL, notamment si un risque d’altération de la fonctionsurré­nalienne par la corticothérapie systémique précédente estpressenti.

La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtempschez les patients passant d’une corticothérapie orale à une corticothérapi­einhalée. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose enurgence par le passé, ou ayant reçu un traitement prolongé par descorticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Ilconviendra donc d’évoquer le risque d’insuffisance surrénale persistantedans les situations susceptibles d’induire un stress ou en casd’intervention chirurgicale programmée, et d’envisager une corticothérapi­eappropriée. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention encas de freination surrénalienne majeure.

Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau ouencore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin deréduire le risque de candidose oropharyngée et de dysphonie.

FORMODUAL contient une petite quantité d'éthanol (alcool9 mg par bouffée,ce qui équivaut à 0,25 mg/kg par dose de deux bouffées. Aux doses normales,cette quantité d’éthanol est négligeable et ne porte pas à conséquencepour le patient.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par desenzymes estérases. Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendantdu CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactionssont en général peu probables ; néanmoins, en cas d’utilisation­concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. ritonavir, cobicistat),la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue et il est doncconseillé d’être prudent et d’appliquer une surveillance adéquate en casd’utilisation de ces agents.

Interactions pharmacodynamiques

Les bêta-bloquants peuvent diminuer voire inhiber l'effet du formotérol.FOR­MODUAL ne doit donc pas être administré en association avec desbêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) sauf nécessité absolue.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques peutentraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de laprescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autresmédicaments bêta-adrénergiques.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, leprocaïnamide, des phénothiazines, certains antihistaminiques (par exemple laterfénadine), les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseur­stricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter lerisque d'arythmie ventriculaire.

En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuventperturber la tolérance cardiaque des bêta2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, ou pardes médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone etla procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.

Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par deshydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.

Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdesou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant desagonistes des récepteurs bêta-2 (voir rubrique 4.4.). Chez les patientstraités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter lerisque d'arythmie.

FORMODUAL contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risquethéorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevantdu disulfirame ou du métronidazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données humaines concernant la fertilité. Au cours desétudes conduites chez le rat, une dose élevée de dipropionate debéclométasone dans l’association administrée a été associée à uneréduction de la fertilité chez les femelles et à une embryotoxicité (voirrubrique 5.3).

Il n'y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d'emploi dugaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, lesétudes animales concernant l'effet du HFA-134a sur la reproduction et ledéveloppement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirablecli­niquement notable.

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi deFORMODUAL chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'associationde dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicitésur la reproduction et le fœtus après une exposition systémique élevée(voir rubrique 5.3, ci-dessous). Du fait de l'effet tocolytique desbeta2-sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédantl'ac­couchement.

L'utilisation du formotérol est déconseillée durant la grossesse etparticulièrement en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absenced'al­ternative dont la sécurité est bien établie.

L’administration de FORMODUAL au cours de la grossesse ne doit êtreenvisagée que si les bénéfices attendus prévalent sur les risquespotentiels.

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi deFORMODUAL chez la femme qui allaite.

Bien qu'il n'y ait pas de données recueillies chez l'animal, il est probableque le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soitsécrété dans le lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais saprésence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.

L'administration de FORMODUAL à des femmes qui allaitent ne sera envisagéeque si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

La décision d’interrompre/de suspendre l’administration de FORMODUALdoit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et lebénéfice du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FORMODUAL n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La présence de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotéroldihydraté dans FORMODUAL peut entraîner des effets indésirables dont lanature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables dechacun des deux principes actifs. L'administration concomitante des deuxprincipes actifs n'entraîne pas la survenue d'événements indésirablessup­plémentaires.

Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixede dipropionate de béclométasone et de formotérol (FORMODUAL) et enmonothérapie sont indiqués ci-après. Ils sont classés par organes. Ladéfinition des fréquences de survenue est la suivante : très fréquent(1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100),rare (1/10 000 à < 1/1 000), très rare (≤ 1/10 000) et inconnue (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes etpeu fréquentes sont issues des essais cliniques conduits chez des patientsasthma­tiques et chez des patients atteints de BPCO.

* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par FORMODUAL 100/6 aété rapporté au cours d’un essai clinique conduit chez des patientsatteints de BPCO. D’autres réactions indésirables observées avec FORMODUALlors des essais cliniques conduits dans la BPCO ont été : diminution de lacortisolémie et fibrillation auriculaire.

Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme­paradoxal est possible (voir 4.4 « Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi »).

Les effets spécifiques du formotérol sont les suivants : tremblements,cép­halées, tachycardie, bradycardie sinusale, angor, ischémie myocardique etallongement de l'intervalle QTc.

Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sontles suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation dela gorge.

Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau et éventuellement unbrossage des dents après l'utilisation du médicament permettent de diminuer lerisque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut êtretraitée par un antifongique topique, le traitement par FORMODUAL étantpoursuivi en même temps.

Les corticostéroïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate debéclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en casd'utilisation prolongée à de doses fortes. Il peut s'agir des phénomènessuivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minéraleosseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte etglaucome (voir aussi rubrique 4.4).

Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit,érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ontégalement été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées de FORMODUAL 100/6 par voieinhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et72 microgrammes de formotérol) ont été étudiées chez des patientsasthma­tiques. Il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquementsig­nificatif sur les fonctions vitales ni d’effets indésirables sévères ougraves.

Un surdosage en formotérol peut entraîner les effets spécifiques desagonistes bêta2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées,trem­blements, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires,a­llongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie,hy­perglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillancedes fonctions vitales et un traitement symptomatique. Les cas présentant dessignes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à desbêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grandeprudence compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta-bloquants.Une surveillance de la kaliémie est requise.

Un surdosage aigu par inhalation de doses de dipropionate de béclométasone­supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freinationsurré­nalienne transitoire. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitementspé­cifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenuspontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques ducortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour lecontrôle de l'asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose aurisque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance desfonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra êtrepoursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques et autres médicamentsdestinés au traitement des maladies respiratoires obstructives, code ATC :R03 AK08.

FORMODUAL contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol. Cesdeux principes actifs ont des mécanismes d'action différents. Comme avec lesautres médicaments par voie inhalée associant un corticostéroïde et unagoniste bêta-2, les effets additifs des deux principes actifs sont observéssur la réduction des exacerbations d'asthme.

Dipropionate de béclométasone

Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce uneffet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effetla réduction des symptômes et des exacerbations de l’asthme avec des effetsindésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta2-adrénergique sélectif qui induit unerelaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstric­tionréversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures aprèsl'inhalation d'une dose unique.

Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l'association deformotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômesd'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.

Dans une étude menée pendant 24 semaines, l'effet de FORMODUAL 100/6 surla fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'associationde dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparémentet supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.

L’efficacité de FORMODUAL 200/6 HFA, 2 bouffées deux fois par jour, aété évaluée sur la fonction pulmonaire dans une étude pivot de 12 semainescom­parativement à un traitement par dipropionate de béclometasone enmonothérapie chez des patients asthmatiques mal contrôlés par un traitementantérieur (associations de corticostéroïdes inhalés à doses fortes ou àdoses moyennes + bêta-agonistes d’action longue). L’étude a démontré unesupériorité de FORMODUAL 200/6 HFA comparativement au dipropionate debéclométasone inhalé, en termes de modifications par rapport à l'inclusion,du débit de pointe expiratoire matinal moyen avant traitement (différencemoyenne ajustée 18,53 litres).

Dans une étude pivot de 24 semaines, le profil de sécurité de FORMODUAL200/6 HFA, 2 bouffées deux fois par jour, a été comparable à celui d’uneassociation fixe approuvée (fluticasone/sal­métérol 500/50, 1 bouffée deuxfois par jour). Aucun effet cliniquement notable n’a été observé avecFORMODUAL 200/6 sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après 6 mois detraitement. Cette étude a montré que FORMODUAL 200/6 µg et l’associationfixe n’étaient pas supérieures au dipropionate de béclométasone non extrafine en monothérapie (2000 µg/jour) en termes de modification du VEMS matinalpré-dose et du pourcentage de jours sans symptôme.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'exposition systémique à chacun des principes actifs de l'association fixede dipropionate de béclométasone et de formotérol – FORMODUAL – a étécomparée à celle obtenue après l'administration séparée de chacun desprincipes actifs

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités parune dose unique de l'association fixe FORMODUAL (4 bouffées de 100/6microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC(4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de6 microgrammes), l'air sous la courbe (ASC) du principal métabolite actif dudipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et saconcentration plasmatique maximale (Cmax) ont été réduites respectivement de35 % et 19 % avec l'association fixe, comparativement à la formulationnon-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC. Par contre, la vitessed'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'associationfixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasoneC­FC seul.

Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaientsimilaires après l'administration de l'association fixe et de chacun desprincipes actifs administrés séparément et l'exposition systémique étaitlégèrement plus élevée après l’administration de FORMODUAL que lorsqueles produits étaient administrés séparément.

Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interaction­spharmacociné­tiques ou pharmaco-dynamiques systémiques entre le dipropionate debéclométasone et le formotérol.

Une étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez desvolontaires sains a mis en évidence une biodisponibilité pulmonaire du17-monopropionate de béclométasone proportionnelle à la dose avec FORMODUAL200/6 comparativement au dosage 100/6. Le rapport moyen de la biodisponibili­tésystémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 91,63[intervalle de confiance à 90 % : 83,79 ; 100,20]. Concernant le fumarate deformotérol, le rapport moyen de la biodisponibilité systémique de laformulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 86,15 [intervalle de confiance à90 % : 75,94 ; 97,74].

Une autre étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez desvolontaires sains a mis en évidence une exposition systémique au17-monopropionate de béclométasone proportionnelle à la dose avec FORMODUAL200/6 comparativement au dosage 100/6. Le rapport moyen de la biodisponibili­tésystémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 89,2[intervalle de confiance à 90 % : 79,8 ; 99,7]. Concernant le fumarate deformotérol, l’exposition systémique totale était inchangée. Le rapportmoyen de la biodisponibilité systémique de la formulation 200/6 et du dosage100/6 était de 102,2 [intervalle de confiance à 90 % : 90,4 ; 115,5].

L’utilisation de FORMODUAL 200/6 avec une chambre d'inhalation AerochamberPlus™ a entraîné une augmentation de la délivrance au poumon de 25 % dumétabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate debéclométasone, et de 32 % du formotérol. L’exposition systémique totaledu 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol était légèrementréduite (17 % pour chacun) alors que celle du dipropionate de béclométasone­restait inchangée (54 %).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faibleaffinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui esthydrolysée par des enzymes estérases, en un métabolite actif, le17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire localeest plus intense que celle du dipropionate de béclométasone (pro-drogue).

Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbépar les poumons. Avant l'absorption, il est largement transformé en sonmétabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effetd'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité­systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) età l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. Labiodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable,mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone­aboutit à une absorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.

L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec ladose inhalée.

Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dosenominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le17-monopropionate de béclométasone.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate debéclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairanceplas­matique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volumede distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate debéclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pourson métabolite actif (424 litres).

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87%).

Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voiefécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétionrénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites estnégligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour ledipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate debéclométasone.

Populations spécifiques

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas étéétudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ouhépatique.

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé enmétabolites polarisés (21– monopropionate de béclométasone,17-monopropionate de béclométasone et bélcométasone), par les estérasesprésentes au niveau intestinal, dans le sérum, les poumons et le foie. Parconséquent, il n’est pas attendu de modification de la pharmacocinétique etdu profil de tolérance du dipropionate de béclométasone en casd’insuffisance hépatique.

Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n'ont pas étéretrouvés dans les urines. Par conséquent, l'augmentation de l'expositionsys­témique en cas d'insuffisance rénale est peu probable.

Formotérol

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons etpar le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui estdéglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est compriseentre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés parle tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales duprincipe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure aprèsadministration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéinesplas­matiques est de 61 à 64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Il n'apas été observé de saturation de la liaison dans l’intervalle desconcentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Après administration orale,la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures. L'absorption du formotérolest linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate deformotérol.

Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation­métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau dugroupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. Ladeuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivied'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Lesiso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans laO-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble sedérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, leformotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partird'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchettedes doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sontexcrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotéroltotal. Au vu des concentrations plasmatiques observées après l'inhalationd'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination­terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S)représentent respectivement environ 40 % et 60 % du produit inchangéexcrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères resteconstante dans l’intervalle des doses étudiées et il n’y a pasd’élément suggérant une accumulation de l'un des énantiomères aprèsadministration répétée.

Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ontété retrouvés dans les urines sous forme inchangée chez des sujets sains ;jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous forme de glucuronide.

Un total de 67 % d'une dose orale de formotérol est excrété dans lesurines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles.La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'apas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ourénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement métabolisé par lefoie, une augmentation de l’exposition est attendue en cas de cirrhosehépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone etdu formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellemen­ttraduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive.Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate debéclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol,es­sentiellement manifestes chez le chien. Il n'a pas été observéd'augmen­tation de la toxicité ni de survenue de phénomènes inattendus aprèsl'adminis­tration de l'association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur lareproduction ont montré des effets dose-dépendants. L’administration dedoses élevées de dipropionate de béclométasone a été associée à uneréduction de la fertilité chez les femelles et à une toxicité embryofoetale­.L’effet des doses fortes de corticoïdes chez les animaux gravides provoquantdes anomalies du développement fœtal, avec notamment des fentes palatines etun retard de croissance intra-utérine est connu et il est donc probable que leseffets observés avec l’association dipropionate debéclométaso­ne/formotérol étaient imputables au dipropionate debéclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositionssys­témiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone(200 fo­is les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales onten outre montré un allongement de la durée de la gestation et de laparturition, s'expliquant par les effets tocolytiques bien connus desbêta2-mimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiquesma­ternels de formotérol inférieurs aux taux attendus chez les patientstraités par FORMODUAL.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate debéclométaso­ne/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucuneétude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée.Ce­pendant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifsde l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chezl'Homme.

Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, detoxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et detoxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFCn'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Norflurane (HFA-134a), éthanol anhydre, acide chlorhydrique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

21 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant la délivrance au patient :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) pendant 18 mois aumaximum.

Après la délivrance :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C pendant 3 mois aumaximum.

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution pour inhalation est contenue dans un flacon pressurisé enaluminium doté d'une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique(poly­propylène) qui comprend un compteur de doses (120 doses) ou un indicateurde doses (180 doses) et un embout buccal et un capuchon protecteur enpolypropylène.

Chaque conditionnement contient :

1 flacon pressurisé délivrant 120 doses ou

2 flacons pressurisés délivrant 120 doses chacun ou

1 flacon pressurisé délivrant 180 doses

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour les pharmacies :

Inscrire sur la boîte la date de délivrance au patient.

Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date dedélivrance du médicament au patient et la date de péremption imprimée surl'emballage.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHIESI SAS

17 AVENUE DE L’EUROPE

92270 BOIS-COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 400 2 7 : 1 flacon pressurisé aluminium avec valve doseuseavec inhalateur polypropylène de 120 doses

· 34009 550 143 2 4 : 1 flacon pressurisé aluminium avec valve doseuseavec inhalateur polypropylène de 180 doses

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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