FORTIGEL 2 %, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORTIGEL 2 %, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Testostérone…………………………­………………………………………………………………­……20 mg

Pour 1 gramme de gel.

Chaque pression sur la pompe du flacon délivre 0,5 g de gel contenant10 mg de testostérone.

Excipients à effet notoire : Chaque gramme de gel contient 1 mgd’hydroxy­toluène butylé et 350 mg de propylèneglycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel transparent, incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif d’un hypogonadisme masculin après confirmationcli­nique et biologique d’un déficit en testostérone (voir 4.4 Mises engarde spéciales et précautions d'emploi).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte et sujet âgé.

La dose initiale recommandée de FORTIGEL est de 3 g de gel (60 mg detestostérone) appliqués une fois par jour, tous les matins à peu près à lamême heure. La dose sera adaptée en tenant compte à la fois desconcentrations sériques de testostérone et des signes et symptômes cliniquesassociés au déficit androgénique. Il est important de tenir compte du faitque la concentration physiologique en testostérone diminue avec l’âge.

La dose quotidienne ne doit pas dépasser 4 g de gel (80 mg detestostérone).

Population pédiatrique

FORTIGEL n’est pas indiqué chez l’enfant et n’a fait l’objetd’aucune évaluation clinique chez le garçon de moins de 18 ans.

Voie cutanée.

Le gel peut être appliqué sur l’abdomen (intégralité de la dose sur unezone d’au moins 10 × 30 cm) ou sur la partie intérieure des cuisses(moitié de la dose sur chaque cuisse sur une zone de 10 × 15 cm). Il estrecommandé d’alterner les applications sur l’abdomen et sur les cuissesafin de minimiser le risque de réactions au niveau des sitesd’application.

Le gel doit être étalé à l’aide d’un seul doigt sur une peau saine,propre et sèche, jusqu’à ce que la peau paraisse sèche. Le sited’application sera ensuite recouvert, de préférence par un vêtement ample.Les mains doivent être lavées à l’eau et au savon après application.

Chaque pression sur la pompe du flacon libère un demi-gramme de gel (10 mgde testostérone). Afin d’obtenir une première dose complète, il estnécessaire d’amorcer la pompe. Pour se faire, le flacon doit être maintenudebout et le piston doit être pressé lentement et complètement huit fois desuite afin de s’assurer que la pompe soit correctement amorcée. Il estpossible qu’il n’y ait pas de gel libéré lors des premières pressions. Legel obtenu à la suite des huit premières pressions de la pompe doit êtrejeté. L’amorce de la pompe n’est nécessaire que lors de la premièreutilisation du flacon. Le flacon doit être maintenu en position verticale entreles utilisations.

Le Tableau 1 ci-dessous montre la quantité de gel libérée une fois lapompe amorcée et la quantité de testostérone appliquée sur la peau enfonction du nombre de pressions sur la pompe.

Tableau 1 : Dose de FORTIGEL libérée après amorçage de la pompe

Si le patient fait sa toilette le matin, l’application de FORTIGEL se feraaprès la toilette, le bain ou la douche.

Le gel FORTIGEL ne doit en aucun cas être appliqué sur les partiesgénitales.

Contrôle thérapeutique

La concentration sérique en testostérone sera déterminée environ14 jours après le début du traitement afin d’adapter la posologie.L’échan­tillon sanguin sera prélevé 2 heures après l’application deFORTIGEL :

· Si la concentration sérique en testostérone est comprise entre5,0 µg/l et 15,0 µg/l, la dose de 3 g/jour sera maintenue.

· Si la concentration sérique en testostérone est inférieure à5,0 µg/l, la dose sera augmentée jusqu’à 4 g/jour (80 mg detestostérone).

· Si la concentration en testostérone est supérieure à 15,0 µg/l, ladose sera réduite jusqu’à 2 g/jour (40 mg de testostérone). Uneadaptation de la posologie par palier de 0,5 g de gel (10 mg de testostérone)pourra être envisagée si nécessaire.

En raison de la variabilité des résultats d’un laboratoire à un autre,il est recommandé que tous les dosages de testostérone soient pratiqués parle même laboratoire pour un sujet donné.

L’expérience de ce traitement chez les hommes de plus de 65 ans estlimitée.

Aucune étude réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénaleou hépatique n’a été menée avec ce produit (voir également larubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Carcinome du sein ou de la prostate confirmé ou suspecté.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FORTIGEL ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes nonspécifiques suggérant un hypogonadisme, mais uniquement lorsque le déficit entestostérone a été établi et en l’absence de toute autre étiologiepoten­tiellement responsable de ces symptômes. Avant de débuter un traitementsub­stitutif par testostérone, y compris par FORTIGEL, le déficit entestostérone devra avoir été formellement établi par des signes cliniques etconfirmé par deux dosages distincts de testostéronémie.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, hépatique ou rénalesévères ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par latestostérone pourrait entraîner des complications sévères caractériséespar un œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, letraitement doit être interrompu immédiatement. De plus, un traitementdiu­rétique pourra s'avérer nécessaire.

La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle.Par conséquent, FORTIGEL doit être utilisé avec précaution chez les hommesprésentant une hypertension.

Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début dutraitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologiedoit être adaptée à chaque patient, afin de s’assurer que les taux detestostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.

Chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, lesparamètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement :taux d’hémoglobine, hématocrite (pour détecter une polyglobulie), fonctionhépatique et bilan lipidique.

Les données de sécurité et d’efficacité de FORTIGEL chez les patientsâgés de plus de 65 ans sont limitées. Actuellement, il n’existe pas deconsensus quant aux valeurs de référence de testostéronémie en fonction del’âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de latestostéronémie avec l’âge doit être prise en compte.

FORTIGEL n’est pas indiqué dans le traitement de la stérilité masculineou de l’impuissance.

Avant d’instaurer un traitement à base de testostérone, un examen completdu patient doit être réalisé afin d’écarter tout risque de cancer de laprostate préexistant.

Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devraêtre conduite selon les méthodes recommandées (toucher rectal et dosagesérique des PSA – antigènes spécifiques prostatiques) au moins une foispar an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deux foispar an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniques oufamiliaux).

Les androgènes peuvent accélérer l’évolution d’un cancer de laprostate infraclinique ou d’une hyperplasie bénigne de la prostate.

Aucune étude d’efficacité et de sécurité d’emploi n’a été menéechez le patient atteint d’insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent,un traitement substitutif par testostérone doit être utilisé avec prudencechez ces patients.

Chez certains patients présentant un hypogonadisme, un traitement partestostérone peut majorer une apnée du sommeil, en particulier chez ceuxprésentant des facteurs de risque comme une obésité ou une affectionpulmonaire chronique.

Compte-tenu du risque d’hypercalcémi­e/hypercalciu­rie lié àl’androgénot­hérapie, les patients présentant des métastases osseusesdoivent être particulièrement suivis. Une surveillance régulière de lacalcémie est recommandée chez ces patients.

Compte-tenu des risques d’aggravation, FORTIGEL doit être utilisé avecprudence chez les patients atteint d’épilepsie ou de migraine.

Une amélioration de la sensibilité à l’insuline peut être observéechez les patients traités par androgènes et présentant des taux plasmatiquesde testostérone normaux sous traitement.

Certains signes cliniques peuvent indiquer une exposition excessive auxandrogènes, nécessitant un ajustement de la dose. En cas de survenue d’undes signes suivants, le patient devra en informer son médecin :

· irritabilité, nervosité, prise de poids,

· érections du pénis trop fréquentes ou persistantes,

· nausées, vomissements, modifications de la couleur de la peau ougonflement des chevilles,

· troubles de la respiration, y compris ceux ayant lieu au cours dusommeil.

En cas de réaction sévère sur le site d’application, le traitement devraêtre reconsidéré et arrêté si nécessaire.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que FORTIGEL contient unprincipe actif (la testostérone) pouvant induire des résultats positifs en casde contrôles antidopage. Chez les sujets sains, les androgènes ne sont pasadaptés pour développer la masse musculaire ou augmenter les capacitésphysiques.

FORTIGEL ne doit pas être utilisé chez la femme en raison de possibleseffets virilisants.

Si aucune précaution n’est prise, un transfert du gel de testostérone àune autre personne peut se produire par contact cutané direct avec la zoned’application, induisant une augmentation du taux de testostérone et, en casde contacts répétés (androgénisation accidentelle), de possibles effetsindésirables (par exemple, augmentation de la pilosité sur le visage et/ou lecorps, mue de la voix, irrégularités du cycle menstruel).

Le médecin devra informer le patient sur ce risque de transfert detestostérone et sur les précautions d’utilisation (cf. ci-dessous). FORTIGELne devra pas être prescrit chez les patients présentant un risque majeur denon-observance des précautions d’utilisation (par exemple, dans les casd’alcoolisme sévère, de toxicomanie, de troubles psychiatriques­sévères).

Le port d’un vêtement recouvrant la zone d’application ou la prised’une douche préalablement au contact, permet d’éviter ce transfert.

En conséquence, les précautions suivantes sont recommandées :

Pour le patient :

· se laver les mains à l’eau et au savon après l’application­du gel,

· recouvrir la zone d’application avec un vêtement après que le gelait séché,

· prendre un bain ou une douche préalablement lorsqu’un contact avec uneautre personne est prévu.

Pour le professionnel de santé ou le soignant :

· le professionnel de santé ou le soignant qui doit appliquer le gel à latestostérone au patient devra porter des gants à usage unique,

· les gants à usage unique doivent pouvoir résister à l’alcool, car legel contient de l’éthanol et de l’alcool isopropylique destinés àfaciliter la pénétration de la testostérone.

Pour les personnes non traitées par FORTIGEL :

· en cas de contact avec la zone d’application non lavée ou nonrecouverte d’un vêtement, laver dès que possible, à l’eau et au savon, lasurface cutanée sur laquelle un transfert de testostérone a pu seproduire.

· signaler l’apparition de signes d’androgénisation tels qu’acné oumodification du système pileux.

Pour prévenir tout risque de transfert au partenaire, le patient devraitêtre informé, par exemple, soit de respecter un délai de quatre heuresminimum entre l’application de FORTIGEL et au rapport sexuel, soit de porterun vêtement recouvrant le site d’application pendant la durée du contact,soit de prendre une douche ou un bain avant tout rapport sexuel.

De plus, en cas de contact avec un enfant, il est également recommandé deporter un vêtement recouvrant la zone d’application afin d’éviter toutrisque de transfert.

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec le sited’application de FORTIGEL. En cas de grossesse chez sa partenaire, le patientdevra être d’autant plus vigilant quant aux précautions d’utilisation(voir rubrique 4.6).

Les études sur l’absorption de la testostérone menées chez les patientstraités par FORTIGEL montrent que le patient doit respecter un délai d’aumoins 2 heures entre l’application du gel et la prise d’une douche oud’un bain.

Ce médicament contient de l’hydroxytoluène butylé (E321) qui peutprovoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou uneirritation des yeux et des muqueuses.

Ce médicament contient jusqu’à 1400 mg de propylèneglycol par doseunitaire équivalent à 350 mg/g.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas de traitement concomitant d’androgènes et d’anticoagulan­ts,l’effet anticoagulant peut être augmenté. Les patients recevant desanticoagulants oraux devront faire l’objet d’une surveillance étroite(contrôle plus fréquent de I’INR), en particulier lors de la mise en placede l’androgénothé­rapie, de l’arrêt ou lors d’un changement de la dosede FORTIGEL.

L’administration concomitante de testostérone et d’ACTH ou decorticostéroïdes peut majorer le risque de survenue d’œdèmes : cessubstances doivent par conséquent être administrées avec prudence, enparticulier chez les patients souffrant d’une pathologie cardiaque, rénale ouhépatique.

Interactions avec les analyses biologiques : les androgènes peuvent diminuerles concentrations en globuline fixant la thyroxine (TBG), entraînant unediminution des concentrations sériques en T4 totale et une augmentation ducaptage sur résine de la T3 et de la T4. Les concentrations en hormonesthyroïdi­ennes libres restent néanmoins inchangées et aucun signe clinique enfaveur d’un dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

FORTIGEL est indiqué uniquement chez l’homme.

FORTIGEL n’est pas indiqué chez la femme enceinte ou allaitant. Aucuneétude n’a été menée chez la femme.

Les femmes enceintes devront éviter tout contact avec le sited’application de FORTIGEL (voir rubrique 4.4). FORTIGEL peut entraîner deseffets virilisants indésirables chez le fœtus. En cas de contact avec une peautraitée, la zone concernée devra être nettoyée à l’eau et au savon dansles plus brefs délais.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’uneétude clinique contrôlée (jusqu’à 4 g de FORTIGEL) étaient desréactions sur la zone d’application (26 %), notamment : paresthésie,xé­rosis, prurit et exanthème ou érythème. La majorité de ces réactionsétaient de sévérité légère à modérée et ont diminué ou disparu malgréla poursuite des applications.

Tous les effets indésirables rapportés étant possiblement liés autraitement sont énumérés ci-dessous par catégorie et par ordre de fréquence(très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)).

Une hyperglycémie a été rapportée chez deux patients ayant desantécédents de diabète.

Parmi les patients traités par testostérone pour hypogonadisme, 1,5 % ontprésenté une gynécomastie avec parfois persistance des symptômes.

Les effets indésirables suivants ont été décrits dans la littératureavec des préparations contenant de la testostérone :

*Les données relatives au risque de cancer de la prostate associé à untraitement par testostérone ne permettent pas de conclure à une relation decausalité.

Les autres effets indésirables rares et avérés liés à une posologieexcessive de testostérone incluent des tumeurs hépatiques.

Du fait des excipients (hydroxytoluène butylé et propylèneglycol) contenusdans le produit, les applications sur la peau peuvent entraîner des irritationset une sécheresse cutanées qui s'estomperont au fil du temps.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un cas d’AVC, rapporté dans la littérature, a été noté à la suited’un surdosage aigu en testostérone (jusqu’à 114,0 µg/l), observéaprès administration parentérale d’énantate de testostérone. L’ingestionper os de FORTIGEL n’entraînerait pas de concentrations en testostéronecli­niquement significatives, en raison d’un premier passage métaboliqueim­portant. Il est peu probable que de tels taux sériques en testostéronepu­issent être obtenus lors d’une administration par voie transdermique.

Un surdosage par voie transdermique sera traité par nettoyage du sited’application à l’eau et au savon dans les plus brefs délais, interruptionde l’application de FORTIGEL et traitement des symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Androgènes, code ATC : G03BA03.

Les androgènes endogènes, excrétés par les testicules, et principalementla testostérone et son métabolite principal la dihydrotestostérone (DHT),sont responsables du développement des organes sexuels masculins externes etinternes ainsi que du maintien des caractères sexuels secondaires (stimulationde la croissance pileuse, mue de la voix et développement de la libido). Ceshormones ont un effet général sur l’anabolisme protéique, jouent un rôledans le développement des muscles squelettiques, dans la distribution de lamasse adipeuse corporelle et réduisent l’excrétion urinaire de l’azote, dusodium, du potassium, du chlorure, des phosphates et de l’eau.

La testostérone ne joue aucun rôle dans le développement des testicules,mais réduit néanmoins l’excrétion de la gonadotrophine parl’hypophyse.

L’effet de la testostérone sur certains organes cibles intervient aprèstransformation périphérique de la testostérone en œstradiol, lequel se fixeensuite aux récepteurs de l’estradiol dans les noyaux de la cellule cible,par exemple de l’hypophyse, des tissus adipeux, du cerveau, des tissus osseuxet des cellules de Leydig des testicules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

FORTIGEL est un gel hydroalcoolique qui sèche rapidement après applicationsur la peau. La peau agit en tant que réservoir et libère en continu latestostérone vers la circulation systémique. L’absorption continue de latestostérone dans le sang sur 24 heures entre deux administrations et sesconcentrations sont supérieures aux concentrations de base durant toute cettepériode. Le fait d’alterner l’application entre des zones de 200 cm² etde 800 cm² n’a pas montré d’effet cliniquement pertinent sur lesconcentrations sériques en testostérone.

Les concentrations sériques en testostérone sont comparables aprèsapplication sur la partie intérieure des cuisses ou sur l’abdomen.

La biodisponibilité de FORTIGEL est estimée à 12 %. Après administrationde 3 g de gel par jour pendant 6 mois la concentration sérique moyenne entestostérone est de 5,0 ± 2,0 µg/l, la concentration minimale de 3,0 ±1,0 µg/l et la concentration maximale de 12,0 ± 7,0 µg/l.

Environ 40 % de la testostérone plasmatique se fixe à la globulinetran­sportant les hormones sexuelles (SHBG), 2 % restent non liés (libres) etle reste se lie à l’albumine et à d’autres protéines. La testostéroneliée à l’albumine se dissocie facilement et est considérée commebiologiquement active. A l’inverse, la liaison à la SHBG est forte. Ainsi,la concentration en testostérone biodisponible est constituée par la fractionnon liée à laquelle s’ajoute la fraction liée à l’albumine.

Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l’œstradiol etla DHT. La DHT se fixe avec une affinité plus grande que la testostérone à laSHBG. La DHT est à son tour métabolisée en 3-α et 2-β androstanédiol.

Environ 90 % d’une dose de testostérone administrée par voieintramusculaire est excrétée dans les urines sous formes glucuro- etsulfo-conjugués de testostérone et de ses métabolites ; environ 6 % de ladose sont excrétée dans les selles, principalement sous formenon-conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques n’ont pas révélé d’effet autre que leseffets hormonaux attendus.

La testostérone s’est révélée non mutagène in vitro selon le modèledes mutations réverses (test d’Ames) ou sur des cellules ovariennes dehamster. Lors d’études chez l’animal, un lien entre le traitement par lesandrogènes et certains cancers a été observé. Des données expérimentaleschez les rats ont montré une augmentation de l’incidence du cancer de laprostate après traitement par la testostérone. Les hormones sexuelles sontconnues pour faciliter le développement de certaines tumeurs induites par desagents carcinogènes connus. La signification clinique de cette dernièreobservation n’est pas connue.

Les études de fertilité chez les rongeurs et les primates ont montréqu’un traitement par testostérone est susceptible de diminuer la fertilitépropor­tionnellement à la dose par suppression de la spermatogenèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol, éthanol déshydraté, alcool isopropylique, acideoléique, carbomère 1382, trolamine, hydroxytoluène butylé (E321), acidechlorhydrique (pour ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Après ouverture, conserver le flacon en position verticale.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 2 ou 3 flacon(s) multidose(s) de 60 g en aluminium àrevêtement en résine époxyphénolique muni(s) d’une pompe doseuse à volumeprédéterminé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 5724 9 : Boîte de 1 flacon (Aluminium verni) de 60 g avecpompe doseuse.

· 34009 377 5730 0 : Boîte de 2 flacons (Aluminium verni) de 60 g avecpompe doseuse.

· 34009 377 5747 8 : Boîte de 3 flacons (Aluminium verni) de 60 g avecpompe doseuse.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes enendocrinologie, en urologie ou en gynécologie. Renouvellement nonrestreint.

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