FOSAMAX 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSAMAX 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,00 mg

sous forme d’alendronate monosodiquetri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­....13,05 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. FOSAMAX réduit le risque defractures vertébrales et de la hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose masculine (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 10 mg, une foispar jour.

Traitement de l'ostéoporose masculine

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 10 mg, une foispar jour.

· L'alendronate doit être pris strictement au lever, à jeun, avec un grandverre d'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calciumet en magnésium), en position assise ou debout, au moins une demi-heure avantl'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson. Les autres boissons,les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l'absorption del'alendronate.

· Les patients doivent impérativement avaler le comprimé de FOSAMAX enentier. Les patients ne doivent ni écraser, ni croquer le comprimé ou lelaisser se dissoudre dans la bouche en raison du risque d'ulcérationso­ropharyngées.

· Les patients ne doivent absolument pas s'allonger pendant au moins trenteminutes après la prise du comprimé et, dans tous les cas, jusqu'àl'absorption des premiers aliments de la journée pour réduire le risqued'irritation œsophagienne.

· FOSAMAX ne doit pas être pris au coucher.

L’expérience clinique actuelle est de 4 ans dans le traitement del’ostéoporose post-ménopausique et de 2 ans dans le traitement del'ostéoporose masculine.

Personnes âgées

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucune modification de posologie n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayant untaux de filtration glomérulaire > 35 ml/min). En raison d’un manqued’expérience, l’alendronate est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtrationglo­mérulaire < 35 ml/mn.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de FOSAMAX chez les enfants de moinsde 18 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 18 ans. Les données actuellementdis­ponibles pour l’acide alendronique dans la population pédiatrique sontdécrites en rubrique 5.1.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien telles que sténose et achalasie.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml/min).

· Hypocalcémie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis enposition verticale pendant au moins 30 minutes.

· En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement estcontre-indiqué.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Effets indésirables au niveau de l’œsophage

Des œsophagites, des ulcères et érosions œsophagiens, rarement suivis desténoses œsophagiennes ont été rapportés chez des patients traités avecFOSAMAX. Dans certains cas, ces réactions ont été sévères et ontnécessité l'hospitalisation. Les médecins doivent par conséquent êtrevigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possibleréaction œsophagienne.

Ils doivent donner des instructions aux patients d'arrêter FOSAMAX et deconsulter s'ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleurrétros­ternale ou l'apparition ou l'aggravation de brûluresrétros­ternales.

Le risque d'effets indésirables œsophagiens semble être plus importantchez les patients qui s'allongent après avoir pris FOSAMAX et/ou qui n'avalentpas le comprimé avec un grand verre d'eau et/ou qui continuent à prendreFOSAMAX après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritationœsop­hagienne.

Par conséquent, il est très important que toutes les instructionscon­cernant l'administration de FOSAMAX soient données et comprises par lespatients (voir rubrique 4.2).

De rares cas d'ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux ontété rapportés depuis la commercialisation, parfois graves et s'accompagnantde complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ouperforation.

En raison de la possibilité d'effets irritants de FOSAMAX sur la muqueuseœso-gastro-intestinale et d'une aggravation d'une maladie sous-jacente,l'alen­dronate doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant uneaffection gastro-intestinale évolutive, telle que dysphagie, maladiesœsopha­giennes, gastrite, duodénite ou ulcère, ainsi que chez les maladesprenant des AINS ou de l'aspirine.

Pour les patients chez lesquels un œsophage de Barrett a étédiagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risquespotentiels de l'alendronate au cas par cas.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par desbisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation du patient à risque de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· La puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l’acidezolédro­nique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· Cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme,

· Antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement par bisphosphonates par voie orale chez lespatients ayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonate réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenirpour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patient doit être incitéà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Chez les patients prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8).

Le délai d’apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après ledébut du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparuaprès l’arrêt du traitement. Chez certains d’entre eux, les symptômes ontréapparu lors d’un autre traitement avec le même médicament ou un autrebisphospho­nate.

Depuis la commercialisation, de rares cas de réactions cutanées sévères ycompris syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell, ont été rapportés.

Calcium/Vitamine D

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avecl’alendronate (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles dumétabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D etl’hypoparat­hyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez lespatients présentant ces troubles, la calcémie et les symptômesd’hy­pocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par FOSAMAX.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur la masse osseuse, unediminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir, plusparticulière­ment chez les patients prenant des glucocorticoïdes chez lesquelsl'absor­ption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellement faible etasymptomatique.

Cependant, il y a eu des cas d’hypocalcémie symptomatique, parfoissévères et souvent survenus chez des patients ayant un terrain prédisposé(par exemple hypoparathyroïdis­me, déficit en vitamine D et malabsorption ducalcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est doncparticulière­ment important chez les patients recevant des corticoïdes.

FOSAMAX 10 mg, comprimé doit être réservé au traitement del'ostéoporose (post-ménopausique ou masculine) et non à sa prévention.

Excipients

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas êtreadministré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (exceptée l’eau minérale pauvre en calcium et magnésium), lesmédicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autresmédicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorptiond'a­lendronate ; par conséquent, les patients doivent attendre au moins unedemi-heure après la prise avant de prendre tout autre médicament par voieorale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez des volontaires sains, la prednisone administrée par voie orale(20 mg, 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas entraîné de modificationcli­niquement significative de la biodisponibilité de l'alendronate(au­gmentation moyenne de 20 à 44 %).

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Au cours des études dans l'ostéoporose post-ménopausique, un certainnombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée ouorale) alors qu'elles étaient traitées par FOSAMAX. Aucun effet indésirablelié à cette association n'a été observé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existepas de données adéquates sur l’administration de l’alendronate chez lafemme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effetsdirectement néfastes sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, ou ledéveloppement post-natal. L’alendronate administré au cours de la grossessechez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voirrubrique 5.3).

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate dans le laitmaternel. FOSAMAX ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement estcontre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Les patients peuvent présenter certainseffets indésirables (par exemple vision trouble, étourdissement et douleurssévères osseuses, musculaires ou articulaires [voir rubrique 4.8]) qui peuventavoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d'une durée d'1 an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec FOSAMAX70 mg (n = 519) et l'alendronate 10 mg/jour (n = 370) ont étésimilaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez des femmesménopausées (alendronate 10 mg : n = 196, placebo : n = 397) avec unprotocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploiavec l'alendronate 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les événements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1% des patientes traitéesdans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥1% des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans.

Les données de tolérance chez l'homme ont été limitées par l'effectif del'étude clinique (N = 146 hommes). Toutefois le profil de sécurité d'emploide FOSAMAX 10 mg, comprimé semble être similaire à celui observé chez lesfemmes ménopausées.

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés aucours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents(≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares(≤1/10 00­0 incluant les cas isolés).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Après l'administration à doses orales uniques, la mortalité observée aété significative chez les rats et les souris femelles à des doses d'environ2 800 et 4 800 fois* respectivement la dose recommandée dans le traitementde l'ostéoporose chez la femme ménopausée. Chez les mâles, ces valeursétaient légèrement plus élevées.

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie, des troubles gastro-intestinauxhauts, tels que mauvaise digestion ou brûlures d'estomac, œsophagite, gastriteou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'alendronate.

Du lait ou des antiacides devraient être administrés. Il faut éviterd'induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale.

* pour un poids de 50 kg chez la femme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bisphosphonates, pour le traitement desmaladies osseuses, Code ATC : M05B A04

L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études réalisées chezl'animal, l'alendronate se localise préférentiellement dans les sites derésorption osseuse, à proximité des ostéoclastes. L'alendronate n'interfèrepas avec le recrutement des ostéoclastes ni avec leur fixation mais inhibe leuractivité. Sous alendronate, un os normal est formé incorporant l'alendronatedans sa matrice où il est pharmacologiquement inactif. C'est pour cette raisonqu'un schéma d'administration en continu a été choisi. L'alendronate réduitla résorption de l'os sans effet direct sur la formation et diminue ainsil'accélération du remodelage osseux. La formation osseuse subit une réduction(car la formation et la résorption osseuses sont liées) de moindre importance,en­traînant ainsi un gain progressif de masse osseuse.

Chez des rats en période de croissance, la dose seuil à partir de laquellel'alen­dronate altère la minéralisation (entraînant une ostéomalacie) est6 000 fois la dose qui inhibe la résorption. Ces résultats indiquent qu'ilest très improbable que l'alendronate administré à dose thérapeutique­provoque une ostéomalacie.

L'administration d'alendronate chez des femmes ménopausées a entraîné desmodifications des marqueurs biochimiques du remaniement cellulaire osseux(diminution des marqueurs de la résorption et de la formation osseuse) semaintenant pendant toute la durée d'administration du produit, avec uneréascension ou un retour aux valeurs initiales après l'arrêt dutraitement.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L'alendronate, à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné desaugmentations moyennes de la densité minérale osseuse (DMO) des vertèbreslombaires, du col du fémur, et du trochanter de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %respectivement par rapport au placebo. Ces études suggèrent que lesaugmentations de la masse osseuse des vertèbres lombaires et des hanches ne sesont pas faites aux dépens des autres parties du squelette.

L'essai FIT (Fracture Intervention Trial) comprenait 2 études contrôléesversus placebo avec l’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jourpendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux anssupplémenta­ires) :

· FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l’administrati­onquotidienne d’alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvellefracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus,une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidencedes fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masseosseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude,dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l’ostéoporoseci-dessus), a été observée une différence significative de l'incidence desfractures de la hanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale(2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Les effets de l’arrêt du traitement ont été évalués 1 an après cetarrêt dans une étude chez des patientes traitées pendant un an ou deux ans ;le niveau de remodelage osseux est retourné progressivement aux valeurs avanttraitement. A l’arrêt du traitement, il n'a pas été observéd'augmen­tation supplémentaire de la masse osseuse, ni de perte accélérée decelle-ci.

Chez des patientes ménopausées ayant une ostéoporose, traitées paralendronate à des doses allant jusqu'à 20 mg/jour pendant 1, 2 ou 3 ans,les examens histologiques osseux ont montré une minéralisation et unestructure osseuse normales ainsi que la diminution attendue du remodelageosseux. Ces données, ainsi que l'histologie osseuse normale et la résistanceosseuse accrue observées chez des rates et des babouins femellesovari­ectomisées exposées à un traitement à long terme avec l'alendronate,sont en faveur d'une qualité normale de l'os formé pendant le traitement.

Traitement de l'ostéoporose masculine :

Le traitement par FOSAMAX 10 mg, comprimé concerne exclusivement des hommesrépondant soit à la définition de l'O.M.S. de l’ostéoporose (DensitéMinérale Osseuse inférieure à – 2,5 DS) soit à un antécédent defracture(s) ostéoporotique(s).

Dans tous les cas, ils devront avoir bénéficié au préalable d’un bilanendocrinien à la recherche d’une ostéoporose due à un hypogonadisme ou àun trouble du métabolisme phosphocalcique.

L'alendronate à la dose de 10 mg par jour pendant 2 ans a entraîné desaugmentations moyennes de la DMO des vertèbres lombaires, du col du fémur etdu trochanter de 5,3 %, 2,6 % et 3,1 % respectivement par rapport au placebo.Cette étude a été effectuée chez 241 hommes (dont 146 sous alendronate)ayant une ostéoporose idiopathique ou hypogonadique (36 % des patients). Ceshommes avaient une DMO diminuée caractérisée par T-score fémoral < –2et T-score rachidien < –1 ou bien T-score fémoral < –1 avec unefracture ostéoporotique.

L'efficacité anti-fracturaire de l'alendronate chez l'homme n'a pas étédémontrée.

Effets biologiques

Au cours des essais cliniques, une diminution transitoire asymptomatique dela calcémie et de la phosphorémie a parfois été observée.

L'alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant souffrantd'os­téogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité absolue de l'alendronate par voie orale est d'environ0,7 % pour des doses allant de 5 à 40 mg lorsqu'on l’administre à jeunaprès une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une demi-heure ou une heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique(environ 40 %).

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %. En pratique, il estrecommandé de prendre l'alendronate au moins 1/2 heure avant le repas avec del'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et enmagnésium).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg IV montrent que l'alendronate­initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribuéau niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distributionà l'équilibre est au moins de 28 l chez l'Homme. Après administration­d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiquessont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). Laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'Homme ni chez l'animal.

Après administration par voie IV d'une dose unique d'alendronate marqué auC14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A lasuite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronateest de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Lesconcentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures quisuivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vieterminale chez l'Homme est de plusieurs années, reflétant ainsi la libérationde l'alendronate à partir du squelette.

Caractéristiques des patients

Les études non-cliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patients ayantune insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation d'alendronate estsusceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'Homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l'admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'Homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose anhydre, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, cire de carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/aluminium), boîtes de 14, 28, 30, 50, 84 ou90 comprimés.

Plaquettes thermoformées (aluminium/alu­minium), boîtes de 14, 28 ou50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MSD FRANCE

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 517 7 1 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 340 673 1 0: 28 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 372 281 1 4 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 559 591 4 4 : 50 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 372 282 8 2 : 84 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 372 283 4 3 : 90 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/a­luminium)

· 34009 364 341 9 6 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 364 342 5 7 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 565 464 0 4 : 50 comprimés sous plaquette thermoformée(a­luminium/alumi­nium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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