GAMUNEX 100 mg/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GAMUNEX 100 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobuline humaine normale (IgIV)

Immunoglobuline humaine normale......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

(pureté de l’IgG au moins égale à 98 %)

Pour 1 mL de solution

Chaque flacon de 10 mL contient : 1 g d’immunoglobuline humainenormale

Chaque flacon de 50 mL contient : 5 g d’immunoglobuline humainenormale

Chaque flacon de 100 mL contient : 10 g d’immunoglobuline humainenormale

Chaque flacon de 200 mL contient : 20 g d’immunoglobuline humainenormale

Chaque flacon de 400 mL contient : 40 g d’immunoglobuline humainenormale

Répartition des sous-classes d’IgG (valeurs approximatives) :

IgG1 .............­....... 62,8 %

IgG2 .............­....... 29,7 %

IgG3 .............­......... 4,8 %

IgG4 .............­......... 2,7 %

La teneur maximale en IgA est de 84 microgrammes/mL.

Fabriqué à partir de plasma provenant de donneurs humains.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose unique(jusqu’à une dose maximale de 2 g/kg), c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

La solution est limpide ou légèrement opalescente et incolore oujaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez les adultes, et les enfants et adolescents(âgés de 0 à 18 ans) :

· Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec défaut de productiond’an­ticorps (voir rubrique 4.4).

· Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrantd’in­fections sévères ou récurrentes, en échec d’un traitementanti­microbien et ayant, soit un défaut de production

· d’anticorps spécifiques (DPAS)* avéré, soit un taux d’IgG sériques< 4 g/l.

* DPAS = incapacité à augmenter d’au moins 2 fois le titre d’anticorpsIgG dirigés contre les

antigènes polysaccharidiques et polypeptidiques des vaccinsanti-pneumococciques.

Immunomodulation chez les adultes et chez les enfants et adolescents (âgésde 0 à 18 ans) en cas de :

· Thrombocytopénie immune primaire (TIP) chez les patients présentant unrisque hémorragique important ou avant une intervention chirurgicale pourcorriger le taux de plaquettes.

· Syndrome de Guillain Barré.

· Maladie de Kawasaki (en association avec l’acide acétylsalicyli­que,voir rubrique 4.2).

· Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC).

· Neuropathie motrice multifocale (NMM).

Immunomodulation chez les adultes âgés de 18 ans et plus en cas de :

· Poussées myasthéniques aigues sévères

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être instauré et surveillé sous laresponsabilité d’un médecin expérimenté dans le traitement du déficitimmunitaire.

La dose et le schéma posologique dépendent de l’indication.

Il peut être nécessaire d’adapter individuellement la dose pour chaquepatient en fonction de la réponse clinique. Un ajustement de la dose calculéeen fonction du poids peut être nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance ou une surcharge pondérale.

Les posologies suivantes sont fournies à titre indicatif :

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs :

Le schéma posologique doit être adapté de façon à obtenir des tauxrésiduels d’IgG (mesurés avant la perfusion suivante) d’au moins 6 g/L oudans les valeurs normales pour la tranche d’âge. L’équilibre (taux d’IgGà l’état d’équilibre) est atteint entre 3 et 6 mois après le début dutraitement. La dose initiale recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg en doseunique, suivie d’une dose d’au moins 0,2 g/kg toutes les trois à quatresemaines.

La dose requise pour obtenir des taux résiduels d’IgG de 6 g/L est del’ordre de 0,2 à 0,8 g/kg/mois. Lorsque l’état d’équilibre a étéatteint, l’intervalle d’administration varie entre 3 et 4 semaines. Lestaux résiduels d’IgG doivent être mesurés et évalués en fonction del’incidence des infections. Pour diminuer les taux d’infectionsbac­tériennes, il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la posologie et dechercher à obtenir des taux résiduels plus élevés.

Déficits immunitaires secondaires (tels que définis à larubrique 4.1)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les trois à quatresemaines.

Les taux résiduels d’IgG doivent être mesurés et évalués en fonctionde l’incidence des infections. La dose doit être ajustée comme nécessairepour l’obtention d’une protection optimale contre les infections et uneaugmentation de la dose peut être requise chez les patients présentant uneinfection persistante ; une diminution de la dose peut être envisagée lorsquele patient ne présente plus d’infection.

Thrombocytopénie immune primaire

Deux schémas thérapeutiques sont possibles :

· 0,8 à 1 g/kg le premier jour, cette dose peut éventuellement êtrerenouvelée une fois dans les 3 jours

· 0,4 g/kg par jour pendant deux à cinq jours.

Le traitement peut être répété en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg/jour pendant 5 jours (le traitement peut être répété en cas derechute).

Maladie de Kawasaki

2 g/kg administrés en dose unique. Les patients doivent recevoir untraitement concomitant par l’acide acétylsalicylique.

Polyradiculonévrite Inflammatoire Démyélinisante Chronique (PIDC)

Dose initiale : 2 g/kg fractionnée sur 2 à 5 jours consécutifs.

Doses d’entretien :

1 g/kg sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle ; si aucuneffet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, la décision d’un traitement à long termerelève de l’appréciation du médecin et repose sur la réponse du patient etle maintien de la réponse. Il pourra être nécessaire d’adapter la posologieet la fréquence d’administration au cas par cas en fonction de l’évolutionde la maladie.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Dose initiale : 2 g/kg fractionnée sur 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d’entretien : 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutesles 4 à 8 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle ; si aucuneffet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, la décision d’un traitement à long termerelève de l’appréciation du médecin et repose sur la réponse du patient etle maintien de la réponse. Il pourra être nécessaire d’adapter la posologieet la fréquence d’administration au cas par cas en fonction de l’évolutionde la maladie.

Poussées myasthéniques aigues sévères

Dose de 2 g/kg fractionnée sur 2 jours consécutifs (dose d’1 g/kgpar jour).

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les étudescliniques de GAMUNEX n’était pas suffisant pour permettre de déterminer uneffet précis du traitement.

Les recommandations posologiques sont récapitulées dans le tableausuivant :

Population pédiatrique

Chez l’enfant et l’adolescent (âgés de 0 à 18 ans), la posologie nediffère pas de celle administrée chez l’adulte, la dose pour chaqueindication étant calculée en fonction du poids corporel et ajustée enfonction du résultat clinique dans les pathologies susmentionnées.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données indiquant qu’un ajustement de la dose estnécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire, sauf s’il est justifiésur le plan clinique, voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire, sauf s’il est justifiésur le plan clinique, voir rubrique 4.4).

Par voie intraveineuse.

L’immunoglobuline humaine normale doit être administrée en perfusionintra­veineuse à un débit initial de 0,6 à 1,2 mL/kg/h pendant les30 premières minutes (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d’un effetindésirable, le débit de perfusion doit être diminué ou la perfusion doitêtre arrêtée. Si le produit est bien toléré, le débit de perfusion peutêtre progressivement augmenté jusqu’à 4,8 à 8,4 mL/kg/h au maximum.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (immunoglobuline humaine) ou àl’un des excipients (voir rubriques 4.4 et 6.1).

Déficit sélectif en IgA avec présence d’anticorps anti-IgA en raison durisque d’anaphylaxie en cas d’administration d’un produit contenantdes IgA.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite encas de débit de perfusion élevé (8,4 mL/kg/h). Chez les enfants ou lespatients présentant un risque d’insuffisance rénale, le débit maximal deperfusion ne doit pas dépasser 4,8 mL/kg/h.

GAMUNEX ne doit pas être mélangé avec d’autres solutions pour perfusion(solution saline, par ex.) ni avec d’autres médicaments. S’il estnécessaire de procéder à une dilution préalablement à la perfusion, unesolution glucosée à 50 mg/mL peut être utilisée. Toutefois, en cas dediabète latent (où une glycosurie passagère peut apparaître), de diabète,ou chez les patients qui suivent un régime pauvre en sucres, l’utilisationd’une solution glucosée de 50 mg/mL doit être surveillée attentivement.Voir également la mise en garde sur l’insuffisance rénale aiguëci-dessous.

L’administration simultanée de GAMUNEX et d’héparine à l’aide d’undispositif d’injection à cathéter mono-lumière simple doit êtreévitée.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être notés clairement.

Précautions d’emploi

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées ens’assurant que les patients :

· ne présentent pas d’hypersensibilité aux immunoglobulines humainesnormales, en injectant le produit lentement au début de la perfusion(0,1 mL/kg­/h) ;

· sont étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion pourdétecter tout symptôme éventuel. En particulier, lorsqu’ils reçoivent desimmunoglobulines humaines normales pour la première fois, lors d’unchangement d’immunoglobulines humaines normales ou si un long délai s’estécoulé depuis la dernière perfusion, ces patients doivent être surveillésen milieu hospitalier pendant toute la durée de la première perfusion etpendant l’heure qui suit la fin de la perfusion afin que d’éventuels effetsindésirables puissent être détectés. Tous les autres patients doivent êtresurveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.

Chez tous les patients, l’administration d’IgIV nécessite :

· une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d’IgIV,

· une surveillance de la diurèse,

· une surveillance de la créatininémie,

· la non-utilisation concomitante de diurétiques de l’anse (voirrubrique 4.5).

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit êtrediminué ou la perfusion doit être arrêtée. Le traitement nécessaire dépendde la nature et de la sévérité de l’effet indésirable.

Réaction à la perfusion

Certains effets indésirables (par exemple céphalées, boufféesconges­tives, frissons, myalgies, sibilances, tachycardie, lombalgies, nauséeset hypotension) peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit deperfusion recommandé à la rubrique 2 doit donc être strictementres­pecté.

Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute ladurée de la perfusion afin que d’éventuels signes d’intolérance puissentêtre détectés.

Des effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

· chez les patients qui reçoivent une immunoglobuline humaine normale pourla première fois ou, dans de rares cas, lors d’un changementd’im­munoglobuline humaine normale ou de long délai depuis la perfusionprécé­dente ;

· chez les patients présentant une infection non traitée ou uneinflammation chronique sous‑jacente.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité sont rares.

Une anaphylaxie peut survenir chez les patients :

· qui présentent des anticorps anti-IgA avec IgA indétectables ;

· qui avaient toléré un traitement antérieur par une immunoglobuli­nehumaine normale.

En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc doitêtre instauré.

Évènements thromboemboliques

Des données cliniques montrent un lien entre l’administrati­onintraveineu­se d’IgIV et des accidents thromboemboliques tels qu’infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thromboseveineuse profonde. Ces évènements sont probablement liés à l’augmentation­relative de la viscosité sanguine suite à un apport importantd’im­munoglobulines chez des patients à risque. Toutes les précautionsdoivent être prises lors de la prescription et de l’administrati­onintraveineu­se d’immunoglobulines chez des patients obèses et chez despatients présentant des facteurs de risque pour d’accidents thromboemboli­ques(patients âgés, hypertension, diabète sucré, antécédents de maladiesvasculaires ou épisodes thrombotiques, patients porteurs d’anomaliesthrom­bophiliques acquises ou héréditaires, patients immobilisés pour delongues périodes, patients souffrant d’hypovolémie grave, ou atteints demaladies augmentant la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque d’évènement indésirablethrom­boembolique, les préparations d’IgIV doivent être administrées à unedose et à un débit de perfusion les plus faibles possibles.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez despatients traités par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ontété identifiés tels qu’insuffisance rénale préexistante, diabète sucré,hypovolémie, surpoids, administration concomitante de médicamentsnép­hrotoxiques ou âge de plus de 65 ans.

Les paramètres rénaux doivent être contrôlés avant la perfusiond’IgIV, en particulier chez les patients considérés comme pouvant avoir unrisque accru de développement d’une insuffisance rénale aiguë, et àintervalles réguliers ensuite. Chez les patients présentant un risqued’insuf­fisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées à unedose et à un débit de perfusion les plus faibles possibles. En casd’atteinte rénale, l’arrêt du traitement par IgIV doit êtreenvisagé.

Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénaleaiguë aient été associés à l’utilisation de nombreuses spécialitésd’IgIV contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et lemaltose, celles contenant du saccharose comme stabilisant étaient responsablesde la majorité de ces cas. Chez les patients à risque, l’utilisation depréparations d’IgIV ne contenant pas ces excipients doit être envisagée.GAMUNEX ne contient pas de saccharose, de maltose ou de glucose.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés enassociation avec un traitement par IgIV. Le syndrome apparaît généralementplu­sieurs heures à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses duliquide céphalo-rachidien sont souvent positives avec une pléiocytose pouvantaller jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm3, essentiellement de typegranulocytaire, et une augmentation des taux de protéines atteignant jusqu’àplusieurs centaines de mg/dL. Le syndrome de méningite aseptique peut survenirplus fréquemment en cas de traitement par IgIV à forte dose (2 g/kg).

Chez les patients présentant de tels signes et symptômes, un examenneurologique approfondi et une analyse du LCR doivent être réalisés pourexclure d’autres causes de méningite.

L’arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission du SMA enquelques jours, sans séquelles.

Anémie hémolytique

Les préparations d’IgIV peuvent contenir des anticorps dirigés contre desgroupes sanguins qui sont susceptibles d’agir comme des hémolysines etd’induire la fixation in vivo des immunoglobulines à la surface deshématies, entrainant ainsi un test direct à l’antiglobuline positif (test deCoombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peutsurvenir à la suite d'un traitement par IgIV en raison d’une séquestrationaccrue des hématies. Les patients traités par IVIg doivent être surveilléspour détecter tout signe clinique ou symptôme d’hémolyse. (Voirrubrique 4.8.)

Les facteurs de risque suivants sont associés à l’apparition d'unehémolyse: doses élevées, qu'elles soient administrées en une seule fois ouréparties sur plusieurs jours, groupe sanguin autre que O, et étatinflammatoire sous-jacent. Une vigilance accrue est recommandée pour lespatients de groupe sanguin non-O et qui reçoivent des doses élevées pour desindications autres que DIP. Une hémolyse n’a été que rarement signaléechez les patients recevant un traitement de substitution pour un DIP.

Des cas isolés de dysfonctionnement rénal / d’insuffisance rénale liésà l’hémolyse avec issue fatale ont été rapportés.

Neutropénie/le­ucopénie

Une diminution transitoire du nombre de neutrophiles et/ou des épisodes deneutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement parIgIV. Cet effet survient généralement dans les quelques heures ou jourssuivant l’administration d’IgIV et est spontanément résolutif dans les7 à 14 jours.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë post‑transfusionnel (TRALI)

Des cas d’œdème aigu pulmonaire non cardiogénique [syndrome de détresserespi­ratoire aiguë post‑transfusionnel (TRALI – Transfusion Related AcuteLung Injury)] ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Le TRALIest caractérisé par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, unecyanose, une fièvre et une hypotension. Les symptômes du TRALI apparaissentgé­néralement pendant une perfusion ou dans les 6 heures suivant la fin de laperfusion, souvent en une à deux heures. Par conséquent, les patients recevantdes IgIV doivent être surveillés et la perfusion d’IgIV doit être arrêtéeimmédi­atement en cas de survenue d’effets indésirables pulmonaires. Le TRALIest une affection susceptible d’engager le pronostic vital qui nécessite uneprise en charge immédiate dans une unité de soins intensifs.

Interférence avec les tests sérologiques

Après l’administration d’immunoglobulines, l’augmentation transitoiredu taux des anticorps transférés passivement peut entraîner des résultatsfaussement positifs lors de dosages sérologiques.

Le transfert passif d’anticorps anti-érythrocytaires, tels que lesanticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains testssérologiques de recherche d’anticorps anti-érythrocytaires, par exemple letest direct à l’antiglobuline (TDA, test de Coombs direct).

Agents infectieux transmissibles

Les mesures standards de prévention d’infections dues à l’utilisationde médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent :la sélection des donneurs, le screening de chaque don et des pools de plasma àla recherche des marqueurs spécifiques d’infections, ainsi quel’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/é­limination viraledans le procédé de fabrication. Néanmoins, la possibilité de transmissiond’a­gents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors del’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasmahumain. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autresagents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés, tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virusde l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC). Ces mesurespeuvent être de valeur limitée contre les virus non enveloppés, tels que levirus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

On dispose d’une expérience clinique rassurante concernant l’absence detransmission de l’hépatite A ou du parvovirus B19 par les immunoglobulines.On considère également que les anticorps présents contribuent fortement à lasécurité virale.

Il est fortement recommandé d’enregistrer le nom et le numéro de lot àchaque administration de GAMUNEX, afin de conserver un lien entre le patient etle lot de produit administré.

Bien que les données disponibles soient limitées, les mêmes mises engarde, précautions d’emploi et facteurs de risque doivent s’appliquer à lapopulation pédiatrique. Dans des rapports de post-commercialisation il a étéobservé que les indications nécessitant un traitement par de fortes dosesd’IgIV chez les enfants, en particulier la maladie de Kawasaki, sontassociées à une augmentation du signalement de réactions hémolytiques parrapport aux autres indications d’IgIV chez les enfants.

Les médecins doivent sérieusement envisager un contrôle du taux del’hémoglobine 24 à 48 heures après l’administration de l’IgIV en casde suspicion d’hémolyse. Lorsqu’un nouveau traitement s’impose il estfortement recommandé, en cas de suspicion d’hémolyse, de contrôler le tauxd’hémoglobine une semaine après l’administration suivante d’IgIV. Lafamille du patient doit être informée qu’elle doit retourner chez lemédecin au cas où leur enfant développe des symptômes d’hémolyse tels quepâleur, léthargie, urine de couleur foncée, dyspnée ou palpitations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut perturber pendant une périodeallant de 6 semaines au minimum jusqu’à 3 mois, l’efficacité des vaccinsà virus vivants atténués, comme ceux contre la rougeole, la rubéole, lesoreillons ou la varicelle. Après administration de ce médicament, il estnécessaire de respecter un intervalle de 3 mois avant de pouvoir vacciner avecdes vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole,cette perturbation peut persister pendant un an. Par conséquent, les tauxd’anticorps doivent être contrôlés chez les patients vaccinés contre larougeole.

Diurétiques de l’anse

L’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse doit êtreévitée.

Bien que des études d’interaction spécifique n’aient pas étéréalisées dans la population pédiatrique, aucune différence entre lesadultes et les enfants n’est attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de ce médicament chez la femme enceinte n’a pas étéétablie par des études cliniques contrôlées. Par conséquent, ce médicamentdoit être prescrit avec prudence chez les femmes enceintes ou quiallaitent.

Les préparations d’IgIV traversent le placenta, notamment pendant letroisième trimestre. L’expérience clinique avec les immunoglobuli­nessuggère qu’aucun effet délétère n’est attendu sur l’évolution de lagrossesse ni sur le fœtus et le nouveau-né.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucun effetdélétère sur les nouveau‑nés/nou­rrissons allaités n’est attendu.

L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effetdélétère sur la fécondité n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peutêtre altérée par certains effets indésirables liés à GAMUNEX. Les patientsprésentant des effets indésirables au cours du traitement doivent attendre queceux-ci aient disparu avant de conduire des véhicules ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables causés par les immunoglobulines humaines normales(par ordre décroissant de fréquence) comprennent (voir également rubrique4.4) :

· frissons, céphalées, vertiges, fièvre, vomissements, réactionsaller­giques, nausées, arthralgies, hypotension et lombalgies modérées ;

· réactions hémolytiques réversibles, en particulier chez les patients degroupe sanguin A, B ou AB et (rarement), anémie hémolytique nécessitant unetransfusion ;

· (rarement), chute subite de la pression artérielle et dans des casisolés, choc anaphylactique, même si le patient n’avait pas présenté deréaction d’hypersensibilité lors d’une administration antérieure ;

· (rarement), réactions cutanées transitoires (y compris lupusérythémateux cutané – fréquence indéterminée) ;

· (très rarement), réactions thromboemboliques telles qu’infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuseprofonde ;

· cas de méningite aseptique réversible ;

· cas d’élévation de la créatininémie et/ou d’insuffisance rénaleaiguë ;

· cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë post‑transfusi­onnel(TRALI).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous utilise la classification des systèmes d’organesMedDRA (SOC et terme préférentiel). Les fréquences ont été évaluées selonla convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100,< 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000,< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Source de la base de données de sécurité : études cliniques menées chez703 patients au total exposés à GAMUNEX (avec un total de4 378 perfusions)

La fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirablesob­servées chez l'enfant devraient être identiques à ce qui est observé chezl'adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut entrainer une hypervolémie et une hyperviscosité, enparticulier chez les patients à risque, notamment les patients âgés et lespatients présentant des troubles cardiaques ou rénaux (voirrubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antisérums et immunoglobulines :immunoglobulines humaines normales, pour administration intravasculaire, codeATC : J06BA02.

L’immunoglobuline humaine normale contient principalement desimmunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d’anticorps contredivers agents infectieux.

L’immunoglobuline humaine normale contient des anticorps IgG présents dansla population normale. Elle est généralement préparée à partir de pool deplasma provenant d’un minimum de 1 000 dons. La répartition dessous-classes d’immunoglobulines G est étroitement proportionnelle à celle duplasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptiblesde ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d’immunoglobu­linesG. Le mécanisme d’action dans les indications autres que le traitement desubstitution n’est pas totalement élucidé.

GAMUNEX est ajusté à un pH légèrement acide. GAMUNEX ayant un faibleeffet tampon, le produit est rapidement neutralisé par le sang pendant laperfusion. Même après administration de fortes doses de GAMUNEX, aucunchangement du pH sanguin n’a été noté. L’osmolalité est de258 mOsmol/kg de solution et se rapproche donc des valeurs normales (285 –295 mOsmol/kg).

Etudes cliniques menées avec GAMUNEX sur des patients atteints depolyradiculo­névrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

L’étude d’efficacité IVIG-C PIDC (étude ICE), une étude endouble-aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a étudiél’efficacité et la tolérance de GAMUNEX dans le traitement de la PIDC. Autotal, 117 patients PIDC ont été randomisés de manière à recevoir soitGAMUNEX, soit un placebo, toutes les 3 semaines. La dose initiale était de2 g/kg de poids corporel (PC) ; la dose d’entretien était de1 g/kg PC.

Les taux de répondeurs (déterminés par une amélioration du scored’invalidité INCAT et le maintien d’une amélioration > 1 sur lapériode d’efficacité de 24 semaines) étaient significativement plusélevés dans le groupe GAMUNEX (54%) que dans le groupe placebo (21%, p =0,0002). La force musculaire, mesurée par le score MRC, et la force depréhension (grip test), ainsi que la sensibilité, mesurée par le score ISS,ont été significativement plus améliorées dans le groupe GAMUNEX que dans legroupe placebo.

Etant donné le nombre restreint de patients âgés de 65 ans et plus inclusdans l’étude, il n’a pas été possible de déterminer avec précisionl’effet du traitement sur le score INCAT; concernant la force de préhension,un effet statistiquement significatif du traitement a été mis en évidence enfaveur de GAMUNEX.

Parmi les répondeurs, moins de la moitié ont répondu après la doseinitiale (semaine 3), mais la plupart ont répondu après la seconde dose(semaine 6). Les non-répondeurs ont été transférés au traitementalter­natif, pour de nouveau un traitement de maximum 24 semaines.

Tous les répondeurs ont été re-randomisés dans une phase d’extensionpour une autre période de 6 mois de traitement d’entretien, soit avecGAMUNEX, soit avec un placebo. Parmi les anciens répondeurs à GAMUNEX, le tauxde rechute était significativement plus élevé chez les patients randomisésdans le groupe placebo (42%) que chez ceux randomisés dans le groupe GAMUNEX(13%, p = 0,012).

L’étude ICE a montré l’efficacité à court terme et à long terme deGAMUNEX, dans le traitement de la PIDC. Les résultats sont résumés dans letableau suivant.

Critères primaires d’évaluation et autres résultats del’étude ICE

1 Amélioration indiquée par une valeur positive

2 Amélioration indiquée par une valeur négative

3 MRC : Medical Research Council

4 ISS : INCAT Sensory Sum Score

Études cliniques menées avec GAMUNEX chez des patients présentant despoussées myasthéniques :

L’étude Zinman et al. (2007), était une étude randomisée, en doubleaveugle, contrôlée par placebo, sur 51 patients ayant évalué 2 g/kg deGAMUNEX administrés pendant 2 jours lors de poussées myasthéniques. Lecritère primaire d’efficacité était la variation du score QMG (Quantitative­Myasthenia gravis) entre sa valeur initiale et le 14ème jour. Au 14ème jour,la variation du score QMG était –2,54 (p=0,047). Un effet cliniquementsig­nificatif sur les poussées myasthéniques n'a été observé que dans lesous-groupe exploratoire de patients atteints de myasthénie modérée àsévère à l’inclusion (score QMG> 10,5), avec une variation de –3,39(p = 0,010).

Des données supplémentaires proviennent d’une étude cliniquemulti­centrique prospective, en ouvert, non contrôlée, qui a égalementévalué l’efficacité et la tolérance de GAMUNEX dans le traitement despoussées myasthéniques. Au total, 49 patients ont été inclus dansl’étude clinique pour recevoir une dose totale unique de 2 g/kg de GAMUNEXsur deux jours consécutifs (dose de 1 g/kg par jour). Aucun patient positifaux anticorps anti-MuSK, n’a participé.

Le critère primaire d’efficacité était la variation du score QMG(Quantitative Myasthenia gravis) entre sa valeur initiale (J0) et le 14èmejour. Les résultats ont montré que la variation statistiquement significativedu score QMG était à la fois atteinte dans la population évaluable pourl’analyse de l’efficacité (variation de –6,4) et dans celle évaluablepour l’analyse de la tolérance (variation de –6,7)

L’analyse des résultats des critères secondaires et exploratoires­d’efficacité (évalués par les scores QMG, MG-ADL, et MG Composite) aconfirmé les conclusions de l’évaluation du critère primaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après perfusion intraveineuse, l’immunoglobuline humaine normale estimmédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du patientrecevant le produit. Elle se répartit relativement rapidement entre le plasmaet le liquide extravasculaire et un équilibre entre les compartiments intra- etextravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.

La demi-vie de l’immunoglobuline humaine normale, déterminée chez despatients atteints d’un déficit immunitaire primitif, est d’environ35 jours, ce qui est plus que la demi-vie de 21 jours décrite dans lalittérature chez des sujets sains. Cette demi-vie varie d’un patient àl’autre, particulièrement chez ceux atteints d’un déficit immunitairepri­mitif.

Les IgG et les complexes d’IgG sont détruits au niveau des cellules dusystème réticulo-endothélial.

Aucune différence en termes de propriétés pharmacocinétiques n’estattendue dans la population pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain. On disposede peu de données précliniques étant donné que l’administrati­ond’immunoglo­bulines chez les animaux peut provoquer la formation d’anticorps.L’ad­ministration de GAMUNEX à des animaux au cours d’études aiguës etsubaiguës n’a pas montré un risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.A con­server dans l’emballage d’origine.

Le produit peut être conservé dans son emballage extérieur d’origine àtempérature ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de6 mois maximum. Dans ce cas, la durée de conservation du produit expirera àla fin de cette période de 6 mois. La nouvelle date de péremption doit êtrenotée sur l’emballage extérieur. Néanmoins, la nouvelle date de péremptionne peut excéder la date de péremption initiale imprimée. A la fin de cettepériode, le produit doit être utilisé ou détruit. Une nouvelle conservationau réfrigérateur ou une congélation n’est pas possible.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution pour perfusion, en flacons de verre de type I ou II, munis debouchons en chlorobutyle.

Présentations :

Un flacon de 10 mL contient : 1 g d’immunoglobuline humaine normale

Un flacon de 50 mL contient : 5 g d’immunoglobuline humaine normale

Un flacon de 100 mL contient : 10 g d’immunoglobuline humaine normale

Un flacon de 200 mL contient : 20 g d’immunoglobuline humaine normale

Un flacon de 400 mL contient : 40 g d’immunoglobuline humaine normale

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant la perfusion, la solution de GAMUNEX doit être amenée à températureambiante ou à température corporelle. La solution pour perfusion doit êtrelimpide à légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Les solutionstroubles ou contenant des particules ne doivent pas être utilisées. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur. Après ouverture du flacon, le contenu doit êtreimmédiatement administré.

Une nouvelle conservation, même au réfrigérateur, n’est pas admise àcause des risques de Si une dilution avant la perfusion est inévitable, unesolution de glucose à 50 mg/mL peut être utilisée. Ne pas diluer avec dessolutions salines.

L’administration simultanée de GAMUNEX et d’héparine à l’aide d’uncathéter mono lumière doit être évitée.

Les lignes de perfusion peuvent être rincées à l’aide d’une solutionde glucose à 50 mg/mL ou d’une solution de chlorure de sodium (9 mg/mL) etne peuvent pas être rincées avec de l’héparine.

Les verrous héparine par lesquels GAMUNEX a été administré peuvent êtrerincés à l’aide d’une solution de glucose à 50 mg/mL ou d’une solutionde chlorure de sodium (9 mg/mL) et ne peuvent pas être rincés avec del’héparine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GRIFOLS DEUTSCHLAND GMBH

COLMARER STRASSE 22

60528 FRANCFORT

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 695 9 9 : Solution en flacon (verre) de 10 mL.

· 34009 301 696 0 5 : Solution en flacon (verre) de 50 mL.

· 34009 301 696 1 2 : Solution en flacon (verre) de 100 mL.

· 34009 301 696 2 9 : Solution en flacon (verre) de 200 mL.

· 34009 301 696 3 6 : Solution en flacon (verre) de 400 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Instructions pour la manipulation des flacons (flacons de 50 mL, 100 mL,200 mL et 400 mL seulement)

Les flacons sont fournis avec une étiquette étrier (Fig. 1). Aprèsinsertion du système de perfusion (Fig. 2), retourner le flacon et replierl’étrier de l’étiquette (Fig. 3). Appuyer fermement avec les doigts pourcréer un pli de chaque côté de l’étrier (Fig. 4). Suspendre le flacon parl’étrier au pied à perfusion (Fig.5).

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

La prescription par un médecin exerçant dans un établissement detransfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui ysont traités est également autorisée.

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