GEFITINIB KRKA 250 mg, comprimés pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEFITINIB KRKA 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Géfitinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 163,5 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Chaque comprimé contient 1,9 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont bruns, ronds, biconvexes (avec un diamètred’environ 11 mm), gravés en creux avec « G9FB 250 » sur uneseule face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GEFITINIB KRKA est indiqué en monothérapie chez les adultes dans letraitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localementavancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK (voirrubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par GEFITINIB KRKA doit être initié et suivi par un médecinexpérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

La posologie recommandée de GEFITINIB KRKA est d’un comprimé de 250 mgune fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôtque le patient s’en souvient. S’il reste moins de 12 heures avant la prisede la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Lespatients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pourcompenser une dose oubliée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GEFITINIB KRKA n’ont pas étéétablies chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans.Il n’y a pas d’utilisation justifiée du géfitinib dans l’indication duCBNPC dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère(Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose ont une augmentation desconcentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effetsindésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentration­splasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévationde l’aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de labilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance rénale avec une clairance de la créatinine > 20 ml/min. Desdonnées limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de lacréatinine ≤ 20 ml/min et une attention est requise chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge despatients (voir rubrique 5.2).

CYP2D6 métaboliseurs lents

Aucun ajustement spécifique de dose n’est recommandé chez les patientsavec un génotype CYP2D6 métaboliseurs lents connus, mais une surveillanceétroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée (voirrubrique 5.2).

Ajustement de la dose en fonction de la toxicité

Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactionsindé­sirables cutanées, peuvent être pris en charge efficacement par unecourte interruption du traitement (jusqu’à 14 jours) suivie de sa reprise àla dose de 250 mg (voir rubrique 4.8). Pour les patients ne supportant pas letraitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit êtrearrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans aliment, chaquejour, approximativement vers la même heure. Le comprimé peut êtreentièrement avalé avec un peu d’eau ou si l’administration des comprimésentiers n’est pas possible, les comprimés peuvent être administrés aprèsdispersion dans l’eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit êtreutilisée. Sans l’écraser, le comprimé doit être mis dans un demi verred’eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu’à dissolution ducomprimé (cela peut prendre jusqu’à 20 minutes). La dispersion doit êtrebue immédiatement après dissolution totale (i.e. avant 60 minutes). Le verredoit être rincé avec un demi-verre d’eau qui doit aussi être bu. Ladispersion peut être également administrée par sonde naso-gastrique ou parsonde de gastrostomie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’utilisation de GEFITINIB KRKA est envisagée en tant quetraitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que lamutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous lespatients. Si un échantillon de la tumeur n’est pas analysable, de l'ADNtumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d’un échantillon de sang (plasma)peut alors être utilisé.

Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontréson/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l’EGFR au seinla tumeur ou de l’ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter lesdéterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique 5.1).

Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguësdès le début, ont été observées chez 1,3 % des patients traités par legéfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Siles patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels quedyspnée, toux et fièvre, le traitement par GEFITINIB KRKA doit êtreinterrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de confirmationd’une API, le traitement par GEFITINIB KRKA doit être arrêté et le patientpris en charge de manière appropriée.

Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise cas-témoins chez3159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivisjusqu’à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d’une APIsuivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu du géfitinib ou unechimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible(PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la surfacepulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois),pneumo­pathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologiecardiaque associée. Une augmentation du risque d’API sous géfitinib parrapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; 95 % IC 1,9 à 7,7) ;au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; 95 % IC 1,1 à5,8). Sous géfitinib ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez lespatients ayant développé une API est plus élevé chez les patientsprésentant les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuvesscanno­graphiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %),API pré-existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues adhérentes à laplèvre (≥ 50 %).

Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l’alanineamino­transférase, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ontété observées, se présentant peu fréquemment sous forme d’hépatite (voirrubrique 4.8). Il y a eu des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont,dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, unesurveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinibdevra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères àmodérées de la fonction hépatique. L’arrêt du traitement devra êtreenvisagé en cas de modifications sévères.

Il a été observé qu’une insuffisance hépatique liée à une cirrhoseentraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (voirrubrique 5.2).

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib etréduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, laprise concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne,car­bamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantescontenant du millepertuis/Hy­pericum perforatum) peut diminuer l’efficacitédu traitement et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitementavec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de laconcentration plasmatique du géfitinib. A l’initiation d’un traitement parun inhibiteur du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables chez ces patientsdoit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Une élévation de l’INR (International Normalised Ratio) et/ou desépisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains patients traitéspar la warfarine en association avec le géfitinib (voir rubrique 4.5). Chez lespatients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps deprothrombine (TP) ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.

Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable dupH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistesdes récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et les concentration­splasmatiques du géfitinib et par conséquent en diminuer l’efficacité. Lesanti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avecl’adminis­tration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voirrubriques 4.5 et 5.2).

Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomittantedu géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenterl’effet neutropéniant de la vinorelbine.

GEFITINIB KRKA contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par <dose>,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médicals’ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, desvomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner unedéshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l’étatclinique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d’aggravation­suggestifs d’une kératite tels que : inflammation de l’œil, larmoiement,sen­sibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œilrouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.

Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par legéfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas ousi les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêtdéfinitif devra être envisagé.

Dans un essai de phase I/II évaluant l’utilisation du géfitinib et de laradiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellementdi­agnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une tumeur glialesupraten­torielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d’hémorragiedu Système Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus.Dans le cadre d’un essai clinique avec géfitinib en monothérapie, un autrecas d’hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d’unépendymome. Une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale chez lespatients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n’a pas étéétablie.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patientsprenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées àd’autres facteurs de risque connus, incluant l’administration concomitantede médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédentsd'ul­cères gastro-intestinaux, l’âge, le tabagisme ou des métastasesintes­tinales au niveau de la perforation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme du géfitinib se fait via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochromeP450 (principalement) et via le CYP2D6.

Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de lap-glycoprotéine (P-gp). Les données disponibles ne suggèrent pas d’impactclinique de ce résultat in vitro.

Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance dugéfitinib. L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants del’activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole, posaconazole, voriconazole,in­hibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du géfitinib. L’augmentation peut avoir un effetclinique significatif puisque les effets indésirables sont liés à la dose età la durée d’exposition. L’augmentation peut être plus élevée chez lespatients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitementpréalable avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîneune augmentation de 80 % de l’aire sous la courbe moyenne du géfitinib chezles volontaires sains. Dans les situations d’un traitement concomitant avecdes inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveilléétro­itement pour les effets indésirables du géfitinib.

Il n’existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec uninhibiteur du CYP2D6, mais les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvententraîner une augmentation d’environ 2 fois des concentrations plasmatiquesdu géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Siun traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, lepatient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.

Les substances qui ont une activité inductrice du CYP3A4 peuvent augmenterle métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et parconséquent diminuer l’efficacité du géfitinib. Un traitement concomitantin­ducteur du CYP3A4 (ex : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,bar­bituriques ou millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être évité. Untraitement préalable avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) aentraîné une réduction de 83 % de l’aire sous la courbe moyenne chez lesvolontaires sains (voir rubrique 4.4).

Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable dupH gastrique peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib etpar conséquent diminuer l’efficacité du géfitinib. De fortes dosesd’anti-acides à courte durée d’action pourraient entraîner le même effetsi pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avecl’adminis­tration de géfitinib.

L’administration concomittante du géfitinib avec la ranitidine à une doseprovoquant une élévation du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution del’aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez les volontairessains (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité àinhiber le CYP2D6. Lors d’une étude clinique réalisée chez des patients, legéfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat du CYP2D6). Celaa résulté en une augmentation de 35 % de l’exposition au métoprolol. Unetelle augmentation pourrait potentiellement être significative pour lessubstrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit. Lorsquel’utili­sation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec legéfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit êtreenvisagée en particulier pour les produits présentant une fenêtrethérape­utique étroite.

In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais lasignification clinique de ce résultat est inconnue.

Une augmentation de l’INR et/ou des épisodes hémorragiques ont étédécrits chez certains patients prenant de façon concomitante de la warfarine(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas êtreenceintes pendant le traitement.

Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation du géfitinib chezla femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’être humain est inconnu. GEFITINIB KRKA ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.

Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib etses métabolites s’accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante(voir rubrique 5.3). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d’allaitement ;de ce fait, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par legéfitinib (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d’asthénie ont été rapportés au cours du traitement avec legéfitinib. Par conséquent, les patients présentant ce symptôme devront êtreprudents lors de la conduite des véhicules et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTERESTet IPASS (2462 patients traités par le géfitinib) les effets indésirables(EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % despatients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruptioncutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables semanifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sontgénéralement réversibles. Environ 8 % des patients ont développé un effetindésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). Environ3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.

Des affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 %des patients, souvent sévères (CTC grade 3–4). Des cas avec évolutionfatale ont été rapportés.

Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programmede développement clinique du géfitinib et de l’expérience aprèscommerci­alisation. Les effets indésirables ont été classés par catégoriesde fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base del’incidence d’effets indésirables comparables rapportés dans la base dedonnées regroupant les essais cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS(2462 patients traités par le géfitinib).

Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies commesuit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques estbasée sur la modification de 2 ou plus du grade CTC par rapport à la valeurinitiale des patients d’après les normes du laboratoire.

*Cet effet indésirable peut être associé à d’autres situationscliniques à type de sécheresse (principalement des réactions cutanées)observées sous géfitinib.

Cela inclut des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont, danscertains cas, conduit à une issue fatale.

Dans l’étude INTEREST, l’incidence rapportée des événements de typeAPI était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 %(8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu uneissue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.

Dans l’étude ISEL l’incidence des événements de type API dans lapopulation globale de l’étude était approximativement de 1 % dans les deuxbras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportéechez des patients d’origine asiatique et l’incidence des API chez cespatients recevant du géfitinib ou placebo, étaient d’environ 3 % et 4 %respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielled’é­volution fatale est survenue chez un patient sous placebo.

Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisa­tion(3350 pati­ents), le taux rapporté des événements de type affectionpulmonaire interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant dugéfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fataleétaient de 38,6 %.

Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1217 patients,com­parant le géfitinib à une double chimiothérapie parcarboplati­ne/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patientsavec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l’incidencedes événements de type API a été de 2,6 % dans le bras de géfitinib versus1,4 % dans le bras carboplatine/pa­clitaxel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage dugéfitinib. Toutefois, lors d’essais cliniques de Phase I, un nombre limitéde patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1000 mg. Il aété observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité decertains effets indésirables, essentiellement de la diarrhée et del’éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosagedevront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévèresera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, unnombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l’exposition au géfitinib n’a pasaugmenté avec l’augmentation de la dose, les événements indésirablesétaient pour la plupart d’intensité légère à modérée, et étaient enaccord avec le profil de sécurité connu du géfitinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs deprotéine kinase, code ATC : L01XE02

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1 ;ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus decroissance cellulaire et de prolifération des cellules normales etcancéreuses. La mutation activatrice de l’EGFR dans une cellule cancéreuseest un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquantl’apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et enfacilitant les processus de métastases.

Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosinekinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitementefficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de latyrosine kinase de l’EGFR quel que soit la ligne de traitement. Aucuneactivité clinique significative n’a été montrée chez les patients ayantune tumeur sans mutation de l’EGFR.

Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dansl’exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant lasensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression HR (IC à95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet dechimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plusrares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moinsfréquentes ; les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Qet S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou desinsertions dans l’exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.

Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFRkinase activatrices vont développer une résistance au traitement par legéfitinib, avec un temps médian jusqu’à progression de la maladie d’unedurée d’un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée àl’apparition d’une mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitementpar les ITKs EGFR ciblant cette mutation peut être envisagé comme possibilitéde ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels derésistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs detyrosine kinases de l’EGFR incluent : contournement du signal telles que lesamplifications de gène HER2 et MET et les mutations PIK3CA. Un changementphé­notypique en cancer du poumon à petites cellules a aussi été rapportédans 5 à 10 % des cas.

ADN tumoral circulant (ADNct)

Dans l’étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur deséchantillons de tumeur et d’ADNct obtenus à partir du plasma, en utilisantle kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons provenant à la foisd’ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les1060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) chez les patients pourlesquels la mutation était positive dans la tumeur et dans l’ADNct était de77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont seule la mutation dans latumeur était positive, le taux de RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à74 %).

Tableau 2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillonsde tumeur et d’ADNct chez tous les patients sélectionnés pour lesquels lesdeux échantillons étaient analysables.

Ces données sont cohérentes avec l’analyse exploratoire prévue dans lessous-groupes de patients Japonais dans l’étude IPASS (Goto 2012). Dans cetteétude, l’ADNct obtenu à partir du sérum, et non à partir du plasma, aété utilisé pour l’analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide du kit EGFRMutation Test (DxS) (N=86). Dans cette étude, la sensibilité était de43,1 %, et la spécificité de 100 %.

Première ligne de traitement

L’étude clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, aété réalisée en Asie1 chez des patients présentant un CBNPC avancé (stadeIIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, anciens fumeurslégers (arrêt ≥ 15 ans et moins de 10 paquets-années) ou non-fumeurs(voir tableau 3).

1Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour,Taïwan et Thaïlande.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité du géfitinib versuscarbopla­tine/paclitaxel dans l’étude IPASS

aLes données fournies comparent le géfitinib àcarboplatine/pa­clitaxel.

b“m” correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochetsrepré­sentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios < 1 en faveur de géfitinib)

Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutationde l’EGFR. Chez les patients avec mutation de l’EGFR, les patients traitéspar du géfitinib ont une amélioration significative de la qualité de vie etdes symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/pa­clitaxel (voirtableau 4).

Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versuscarbopla­tine/paclitaxel dans l’étude IPASS

Les résultats de l’index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérenceavec les données du FACT-L et du LCS

a Les données fournies comparent le géfitinib àcarboplatine/pa­clitaxel

N Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie

QdV Qualité de vie

FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluationfon­ctionnelle dans le traitement du cancer du poumon

LCS (Lung Cancer Subscale) Échelle d’évaluation du cancer du poumon

Dans l’étude IPASS, le géfitinib a démontré une supériorité sur laSSP, le taux de RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différencesig­nificative pour la survie globale par rapport au carboplatine/pa­clitaxelchez des patients non préalablement traités, présentant un CBNPC localementavancé ou métastatique, dont les tumeurs présentaient des mutationsacti­vatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR.

L’étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chezdes patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules localementavancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie àbase de sels de platine. Dans la population totale, aucune différencesta­tistiquement significative n’a été observée entre le géfitinib et ledocetaxel (75 mg/m2) pour la survie globale, la survie sans progression et letaux de réponse objective (voir tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité pour le géfitinib versus docetaxeldans l’étude INTEREST

a Les données fournies comparent le géfitinib à docetaxel.

b “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochetsrepré­sentent un HR avec un intervalle de confiance à 96 % pour la survieglobale de la population totale ou sinon un HR avec un intervalle de confianceà 95 % pour les autres paramètres.

c Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de noninfériorité de 1,154

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios < 1 en faveur de géfitinib)

Figures 1 et 2 : Résultats d’efficacité du sous-groupe des patients nonasiatiques dans l’étude IINTEREST (N patients = Nombre de patientsrandomisés)

L’étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez despatients ayant un CBNPC à un stade avancé qui avaient reçu préalablement uneou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou intolérantsà leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal(Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique­optimal. Le géfitinib n’a pas prolongé la survie dans la population globale.Les résultats de survie diffèrent suivant le statut fumeur et l’origineethnique (voir tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité pour le géfitinib versus placebo dansl’étude ISEL

aLes données fournies comparent le géfitinib au placebo.

b“m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochetsrepré­sentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %

cTest du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation dumodèle de cox à hasards proportionnels

dL’origine asiatique exclut les patients d’origine indienne et se basesur l’origine raciale d’un groupe de patients et non nécessairement sonlieu de naissance

N Nombre de patients randomisés.

NC Non calculé – pour le HR de la survie globale si le nombred’événements est trop faible

NA Non atteint

HR Hazard ratio (hazard ratios < 1 en faveur de géfitinib)

L’étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chezdes patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatricesde l’EGFR, ayant pour but de confirmer que l’activité du géfitinib estsimilaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basésur l’évaluation de l’investigateur, était de 70 % et la médiane desurvie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires àceux rapportés dans l’étude IPASS.

Les caractérisques cliniques du patient telles que le statut non-fumeur, unehistologie de type adénocarcinome et le sexe féminin, sont des facteursprédictifs indépendants de la présence d’une mutation de l’EGFR dans uneanalyse multivariée chez 786 patients caucasiens à partir des étudesréalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les patients asiatiques ontaussi une incidence plus élevée de tumeurs avec une mutation de l’EGFR.

Tableau 7 : Résumé de l’analyse multivariée par régression logistiquepour l’identification des facteurs prédictifs indépendants de la présencede la mutation de l’EGFR chez 786 patients caucasiens*

*à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL1&2, INVITE

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale du géfitinib, l’absorption est modérémentlente et le pic des concentrations plasmatiques de géfitinib est généralementatteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59 %chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatifsur l’exposition au géfitinib. Dans un essai réalisé auprès de volontairessains dont le pH gastrique a été maintenu au-dessus de 5, l’exposition augéfitinib a été réduite de 47 %, vraisemblablement liée à une solubilitéréduite du géfitinib dans l’estomac (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l’équilibre de1400 l, témoignant d’une diffusion tissulaire importante. La fixation auxprotéines plasmatiques est de l’ordre de 90 %. Le géfitinib se lie àl’albumine sérique et à l’α1-glycoprotéine a­cide.

Les données in vitro montre que le géfitinib est un substrat de laprotéine de transport membranaire Pg-p.

Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principauxiso-enzymes du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif dugéfitinib.

Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limitéd’inhibition du CYP2D6. Le géfitinib n’a montré chez l’animal aucuneffet d’induction enzymatique et aucune inhibition significative de touteautre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).

Chez l’homme, le géfitinib est fortement métabolisé. Cinq métabolitesont été complètement identifiés dans les excrétions et 8 métabolites dansle plasma. Le métabolite principal identifié est l’O-desméthyl géfitinibdont le pouvoir inhibiteur de la prolifération cellulaire stimulée parl’EGFR s’avère 14 fois moins puissant que celui du géfitinib et il n’apas d’effet inhibiteur sur la croissance de la cellule tumorale chez lasouris. Par conséquent, sa contribution à l’activité clinique du géfitinibest donc peu probable.

Il a été montré in vitro que l’O-desméthyl géfitinib est produit viale CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib aété évalué dans un essai clinique chez des volontaires sains génotypéspour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n’a pas étéobservé de production mesurable d’O-desméthyl géfitinib. Les spectresd’expo­sition du géfitinib obtenus à la fois chez les métaboliseurs lents etrapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de l’expositiondu géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents.Les moyennes les plus hautes des expositions susceptibles d’être atteinteschez les patients sans activité du CYP 2D6 pourraient être cliniquementsig­nificatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et del’exposition.

Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dansles fèces, avec une élimination rénale du géfitinib et de ses métabolitesqui représente moins de 4 % de la dose administrée.

La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l’ordre de 500 ml/minet la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux.L’ad­ministration de géfitinib une fois par jour se traduit par uneaccumulation d’un facteur de 2 à 8 avec un état d’équilibre atteintaprès 7 à 10 doses. A l’état d’équilibre, les concentrations dans leplasma circulant se maintiennent dans les limites d’un facteur de 2 à 3 surl’intervalle de 24 heures entre deux administrations.

Populations particulières

D’après les analyses de pharmacocinétique de données de populationréalisées chez des patients cancéreux, aucune relation n’a étéidentifiée entre la concentration prévisible à l’équilibre et l’âge despatients, le poids, le sexe, l’origine ethnique ou la clairance de lacréatinine (au-dessus de 20 ml/min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude clinique de phase I, ouverte, à la dose unique de 250 mg degéfitinib, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère,modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la classification deChild-Pugh), il y a eu une augmentation de l’exposition dans tous ces groupespar rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée et sévère, une augmentation moyenne de 3,1 fois del’exposition au géfitinib a été observée.

Aucun de ces patients n’avait un cancer, tous avaient une cirrhose etquelques-uns avaient une hépatite. Cette augmentation pourrait êtrecliniquement significative sachant que les effets indésirables dépendent de ladose et de l’exposition au géfitinib.

Le géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez 41 patientspré­sentant une tumeur solide, avec une fonction hépatique normale ou uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade CTC àl’inclusion pour l’ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due àdes métastases hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mgde géfitinib, le temps d’atteinte à l’état d’équilibre, la clairanceplas­matique totale (CmaxSS) et l’exposition à l’équilibre (ASC24SS) ontété similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatiquemodérée et une fonction hépatique normale. Les données de 4 patients avecune insuffisance hépatique sévère liée à la présence de métastaseshépa­tiques suggèrent que les expositions à l’état d’équilibre sontégalement similaires à celles des patients à fonction hépatique normale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, maisobservés chez l’animal à des doses équivalentes à celles d’uneexposition clinique et avec un impact possible au niveau clinique sont lessuivantes :

· Atrophie de l’épithélium de la cornée et translucidité cornéale

· Nécrose papillaire rénale

· Nécrose hépatocellulaire et infiltration des sinusoïdes par desmacrophages à coloration éosinophile.

Les données non cliniques (in vitro) indiquent que le géfitinib a unpotentiel d’inhibition du processus de repolarisation du potentiel d’actioncardiaque (par exemple l’intervalle QT). L’expérience clinique n’a pasmontré de relation causale entre la prolongation du QT et le géfinitib.

Une diminution de la fertilité chez la rate a été observée à la dose de20 mg/kg/jour.

Des études publiées ont montré que, chez les souris génétiquementmo­difiées, une absence d’expression de l’EGFR entraîne une anomalie dudéveloppement liée à une immaturité épithéliale sur une variétéd’organes dont la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Lors del’administration du géfitinib au cours de l’organogénèse, il n’y a euaucun effet sur le développement embryo-foetal chez le rat à la plus hautedose (30 mg/kg/jour). Cependant chez le lapin, il y a eu une diminution despoids des fœtus à la dose de 20 mg/kg/jour et au-delà. Aucune malformationinduite par le géfitinib n’a été rapportée chez les espèces étudiées.Lors de l’administration chez la rate au cours de la gestation et de la misebas, il y a eu une diminution de la survie de la portée à la dose de20 mg/kg/ jour.

Après administration orale du géfitinib marqué au C-14 à des ratesallaitantes 14 jours post-partum, les concentrations de la radioactivité dansle lait étaient 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.

Le géfitinib n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat a montré une petitemais significative augmentation de l’incidence des adénomeshépato­cellulaires chez le rat mâle et femelle et des hémangiosarcomes desganglions lymphatiques mésentériques chez la rate à la plus haute dose(10 mg/kg/jour) seulement. Les adénomes hépatocellulaires ont étéégalement observés dans une étude de carcinogénécité de 2 ans chez lasouris ; cette étude a montré une petite augmentation de l’incidence de cerésultat chez la souris mâle à la demi dose, et à la fois chez la sourismâle et femelle à la dose la plus élevée. Ces effets ont atteint le seuil designificativité chez la souris femelle mais non chez le mâle. Les doses sanseffet utilisées chez la souris et le rat ne correspondaient pas aux dosesutilisées en clinique. La signification clinique de ces observations estinconnue.

Les résultats d’une étude in vitro de phototoxicité ont montré que legéfitinib peut avoir un potentiel phototoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Laurisulfate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique, macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (oPA/Aluminium/PVC-Aluminium) pré-découpées unitaires ou nonpré-découpées.

Boîtes de 30 et 90 comprimés ou 30 × 1 comprimé et 90 × 1comprimé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 569 7 1 : Comprimé pelliculé sous plaquette prédécoupéeunitaire (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium). Boite de 30×1

· 34009 301 569 8 8 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/ Aluminium). Boite de 30

· 34009 550 583 6 6 : Comprimé pelliculé sous plaquette prédécoupéeunitaire (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium). Boite de 90×1

· 34009 550 583 7 3 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/ Aluminium). Boite de 90

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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